PARAPRES 16 mg comprimidos, 28 comprimidos

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CANDESARTAN
Código Nacional:	661595
Código Registro:	62008
Nombre de presentación:	PARAPRES 16 mg comprimidos, 28 comprimidos
Laboratorio:	LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
Fecha de autorización:	1998-07-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1998-07-01

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

---

PARAPRES® 16 mg Comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

Cada comprimido contiene 16 mg de candesartán cilexetilo.
Lista de excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

PARAPRES 16 mg Comprimidos: comprimidos de color rosa pálido con una cara convexa
marcada con 16 y otra cara plana ranurada.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1. Indicaciones terapéuticas
Hipertensión esencial.
Tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca y reducción de la función sistólica
ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo #40%) como tratamiento
añadido a los inhibidores de la ECA o cuando los inhibidores de la ECA no se toleren (ver
apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas).
4.2. Posología y forma de administración

Posología para hipertensión
La dosis inicial recomendada y la dosis habitual de mantenimiento es de 8 mg una vez al
día. La dosis puede aumentarse a 16 mg una vez al día. Si tras 4 semanas de tratamiento
con 16 mg una vez al día, la tensión arterial no está suficientemente controlada, la dosis
puede aumentarse de nuevo hasta un máximo de 32 mg una vez al día (ver apartado 5.1
Propiedades farmacodinámicas). Si con esta dosis no se consigue controlar la tensión
arterial, deberán considerarse tratamientos alternativos.
El tratamiento deberá ajustarse en función de la respuesta de la tensión arterial. El efecto
antihipertensivo máximo se alcanza dentro de las 4 semanas en que se ha iniciado el
tratamiento.

Uso en ancianos
No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos.
Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular
Se puede considerar una dosis inicial de 4 mg en pacientes con riesgo de hipotensión, tales
como pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (Ver también apartado
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en pacientes con función renal alterada
En pacientes que presentan una alteración de la función renal, incluidos pacientes sometidos
a hemodiálisis, la dosis inicial es de 4 mg. La dosis debe ir ajustándose de acuerdo a la
respuesta. Se dispone de una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal de
carácter muy grave o terminal (Cl creatinina < 15 ml/min). Ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Uso en pacientes con función hepática alterada
En pacientes que presentan una alteración de la función hepática de carácter leve a
moderado se recomienda una dosis inicial de 2 mg una vez al día. La dosis deberá ajustarse

de acuerdo a la respuesta. No existe experiencia en pacientes con insuficiencia hepática
grave.

Tratamiento concomitante
Se ha demostrado que la adición de un diurético tipo tiazida como la hidroclorotiazida ejerce
un efecto antihipertensivo aditivo con Parapres.
Uso en pacientes de raza negra
El efecto antihipertensivo de candesartán es menor en pacientes de raza negra que en
pacientes de otras razas. Por tanto, en pacientes de raza negra puede ser necesario, con más
frecuencia que en pacientes de otras razas, aumentar la dosis de Parapres y de los
tratamientos concomitantes para controlar la presión arterial (ver apartado 5.1 Propiedades
farmacodinámicas).
Posología para insuficiencia cardíaca
La dosis inicial habitualmente recomendada de Parapres es 4 mg una vez al día. La titulación
hasta la dosis máxima de 32 mg una vez al día o hasta la dosis máxima tolerada se realiza
doblando la dosis a intervalos de al menos 2 semanas (ver apartado 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo).
Poblaciones especiales de pacientes
No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos o en pacientes con
reducción del volumen intravascular, con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve a
moderada.
Tratamiento concomitante
Parapres puede administrarse con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca,
incluyendo inhibidores de la ECA, beta-bloqueantes, diuréticos y digitálicos o una combinación
de dichos medicamentos (ver también apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales
de empleo y 5.1 Propiedades Farmacodinámicas).
Administración
Parapres se tomará una vez al día con o sin comida.

Uso en niños y adolescentes
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Parapres en niños y adolescentes (menores
de 18 años).
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a candesartán cilexetilo o a cualquiera de los excipientes.
Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia).
Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal
Al igual que con otros agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona,
cabe esperar que se produzcan cambios en la función renal en pacientes sensibles
tratados con Parapres.
Cuando Parapres sea administrado a pacientes hipertensos con insuficiencia renal, se
recomienda la realización de controles periódicos de los niveles de potasio sérico y de
creatinina. Se dispone de una limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal
muy grave o terminal (Cl creatinina < 15 ml/min.).En estos pacientes, Parapres debe ser cuidadosamente ajustado con una minuciosa monitorización de la presión arterial. La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir controles periódicos de la función renal, especialmente en ancianos a partir de 75 años de edad y pacientes con función renal alterada. Durante el ajuste de la dosis de Parapres se recomienda realizar de controles periódicos de los niveles séricos de potasio y de creatinina. En los ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca no se incluyeron pacientes con niveles de creatinina sérica >265 µmol/l (>3 mg/dl).

Tratamiento concomitante de la insuficiencia cardíaca con inhibidores de la ECA
Cuando se emplea candesartán en combinación con un inhibidor de la ECA, el riesgo de
reacciones adversas, especialmente alteración de la función renal e hiperpotasemia, puede
aumentar (ver apartado 4.8 Reacciones adversas). Los pacientes que estén recibiendo
dicho tratamiento deberán ser monitorizados regular y cuidadosamente.
Hemodiálisis
Durante la diálisis la presión arterial puede ser especialmente sensible al bloqueo de los
receptores AT1 como resultado de la reducción del volumen plasmático y la activación del
sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, debe ajustarse cuidadosamente la
dosis de Parapres mediante una monitorización minuciosa de la presión arterial en
pacientes sometidos a hemodiálisis.

Estenosis de la arteria renal
con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo
los medicamentos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), pueden
incrementar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de la
arteria renal bilateral o unilateral en casos de riñón único. Cabe esperar un efecto similar
con antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Trasplantados renales
No se dispone de experiencia en la administración de Parapres a pacientes sometidos a
trasplante renal reciente.

Hipotensión
En pacientes con insuficiencia cardíaca puede producirse hipotensión durante el
tratamiento con Parapres. Como se ha descrito para otros agentes que actúan sobre el
sistema renina-angiotensina-aldosterona, esto también puede producirse en pacientes
hipertensos con una reducción del volumen intravascular (por ejemplo, en aquellos
pacientes que reciben altas dosis de diuréticos). Debe tenerse precaución al iniciar el
tratamiento e intentar corregir la hipovolemia.
Anestesia y cirugía
En los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer
hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-
angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la
administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.

Estenosis aórtica y de la válvula mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva)
Al igual que con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes con
estenosis aórtica o de la válvula mitral hemodinámicamente importante, o con
cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario
Generalmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a
medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-
angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de Parapres.

Hiperpotasemia
En base a la experiencia con el uso de con otros medicamentos que afectan al sistema renina-
angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de Parapres y diuréticos ahorradores de
potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u con otros medicamentos que puedan causar un aumento de los niveles de potasio (como la
heparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio sérico en pacientes hipertensos.
En pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con Parapres puede producirse
hiperpotasemia. Durante el tratamiento con Parapres en pacientes con insuficiencia
cardíaca se recomienda el control periódico de potasio sérico, especialmente cuando se
administra de forma concomitante con inhibidores de la ECA y diuréticos ahorradores de
potasio como la espironolactona.

General
En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependan predominantemente
de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo
estenosis de la arteria renal), el tratamiento con con otros medicamentos que afectan este
sistema se ha asociado a hipotensión aguda, azotemia, oliguria, o raramente, insuficiencia
renal aguda. La posibilidad de efectos similares no puede excluirse con antagonistas de
receptores de la angiotensina II. Al igual que con otros agentes antihipertensivos, un
descenso excesivo de la tensión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o
enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o accidente
vascular cerebral.
Los pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa,
insuficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este
medicamento.
4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han identificado interacciones farmacológicas de significación clínica.
Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica
incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales
(etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril.
Candesartán es eliminado solamente en baja proporción por el metabolismo hepático
(CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no muestran que exista un efecto sobre
el CYP2C9 ni CYP3A4, aunque todavía se desconoce el efecto sobre los restantes
isoenzimas del citocromo P450.
La administración de con otros medicamentos con propiedades antihipertensivas, que puedan
ser prescritos como antihipertensivos o para otras indicaciones, puede aumentar el efecto
antihipertensivo de candesartán.
En base a la experiencia con el uso de con otros medicamentos que afectan al sistema renina-
angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, los
suplementos de potasio, los sustitutos de la sal que contengan potasio u con otros medicamentos que puedan causar un aumento de los niveles de potasio (como la
heparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio sérico.
Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad
durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. Un efecto similar
puede producirse con antagonistas de receptores de la angiotensina II, recomendándose
un cuidadoso control de los niveles séricos de litio durante el uso concomitante.
Cuando se administran de forma concomitante fármacos antagonistas de los receptores de
la angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidores selectivos de la
COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto
antihipertensivo.
Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de antagonistas de
los receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de
empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un
aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la
función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en
pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la
necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y
posteriormente, de forma periódica.
La biodisponibilidad del candesartán no se afecta con la comida.

MINISTERIO
4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo
Se dispone de información muy limitada acerca del uso de Parapres en mujeres
embarazadas. Estos datos son insuficientes para permitir establecer conclusiones sobre el
riesgo potencial para el feto cuando se emplea durante el primer trimestre. En seres
humanos, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, se inicia durante el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo
para el feto se ve incrementado si se administra Parapres durante el segundo y tercer
trimestre del embarazo. Los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema
renina-angiotensina pueden causar daños fetales y neonatales (hipotensión, insuficiencia
renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en el crecimiento
intrauterino) y muerte cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre del
embarazo. Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y
contracturas de las extremidades.
En estudios en animales realizados con candesartán cilexetilo se han observado lesiones
renales durante la última fase de desarrollo fetal y en neonatos. Este efecto se cree debido
a la acción farmacológica sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
De acuerdo a lo expuesto anteriormente, Parapres no deberá administrarse durante el
embarazo. En el caso de que la paciente quede embarazada durante el tratamiento con
Parapres, éste deberá interrumpirse (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

Uso en lactancia
No se conoce si el candesartán pasa a la leche materna en humanos. Sin embargo, el
candesartán se excreta en la leche en ratas en período de lactación. Debido al potencial de
efectos adversos en el lactante, Parapres no deberá administrarse durante la lactancia
materna (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
El efecto de candesartán sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria no ha sido
estudiado, pero en base a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que
candesartán afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o utilizar maquinaria, deberá
tenerse presente que durante el tratamiento puede producirse desvanecimiento o
cansancio.
4.8. Reacciones adversas
Tratamiento de la hipertensión
Los acontecimientos adversos ocurridos durante los ensayos clínicos controlados fueron
leves y transitorios y comparables a los ocurridos durante el tratamiento con placebo. La
incidencia global de acontecimientos adversos no mostró relación con la dosis o la edad.
Los abandonos durante el tratamiento debidos a acontecimientos adversos fueron
similares con candesartán cilexetilo (3,1%) y placebo (3,2%).
En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos, se observaron las siguientes
reacciones adversas frecuentes (>1/100) con candesartán cilexetilo en base a una
incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo de al menos 1% mayor que
la incidencia observada con placebo:
Trastornos del sistema nervioso:
Mareo/vértigo, cefalea
Infecciones e infestaciones:
Infección respiratoria.

Resultados analíticos:
En general, no se ha observado que Parapres produzca alteraciones clínicamente
importantes sobre los parámetros de laboratorio habituales. Al igual que otros inhibidores
del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han observado pequeños descensos de
hemoglobina. Se han observado aumentos de creatinina, urea o potasio y descensos de
sodio. Algunos acontecimientos adversos como incrementos en S-ALAT (S-GPT), se han
notificado de forma ligeramente más frecuente con Parapres que con placebo (1,3% frente
a 0,5%). Normalmente no es necesaria la monitorización rutinaria de los parámetros de
laboratorio en pacientes que están tomando Parapres. Sin embargo, en pacientes con
insuficiencia renal, se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio
sérico y de creatinina.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca
El perfil de acontecimientos adversos de Parapres en pacientes con insuficiencia cardíaca
es consistente con la farmacología del fármaco y el estado del paciente. En el programa de
ensayos clínicos CHARM, en el que se comparó Parapres en dosis de hasta 32 mg
(n=3.803) con placebo (n=3.796), el 21,0% del grupo de candesartán cilexetilo y el 16,1%
del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos. Las
reacciones adversas frecuentemente observadas (1/100, <1/10) fueron: Trastornos vasculares: Hipotensión Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiperpotasemia Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal Resultados analíticos: Aumento de la concentración de creatinina, urea y potasio. Se recomienda el control periódico de los niveles séricos de creatinina sérica y potasio (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Post-comercialización Durante su comercialización, se han notificado muy raramente (<1/10.000) las siguientes reacciones adversas: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiperpotasemia, hiponatremia. Trastornos del sistema nervioso: Mareo, cefalea. Trastornos gastrointestinales: Náuseas. Trastornos hepatobiliares: Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos: Dolor de espalda, artralgia, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles. (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo) 4.9. Sobredosis

Síntomas
Considerando su actividad farmacológica, la manifestación más probable es hipotensión
sintomática y mareo. En informes de casos individuales de sobredosis de hasta 672 mg de
candesartán cilexetilo, la recuperación del paciente no resultó problemática.

Tratamiento
Si se produjese una hipotensión sintomática, deberá instaurarse un tratamiento sintomático
y monitorizar las constantes vitales. El paciente se colocará en posición supina con las
piernas elevadas. Si todo esto no fuera suficiente, deberá aumentarse el volumen
plasmático mediante la infusión de, por ejemplo, solución salina isotónica. Si las medidas
antes mencionadas no resultan tampoco suficientes, pueden administrarse medicamentos
simpaticomiméticos.
Candesartán no se elimina por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo fármaco-terapéutico: Antagonistas de la angiotensina II (candesartán), código ATC
C09C A06.
La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema
renina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión,
insuficiencia cardíaca y otras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en la
patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la
angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación
de la homeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, están
mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).
Candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte
rápidamente en el principio activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la
absorción a través del tracto gastrointestinal. El candesartán es un antagonista de los
receptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores AT1, a los que se une
fuertemente y de los que se disocia lentamente. No presenta actividad agonista.
El candesartán no inhibe la ECA, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y
degrada la bradiquinina. No se produce efecto en la ECA ni potenciación de la bradiquinina
o sustancia P. En ensayos clínicos controlados que comparan candesartán con inhibidores
de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en pacientes que recibían candesartán cilexetilo.
El candesartán no se unió o bloqueó otros receptores hormonales o canales iónicos
considerados importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los
receptores de la angiotensina II (AT1) causa un aumento relacionado con la dosis de los
niveles plasmáticos de renina, de los niveles de angiotensina I y angiotensina II y un
descenso de la concentración plasmática de aldosterona.
Hipertensión
En la hipertensión, candesartán causa una reducción prolongada y dosis-dependiente de la
presión sanguínea arterial. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la
resistencia periférica sistémica, sin que se produzca un aumento reflejo del ritmo cardíaco.
No existen indicios que indiquen una hipotensión grave o exagerada con la primera dosis o
un efecto rebote después del cese del tratamiento.
Después de la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo, el inicio del
efecto antihipertensivo tiene lugar generalmente durante las primeras 2 horas. Con un
tratamiento continuo, la mayor reducción en la presión sanguínea con cualquier dosis se
alcanza generalmente dentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento
a largo plazo. Según un metanálisis, el efecto adicional medio de un aumento de dosis de
16 mg a 32 mg una vez al día fue pequeño. Teniendo en cuenta la variabilidad
interindividual, en algunos pacientes cabe esperar un efecto superior al medio.
Candesartán cilexetilo una vez al día proporciona una reducción eficaz y constante de la
presión durante 24 horas, con una escasa diferencia entre los efectos pico y valle durante
el intervalo de dosificación. Se ha comparado el efecto antihipertensivo y la tolerabilidad de
candesartán y losartán en dos estudios aleatorizados, doble ciego, en un total de 1.268
pacientes con hipertensión leve a moderada. La reducción mínima de la presión arterial
(sistólica/diastólica) fue de 13,1/10,5 mmHg con candesartán cilexetilo 32 mg una vez al
día y de 10,0/8,7 mmHg con losartán potásico 100 mg una vez al día (diferencia en la
reducción de la presión arterial 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Las reacciones adversas más frecuentes fueron infección respiratoria (candesartán 6,6%, losartán 8,9%), cefalea (candesartán 5,8%, losartán 5,6%) y mareo (candesartán 4,4%, losartán 1,9%). Cuando candesartán cilexetilo se utiliza junto con hidroclorotiazida, la reducción en la presión sanguínea es aditiva. La administración concomitante de candesartán cilexetilo con hidroclorotiazida o amlodipino se tolera bien. Candesartán posee la misma eficacia independientemente de la edad y el sexo. Los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona presentan un efecto antihipertensivo menos pronunciado en pacientes de raza negra (normalmente se trata de una población baja en renina) que en pacientes de otras razas. Este también es el caso de candesartán. En un ensayo clínico abierto en 5.156 pacientes con hipertensión diastólica, la reducción de la presión arterial durante el tratamiento con candesartán fue significativamente menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (14,4/10,3 mmHg frente a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Candesartán incrementa el flujo sanguíneo renal y o bien no modifica o aumenta la velocidad de filtración glomerular mientras que se reduce la resistencia vascular y la fracción de filtración. En un estudio clínico llevado a cabo durante tres meses. en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria, el tratamiento antihipertensivo con candesartán cilexetilo redujo la excreción urinaria de albúmina (relación albúmina/creatinina, media 30%, intervalo de confianza del 95% 15-42%). Actualmente, no existen datos sobre el efecto de candesartán en el desarrollo de la nefropatía diabética. No se han observado acontecimientos adversos en la glucosa sanguínea o en el perfil lipídico en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo II, tras un tratamiento de 12 semanas con una dosis de 8 mg ó 16 mg de candesartán cilexetilo. Los efectos de candesartán cilexetilo 8-16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70 y 89 años de edad; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve a moderada, a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años ("Study on COgnition and Prognosis in the Elderly"). Los pacientes fueron tratados con candesartán cilexetilo o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19). Insuficiencia cardíaca El tratamiento con candesartán cilexetilo reduce la mortalidad y la hospitalización por insuficiencia cardíaca y mejora los síntomas de los pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda tal y como se demostró en el programa de ensayos "Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity" (CHARM). Este programa de ensayos multinacional, controlado con placebo, doble-ciego en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) con clase funcional II a IV de la NYHA, constaba de tres estudios separados: CHARM-Alternativo (n=2.028) en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI 40%) no tratados con un inhibidor de la ECA por intolerancia (principalmente por tos, 72%), CHARM-Añadido (n=2.548) en pacientes con FEVI 40% y tratados con un inhibidor de la ECA, y CHARM-Preservado (n=3.023) en pacientes con FEVI >40%. Los pacientes con tratamiento inicial de ICC
óptimo fueron aleatorizados al grupo de placebo o de candesartán cilexetilo (ajustado a
partir de 4 mg u 8 mg una vez al día hasta 32 mg una vez al día o la dosis máxima
tolerada; dosis media 24 mg) y se realizó un seguimiento durante una media de 37,7
meses. Tras 6 meses de tratamiento, el 63% de pacientes todavía tratados con
candesartán cilexetilo (89%) estaban recibiendo la dosis diana de 32 mg.
En CHARM-Alternativo, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera
hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación con
placebo (harzard ratio (HR) 0,77, IC 95% 0,67-0,89, p<0,001). Esto corresponde a una reducción del riesgo relativo del 23%. Fue preciso tratar a catorce pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán (IR 0,80, IC 95% 0,70-0,92, p=0,001). Tanto la mortalidad como la morbilidad (hospitalización por ICC), componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,008). En CHARM-Añadido, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación con placebo (HR 0,85, IC 95% 0,75-0,96, p=0,011). Esto se corresponde a una reducción del riesgo relativo del 15%. Fue preciso tratar a veintitrés pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. El criterio de valoración conjunto de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán (IR 0,87, IC 95% 0,78-0,98, p=0,021). Tanto la mortalidad como la morbilidad, componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo a una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,020). En CHARM-Preservado, no se obtuvo una reducción estadísticamente significativa en la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, (HR 0,89, IC 95% 0,77-1,03, p=0,118). La reducción numérica fue atribuible a la reducción en la hospitalización por ICC. En este estudio no se observó efecto sobre la mortalidad. Cuando se evaluó por separado la mortalidad por todas las causas en cada uno de los tres estudios CHARM, ésta no se redujo de forma estadísticamente significativa. Sin embargo, también se evaluó la mortalidad por todas las causas en poblaciones globales, de CHARM- Alternativo y CHARM-Añadido (IR 0,88, IC 95% 0,79-0,98, p=0,018) y de los tres estudios (IR 0,91, IC 0,83-1,00, p= 0,055). Los efectos beneficiosos de candesartán sobre la mortalidad cardiovascular y la hospitalización por ICC fueron constantes independientemente de la edad, sexo y medicación concomitante. Candesartán fue también efectivo en pacientes que recibían beta-bloqueantes e inhibidores de la ECA al mismo tiempo y se obtuvo un beneficio tanto si los pacientes tomaban o no inhibidores de la ECA a las dosis diana recomendadas por las guías terapéuticas. En pacientes con ICC y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (FEVI 40%), candesartán reduce la resistencia vascular sistémica y la presión de enclavamiento capilar pulmonar, aumenta la actividad de la renina plasmática y la concentración de angiotensina II y reduce la concentración de aldosterona. 5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Tras la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en el principio activo
candesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán es de aproximadamente un
40% después de la administración de una solución oral de candesartán cilexetilo. La
biodisponibilidad relativa de los comprimidos en comparación con la misma solución oral
es aproximadamente del 34%, con muy poca variabilidad. La biodisponibilidad absoluta
estimada del comprimido es, por lo tanto, del 14%. La concentración sérica máxima media
(Cmax) se alcanza a las 3-4 horas después de la toma del comprimido. Las
concentraciones séricas de candesartán se incrementan linealmente con dosis crecientes
en el intervalo de dosis terapéutico. No se observaron diferencias en la farmacocinética
relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de la concentración sérica frente al tiempo
(AUC) del candesartán no se afecta significativamente por la comida.

MINISTERIO
El candesartán se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas (más de un 99%). El
volumen de distribución aparente del candesartán es de 0,1 l/kg.

Metabolismo y eliminación

El candesartán se elimina principalmente inalterado en la orina y bilis y en una pequeña
proporción se elimina por metabolismo hepático. La vida media terminal del candesartán
es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras dosis múltiples.
El aclaramiento plasmático total es de unos 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de
0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán se produce por filtración glomerular y
por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado
radiactivamente con C14, aproximadamente un 26% de la dosis se excreta en orina como
candesartán y un 7% como un metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56%
de la dosis se recupera en las heces como candesartán y un 10% como metabolito
inactivo.

Farmacocinética en poblaciones especiales

En comparación con sujetos jóvenes, en pacientes ancianos (mayores de 65 años) se
produce un incremento en la Cmax y la AUC del candesartán de aproximadamente el 50%
y el 80%, respectivamente. Sin embargo, la respuesta a la presión sanguínea y la
incidencia de acontecimientos adversos es similar después de una dosis de Parapres en
pacientes jóvenes y pacientes ancianos (ver apartado 4.2 Posología y forma de
administración).
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y AUC de candesartán
aumentaron durante la administración repetida aproximadamente un 50% y 70%,
respectivamente, pero la t1/2 no varió, en comparación con los pacientes con función renal
normal. Los correspondientes cambios en pacientes con insuficiencia renal severa eran
aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t1/2 terminal de candesartán era
aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal severa. El AUC de
candesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis era similar al de los pacientes con
insuficiencia renal grave.
En pacientes con insuficiencia hepática de carácter leve a moderado, se produjo un
incremento de un 23% en la AUC del candesartán (ver apartado 4.2 Posología y forma de
administración).
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
No hay evidencias de toxicidad sistémica o de órganos diana anormal con las dosis
clínicamente recomendadas. En los estudios de seguridad preclínicos, dosis altas de
candesartán poseen efectos renales y sobre parámetros de eritrocitos en ratones, ratas,
perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros de eritrocitos
(eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). Candesartán indujo efectos renales (como nefritis
intersticial, distensión tubular, túbulos basófilos; aumento de las concentraciones
plasmáticas de urea y creatinina) que podrían ser secundarios al efecto hipotensor,
causando alteraciones de la perfusión renal. Asimismo, candesartán indujo
hiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares. Estos cambios se consideran
causados por la acción farmacológica de candesartán. Con dosis terapéuticas de
candesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares
renales parece carecer de importancia.
En fases avanzadas del embarazo se ha observado fetotoxicidad (Ver apartado 4.6
Embarazo y lactancia).
Los datos de los ensayos de mutagénesis in vitro e in vivo indican que candesartán no
ejerce una actividad mutagénica o clastogénica en condiciones de uso clínico. No hubo
evidencias de carcinogenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1. Lista de excipientes
Carmelosa de calcio
Hidroxipropilcelulosa
Óxido de hierro rojo E172
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Almidón de maíz
Macrogol.
6.2. Incompatibilidades
No aplicable.
6.3. Período de validez
3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de los 30°C.
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Envase calendario. Cada envase contiene 28 comprimidos en blister de polipropileno (PP)
termoformado recubierto con una lámina de aluminio. Envase clínico de 500 comprimidos.
6.6. Instrucciones de uso y manipulación
No existen requerimientos especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
General Mitre, 151
08022 ­ Barcelona

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

PARAPRES 16 mg Comprimidos: 62.008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
PARAPRES 16 mg Comprimidos: Julio 1998/Abril de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

Septiembre de 2007

Mod. F.T.13.0 (01/02/06)