PIMECROLIMUS NOVARTIS 1% crema; 30G

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	PIMECROLIMUS
Código Nacional:	853564
Código Registro:	65054
Nombre de presentación:	PIMECROLIMUS NOVARTIS 1% crema; 30G
Laboratorio:	NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorización:	2002-11-04
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2006-06-21

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Pimecrolimus Novartis 1% crema

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 g de crema contiene 10 mg de pimecrolimus.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Crema.

Blanquecina y homogénea.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes de 2 o más años de edad con dermatitis atópica leve o moderada en los
que no se aconseja o no es posible el tratamiento con corticosteroides tópicos. Esto puede ser
debido a:
– Intolerancia a corticosteroides tópicos.
– Falta de efecto de corticosteroides tópicos.
– Uso en la cara y cuello donde el tratamiento intermitente prolongado con corticosteroides
tópicos puede ser inadecuado.

4.2 Posología y forma de administración

Pimecrolimus Novartis debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y
tratamiento de la dermatitis atópica.

Pimecrolimus Novartis puede utilizarse a corto plazo para el tratamiento de los signos y síntomas
del eccema atópico e intermitentemente a largo plazo para la prevención de la progresión de
brotes.

El tratamiento con Pimecrolimus Novartis debe iniciarse ante la primera aparición de signos y
síntomas de la dermatitis atópica. Pimecrolimus Novartis debe aplicarse únicamente en las áreas
afectadas con dermatitis atópica. Pimecrolimus Novartis debe utilizarse durante un periodo lo más
corto posible en los brotes de la enfermedad. El paciente o cuidador deberán interrumpir el uso de
Pimecrolimus Novartis cuando los signos y síntomas desaparezcan. El tratamiento debe ser
intermitente, a corto plazo y discontinuo. Pimecrolimus Novartis debe aplicarse dos veces al día
en las áreas de piel afectadas y mediante una fina capa de crema.

Datos de ensayos clínicos apoyan el tratamiento intermitente con Pimecrolimus Novartis durante
12 meses.

Si después de 6 semanas de tratamiento no se observa mejoría, o en caso de exacerbación de la
enfermedad, deberá interrumpirse el tratamiento con Pimecrolimus Novartis. Deberá evaluarse de
nuevo el diagnóstico de la dermatitis atópica y considerarse otras opciones terapéuticas.

Adultos
Aplicar una capa fina de Pimecrolimus Novartis en la zona de la piel afectada dos veces al día y
friccionar suavemente hasta su completa absorción. Cada zona de la piel afectada debe ser tratada
con Pimecrolimus Novartis hasta que se produzca el aclaramiento de la lesión, momento en el
cual deberá interrumpirse el tratamiento.

Pimecrolimus Novartis puede utilizarse en todas las zonas de la piel, incluidas la cabeza y la cara,
el cuello y las zonas intertriginosas, excepto sobre las membranas mucosas. Pimecrolimus
Novartis no debe aplicarse bajo oclusión (ver apartado 4.4 «Advertencias y precauciones especiales
de empleo»).

En el tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica (eccema), el tratamiento con Pimecrolimus
Novartis debe iniciarse ante la primera aparición de signos y síntomas de la dermatitis atópica
para prevenir los brotes de la enfermedad. Pimecrolimus Novartis debe utilizarse dos veces al día.

Se pueden aplicar emolientes inmediatamente después de utilizar Pimecrolimus Novartis.

Pacientes pediátricos
No se recomienda el uso de Pimecrolimus Novartis en pacientes menores de 2 años de edad hasta
que no se disponga de datos adicionales.

La posología y forma de administración para niños (2-11 años) y adolescentes (12-17 años) es
igual a la de los adultos.

Pacientes de edad avanzada
La dermatitis atópica (eccema) se observa raramente en los pacientes de 65 años o más. En los
ensayos clínicos con Pimecrolimus Novartis no se incluyó el suficiente número de pacientes de
ese rango de edad para determinar si responden de forma distinta a los pacientes más jóvenes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a pimecrolimus, otros macrolactámicos o a cualquiera de los excipientes. Para
los excipientes, ver sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pimecrolimus Novartis no debe utilizarse en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o
adquiridas o en pacientes bajo terapia que causa inmunosupresión.

Se desconoce el efecto a largo plazo sobre la respuesta inmune de la piel a nivel local y sobre la
incidencia de enfermedades malignas de la piel. Pimecrolimus Novartis no debe aplicarse en
lesiones potencialmente malignas o premalignas de la piel.

Pimecrolimus Novartis no debe aplicarse sobre superficies afectadas por infecciones víricas
agudas cutáneas (herpes simple, varicela).

No se ha estudiado la eficacia y seguridad de Pimecrolimus Novartis en el tratamiento de la
dermatitis atópica infectada clínicamente. Antes de iniciar el tratamiento con Pimecrolimus
Novartis deberán curarse las infecciones clínicas en las zonas de tratamiento.

Los pacientes con dermatitis atópica presentan una predisposición a padecer infecciones
superficiales de la piel incluyendo eccema herpético (erupción variceliforme de Kaposi), por ello,
el tratamiento con Pimecrolimus Novartis puede estar asociado con un mayor riesgo de infección
de la piel por el virus del herpes simple, o eccema herpético (manifestándose como una
propagación rápida de las lesiones vesiculares y erosivas). En presencia de infección de la piel por
herpes simple, deberá interrumpirse el tratamiento con Pimecrolimus Novartis en el lugar de la
infección hasta curación de la misma.

Los pacientes con dermatitis atópica severa pueden presentar un riesgo incrementado de
infecciones bacterianas de la piel (impétigo) durante el tratamiento con Pimecrolimus Novartis.

El uso de Pimecrolimus Novartis puede causar reacciones leves y transitorias en la zona de
aplicación, tales como, sensación de calor y/o quemazón. Si la reacción en la zona de aplicación
es severa, deberá volver a evaluarse la relación riesgo­beneficio del tratamiento.

Deberá tenerse precaución para evitar el contacto con los ojos y membranas mucosas. Si
accidentalmente se aplica sobre estas zonas, deberá quitarse la crema frotando a fondo y/o
lavando con agua.

Los médicos deberán advertir a los pacientes sobre la conveniencia de adoptar medidas de
protección solar, tales como la minimización del tiempo de exposición solar, utilizar productos
con pantalla solar y cubrir la piel con ropa adecuada (ver apartado 4.5 «Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pimecrolimus Novartis contiene alcohol cetílico y alcohol estearílico que pueden causar
reacciones locales en la piel. Pimecrolimus Novartis también contiene propilenglicol que puede
causar irritación de la piel.

Pimecrolimus Novartis contiene el principio activo pimecrolimus, un inhibidor de la calcineurina.
En pacientes trasplantados, la exposición sistémica prolongada a inmunosupresión intensa seguida
de la administración sistémica de inhibidores de la calcineurina, se ha asociado con un riesgo
incrementado de desarrollar linfomas y procesos malignos de la piel.

Se han notificado casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas cutáneos y de otros tipos,
así como cáncer de piel, en pacientes que han utilizado la crema de pimecrolimus (ver apartado
4.8). Sin embargo, no se han encontrado niveles significativos de pimecrolimus sistémico en
pacientes con dermatitis atópica tratados con Pimecrolimus Novartis.

En ensayos clínicos, se notificaron 14/1.544 (0,9%) casos de linfadenopatías mientras se utilizaba
Pimecrolimus Novartis 1% crema. Estos casos estuvieron normalmente relacionados con
infecciones y se observó que se resolvían con tratamiento antibiótico adecuado. De estos 14 casos,
la mayoría tenía una etiología clara o bien se conocía la forma de resolverlos. Se deberá investigar
la etiología de la linfadenopatía en los pacientes que reciban Pimecrolimus Novartis 1% crema y
la desarrollen. En ausencia de una etiología clara de la linfadenopatía, o en presencia de
mononucleosis infecciosa aguda, deberá interrumpirse el tratamiento con Pimecrolimus Novartis
1% crema. Deberán controlarse los pacientes que desarrollen linfadenopatías con el fin de
asegurar que éstas se resuelven.

MINISTERIO
Poblaciones con riesgo potencialmente elevado de exposición sistémica.

No se ha estudiado el uso de Pimecrolimus Novartis en pacientes con síndrome de Netherton. No
se recomienda el uso de Pimecrolimus Novartis en este tipo de pacientes, debido al potencial para
incrementar la absorción sistémica de pimecrolimus.

Debido a que no se ha establecido la seguridad de Pimecrolimus Novartis en pacientes
eritrodérmicos, no se puede recomendar el uso del producto en esta población de pacientes.

No se ha estudiado en pacientes el uso de Pimecrolimus Novartis bajo oclusión. No se recomienda
el uso de vendajes oclusivos.

Las concentraciones sistémicas pueden ser más elevadas en pacientes con inflamación y/o lesión
grave de la piel.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las posibles interacciones entre Pimecrolimus Novartis y otros fármacos no se han evaluado de
forma sistemática. Pimecrolimus se metaboliza exclusivamente por el CYP 450 3A4. Debido a su
mínima absorción, es poco probable que ocurran interacciones entre Pimecrolimus Novartis y los
fármacos de administración sistémica (ver apartado 5.2 «Propiedades Farmacocinéticas»).

Los datos actuales indican que Pimecrolimus Novartis puede utilizarse simultáneamente con
antibióticos, antihistamínicos y corticosteroides (orales/nasales/inhalados).

Teniendo en cuenta el grado mínimo de absorción, es improbable que se produzca una potencial
interacción sistémica con las vacunas, aunque no se ha estudiado esta interacción. Por lo tanto, en
pacientes con enfermedad extensa, se recomienda administrar las vacunas durante los intervalos
libres de tratamiento.

No existe experiencia con el uso concomitante de otros tratamientos inmunosupresores
administrados para el eccema atópico, tales como, UVB, UVA, PUVA, azatioprina y ciclosporina
A.

Pimecrolimus Novartis no presenta potencial fotocarcinogénico en animales (ver apartado 5.3
«Datos preclínicos sobre seguridad»). Sin embargo, dado que se desconoce su efecto en el
hombre, durante el tratamiento con Pimecrolimus Novartis deberá evitarse la exposición excesiva
de la piel a la luz ultravioleta incluyendo la luz solar o el tratamiento con PUVA, UVA o UVB.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso de Pimecrolimus Novartis en mujeres embarazadas. Los
estudios de aplicación dérmica en animales no evidenciaron efectos nocivos ni directos ni
indirectos con respecto al desarrollo embrionario/fetal. Se ha observado toxicidad en la
reproducción en los estudios en animales después de una administración oral (ver apartado 5.3
«Datos preclínicos sobre seguridad»). Teniendo en cuenta el grado mínimo de absorción de
pimecrolimus tras la aplicación tópica de Pimecrolimus Novartis (ver apartado 5.2 «Propiedades
farmacocinéticas»), el posible riesgo para los seres humanos se considera limitado. No obstante,
Pimecrolimus Novartis no debe ser utilizado durante el embarazo.

Lactancia
No se realizaron estudios de excreción láctea en animales tras la aplicación tópica y no se ha
estudiado el uso de Pimecrolimus Novartis en mujeres lactantes. Se desconoce si pimecrolimus se
excreta en la leche tras la aplicación tópica.

No obstante, teniendo en cuenta el grado mínimo de absorción de pimecrolimus tras la aplicación
tópica de Pimecrolimus Novartis (ver apartado 5.2 «Propiedades farmacocinéticas»), el posible
riesgo para los seres humanos se considera limitado. Deberá tenerse precaución cuando se
administre Pimecrolimus Novartis a mujeres lactantes.

En madres lactantes puede utilizarse Pimecrolimus Novartis pero éste no debe aplicarse sobre los
senos para evitar la ingestión oral no intencionada por el recién nacido.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pimecrolimus Novartis carece de efectos conocidos sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comunes fueron reacciones en la zona de aplicación, notificadas
aproximadamente por el 19% de los pacientes tratados con Pimecrolimus Novartis y el 16% de los
pacientes de los grupos control. Estas reacciones se produjeron generalmente al inicio del
tratamiento y fueron de intensidad leve a moderada y de corta duración.

Estimación de frecuencias: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000, incluidos los informes aislados).

– muy frecuentes: quemazón en la zona de aplicación.
– frecuentes: reacciones en la zona de aplicación (irritación, prurito y eritema), infecciones
cutáneas (foliculitis).
– poco frecuentes: forúnculo, impétigo, herpes simple, herpes zoster, dermatitis por herpes
simple (eccema herpético), molusco contagioso, papiloma cutáneo, trastornos en la zona de
aplicación, tales como, erupción, dolor, parestesia, descamación, sequedad, edema, y
empeoramiento de las lesiones.
– raras: intolerancia al alcohol (en la mayoría de los casos se produjo rubefacción, rash,
quemazón, picor o hinchazón poco después de la ingesta de alcohol), reacciones alérgicas
(p. ej. rash, urticaria, angioedema), decoloración de la piel (p. ej. hipopigmentación,
hiperpigmentación).
– muy raras: reacciones anafilácticas, incluyendo formas graves.

Postcomercialización: Se han notificado casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas
cutáneos y de otros tipos, así como cáncer de piel, en pacientes que han utilizado la crema de
pimecrolimus (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

No existe experiencia de sobredosis con Pimecrolimus Novartis.

No se han registrado incidentes de ingestión accidental.

MINISTERIO

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados dermatológicos, código ATC: D11AX15

Farmacología no clínica
Pimecrolimus es un antiinflamatorio lipofílico derivado macrolactámico de la ascomicina y un
inhibidor selectivo celular de la formación y liberación de las citocinas proinflamatorias.

Pimecrolimus se une con gran afinidad a la macrofilina-12 inhibiendo la calcineurina fosfatasa
dependiente del calcio. En consecuencia, impide la síntesis de las citocinas inflamatorias en los
linfocitos T.

Pimecrolimus presenta una gran actividad antiinflamatoria en los modelos animales de
inflamación de la piel, tras su aplicación tópica y sistémica, siendo tan eficaz como los
corticosteroides de gran potencia, tras su aplicación tópica en el modelo porcino de dermatitis
alérgica de contacto. A diferencia de los corticosteroides, pimecrolimus no causa atrofia en la piel
de los cerdos y no afecta a las células de Langerhans en la piel murina.

Pimecrolimus no perjudica la respuesta inmunitaria primaria ni afecta a los nódulos linfáticos en
el modelo murino de dermatitis alérgica de contacto. Pimecrolimus tópico penetra al interior de la
piel humana de forma semejante a los corticosteroides, sin embargo, atraviesa la misma en mucho
menor grado, lo cual indica un potencial muy bajo de pimecrolimus para la absorción sistémica.

En conclusión, pimecrolimus tiene un perfil farmacológico dermoselectivo, diferente de los
corticosteroides.

Datos clínicos
Se ha evaluado el perfil de eficacia y seguridad de Pimecrolimus Novartis en más de
2.000 pacientes incluyendo lactantes (3 meses), niños, adolescentes y adultos incluidos en los
estudios en fase II y III. Unos 1.500 de estos pacientes se trataron con Pimecrolimus Novartis y
unos 500 con tratamiento control, es decir, con el vehículo de Pimecrolimus Novartis y/o
corticosteroides tópicos.

Tratamiento a corto plazo (agudo):
Niños y adolescentes: Se efectuaron dos ensayos controlados con vehículo, de seis semanas de
duración, en los que participó un total de 403 pacientes pediátricos de entre 2 a 17 años de edad.
Se trataron los pacientes dos veces al día con Pimecrolimus Novartis. Se agruparon los datos de
ambos estudios.

Lactantes: Se llevó a cabo un estudio similar de seis semanas en 186 pacientes de entre 3 y
23 meses de edad.

En estos tres estudios de seis semanas, los resultados de eficacia al finalizar los ensayos, fueron
los siguientes:

Niños y adolescentes Lactantes
Criterio Criterios mus (N=136) de p mus (N=63) p
de Novartis Novartis
valoración 1% 1%
IGA*: Desaparición o casi 34,8% 18,4% <0,001 54,5% 23,8% <0,001 desaparición de los signos de DA 1 Mejoría 2 IGA* 59,9% 33% No 68% 40% No Prurito: Ausente o leve 56,6% 33,8% <0,001 72,4% 33,3% <0,001 EASI°: Global (media de -43,6 -0,7 <0,001 -61,8 +7,35 <0,001 cambio %)3 EASI°: Cabeza/cuello (media de -61,1 +0,6 <0,001 -74,0 +31,48 <0,001 cambio %)3 * Evaluación Global del investigador ° Índice de severidad y superficie del eccema (EASI): cambio porcentual (media) en los signos clínicos (eritema, infiltración, excoriación, liquenización) y superficie corporal afectada. 1 : Valor de p basado en el ensayo CMH desglosado por centro 2 Mejoría = IGA inferior al valor basal 3 : Valor de p basado en el modelo ANCOVA del EASI al día 43 (final), con el centro y el tratamiento como factores y el EASI basal (día 1) como covariable;

Durante la primera semana de tratamiento se observó una mejoría significativa del prurito en el
44% de niños y adolescentes y en el 70% de lactantes.

Adultos: Pimecrolimus Novartis fue menos efectivo que 17-valerato de betametasona al 0,1% en
el tratamiento a corto plazo (3 semanas) de adultos con dermatitis atópica moderada a severa.

Tratamiento a largo plazo
Se evaluó la utilización de Pimecrolimus Novartis como tratamiento de base a largo plazo en dos
ensayos doble ciego que incluyeron 713 niños y adolescentes (2-17 años) y 251 lactantes (3-
23 meses) con dermatitis atópica.

Pimecrolimus Novartis se utilizó ante los primeros signos de picor y enrojecimiento para prevenir
la progresión de los brotes de dermatitis atópica. Únicamente cuando el brote de la enfermedad
grave no pudo controlarse con Pimecrolimus Novartis, se inició un tratamiento con un
corticosteroide tópico de media potencia. Cuando se inició el tratamiento con corticosteroides
para el control de los brotes, se interrumpió el tratamiento con Pimecrolimus Novartis. El grupo
control recibió el vehículo de Pimecrolimus Novartis con el fin de mantener el ciego en los
estudios.

Ambos estudios indicaron una reducción significativa en la incidencia de brotes (p<0,001) en favor de los grupos tratados con Pimecrolimus Novartis; el tratamiento con Pimecrolimus Novartis mostró ser más eficaz en todas las variables secundarias (Índice de severidad y superficie del eccema, Evaluación global del investigador, Evaluación del individuo); el tratamiento permitió controlar el prurito en una semana. Un número mayor de pacientes que recibieron Pimecrolimus Novartis llegaron a los seis meses de tratamiento [niños (61% en el grupo de Pimecrolimus Novartis frente al 34% del grupo control), lactantes (70% en el grupo de Pimecrolimus Novartis frente al 33% del grupo control)] y a los 12 meses [niños (51% del grupo de Pimecrolimus Novartis frente al 28% del grupo control), lactantes (57% del grupo de Pimecrolimus Novartis frente al 28% del grupo control)] sin presentar ningún brote.

Pimecrolimus Novartis tuvo un efecto ahorrador sobre el uso de corticosteroides tópicos: un
mayor número de pacientes tratados con Pimecrolimus Novartis no utilizó corticosteroides en
12 meses [niños (57% en el grupo de Pimecrolimus Novartis frente al 32% del grupo control),
lactantes (64% en el grupo de Pimecrolimus Novartis frente al 35% del grupo control)]. La
eficacia de Pimecrolimus Novartis se mantuvo en el tiempo.

Se llevó a cabo un estudio de diseño similar, controlado con vehículo, con grupos paralelos,
doble-ciego, aleatorizado, de 6 meses de duración, en el que participó un total de 192 adultos con
dermatitis atópica de intensidad moderada a grave. La medicación con corticosteroides tópicos se
utilizó en el 14,2 ± 24,2% de los días del periodo de tratamiento de 24 semanas en el grupo de
Pimecrolimus Novartis y en el 37,2 ± 34,6% de los días en el grupo control (p<0,001). Un total del 50,0% de los pacientes tratados con Pimecrolimus Novartis no experimentaron ningún brote comparado con el 24,0% de los pacientes randomizados en el grupo control.

Se llevó a cabo un estudio doble-ciego de un año de duración en adultos con dermatitis atópica
moderada a grave, para comparar Pimecrolimus Novartis con una crema de acetónido de
triamcinolona al 0,1% (para tronco y extremidades) más una crema de acetato de hidrocortisona al
1% (para cara, cuello y áreas intertriginosas). Tanto Pimecrolimus Novartis como los
corticosteroides tópicos se utilizaron sin restricciones. La mitad de los pacientes en el grupo
control recibieron corticosteroides tópicos durante más del 95% de los días del estudio.
Pimecrolimus Novartis fue menos efectivo que la crema de acetónido de triamcinolona al 0,1%
(para tronco y extremidades) más una crema de acetato de hidrocortisona al 1% (para cara, cuello
y áreas intertriginosas) en el tratamiento a largo plazo (52 semanas) de adultos con dermatitis
atópica moderada a severa.

Los ensayos clínicos a largo plazo fueron de 1 año de duración. Se dispone de datos clínicos de
hasta 24 meses en pacientes pediátricos.

No se ha estudiado la frecuencia de aplicación superior a dos veces al día.

Estudios especiales
Los estudios de tolerabilidad demostraron que Pimecrolimus Novartis no produce irritación
acumulativa, ni sensibilización de contacto y carece de potencial fototóxico o fotosensibilizante.

Se estudió el potencial atrofogénico de Pimecrolimus Novartis en los seres humanos
comparándolo con esteroides tópicos de potencia media y alta (crema al 0,1% de 17-valerato de
betametasona, crema al 0,1% de acetónido de triamcinolona) y con vehículo en dieciséis
voluntarios sanos tratados durante cuatro semanas. Ambos corticosteroides tópicos provocaron
una reducción significativa del espesor de la piel determinado por ecografía, a diferencia de
Pimecrolimus Novartis y el vehículo, que no provocaron ninguna reducción del espesor de la piel.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Datos en animales
La biodisponibilidad de pimecrolimus en cerdos enanos, tras una aplicación única (durante 22h
con semioclusión) fue del 0,03%. La cantidad de fármaco en la piel en el lugar de aplicación (casi
exclusivamente pimecrolimus inalterado) permaneció prácticamente constante durante 10 días.

Datos en humanos

Absorción en adultos
Se investigó la exposición sistémica a pimecrolimus en 12 pacientes adultos con dermatitis
atópica tratados con Pimecrolimus Novartis dos veces al día durante 3 semanas. El Area de la
Superficie Corporal (ASC) afectada oscilaba entre el 15 y el 59%. El 77,5% de las
concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron inferiores a 0,5 ng/ml y el 99,8% de todas las
muestras fueron inferiores a 1 ng/ml. La concentración sanguínea máxima de pimecrolimus
medida en un paciente fue de 1,4 ng/ml.

En los 40 pacientes adultos tratados durante un año con Pimecrolimus Novartis, que presentaban
inicialmente del 14 al 62% del ASC afectada, el 98% de las concentraciones sanguíneas de
pimecrolimus fueron inferiores a 0,5 ng/ml. En solo dos pacientes se midió una concentración
sanguínea máxima de 0,8 ng/ml a la sexta semana de tratamiento. Durante los doce meses de
tratamiento, la concentración sanguínea no aumentó en ningún paciente. En ocho pacientes
adultos con dermatitis atópica en los que pudo medirse los niveles de AUC, los valores del AUC(0-
12h) variaban de 2,5 a 11,4 (ng x h)/ml.

Absorción en niños
Se investigó la exposición sistémica a pimecrolimus en 58 pacientes pediátricos de 3 meses a
14 años de edad. El ASC afectada osciló entre el 10 y el 92%. Estos niños fueron tratados con
Pimecrolimus Novartis dos veces al día durante tres semanas, y cinco de ellos durante un año
cuando se juzgó necesario administrar el medicamento.

Las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron constantemente bajas con independencia
de la extensión de las lesiones tratadas y de la duración del tratamiento. Estas concentraciones
fueron similares a las medidas en los pacientes adultos. Alrededor del 60% de las concentraciones
sanguíneas de pimecrolimus fueron inferiores a 0.5 ng/ml y el 97% de todas las muestras, menor
que 2 ng/ml. Las concentraciones sanguíneas máximas medidas en dos pacientes pediátricos de
8 meses y de 14 años fueron de 2,0 ng/ml.

En lactantes (de 3 a 23 meses de edad), la concentración sanguínea más elevada medida en un
paciente fue de 2,6 ng/ml. En cinco niños tratados durante un año, las concentraciones sanguíneas
fueron constantemente bajas (la concentración sanguínea máxima en un paciente fue de
1,94 ng/ml). En ningún paciente, la concentración sanguínea aumentó durante los doce meses de
tratamiento.

En ocho pacientes pediátricos de 2 a 14 años, el AUC(0-12h) varió de 5,4 a 18,8 (ng x h)/ml. Los
intervalos del AUC observados en los pacientes con <40% del ASC afectada inicialmente eran comparables a los de los pacientes con 40% del ASC.

El área de superficie corporal máxima tratada fue del 92% en estudios de farmacología clínica y
hasta del 100% en ensayos de fase III.

Distribución, Metabolismo, y Excreción
Después de la aplicación tópica, las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus, al tratarse de un
fármaco dermoselectivo, son muy bajas. Por consiguiente, no pudo determinarse el metabolismo
de pimecrolimus tras su administración tópica.

Después de una única administración oral de pimecrolimus marcado radioactivamente a
individuos sanos, pimecrolimus inalterado fue el principal componente relacionado con el
fármaco hallado en sangre y hubo numerosos metabolitos secundarios de polaridad moderada que
se formaban aparentemente por O-desmetilaciones y oxigenación.

MINISTERIO
La radiactividad asociada al fármaco se excretó principalmente por vía fecal (78,4%) y solo una
pequeña fracción (2,5%) se recuperó en la orina. La media de recuperación de radiactividad total
fue de 80,9%. No se detectó el compuesto original en la orina y menos del 1% de radiactividad en
las heces se debía a pimecrolimus inalterado.

No se detectó metabolismo de pimecrolimus en la piel humana in vitro.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, estudios de toxicidad sobre la
reproducción y estudios de carcinogenicidad en los que se administró el fármaco vía oral se
produjeron efectos considerados clínicamente irrelevantes debido a que se observaron a
exposiciones muy superiores a las utilizadas en humanos. Pimecrolimus no tiene potencial
genotóxico, antigénico, fototóxico, fotoalergénico o fotocarcinogénico. La aplicación dérmica en
estudios de desarrollo embrionario/fetal en ratas y conejos y en estudios de carcinogenicidad en
ratones y ratas fue negativa.

Se observaron efectos sobre los órganos reproductores y alteración en la función de las hormonas
sexuales en ratas macho y hembra en estudios de toxicidad a dosis repetida, después de la
administración oral de 10 ó 40 mg/kg/día (= 20 a 60 veces la exposición humana máxima después
de la aplicación dérmica). Esto se refleja en los hallazgos obtenidos en el estudio de fertilidad. El
Nivel de Efecto Adverso No Observable (NOAEL) para la fertilidad en las hembras fue de
10 mg/kg/día (= 20 veces la exposición humana máxima después de la aplicación dérmica). En los
estudios de embriotoxicidad oral en conejos, se observó una tasa de resorción más elevada
asociada con toxicidad materna a dosis de 20 mg/kg/día (= 7 veces la exposición humana máxima
después de una aplicación dérmica); el número medio de fetos vivos no se afectó.

Se observó un incremento dosis dependiente en la incidencia de linfomas en todas las dosis, en un
estudio de toxicidad oral de 39 semanas en monos. En unos pocos animales se observaron signos
de recuperación y/o como mínimo de reversibilidad parcial de los efectos tras la interrupción de
las dosis. Un fracaso en la obtención del NOAEL impide una valoración del margen de seguridad
entre una concentración no carcinogénica en el mono y la exposición en pacientes. Una
exposición sistémica al LOAEL de 15 mg/kg/día fue 31 veces la exposición máxima más elevada
observada en un humano (paciente pediátrico). No se puede excluir completamente el riesgo para
los humanos ya que se desconoce el potencial para inmunosupresión local con el uso a largo plazo
de la crema de pimecrolimus.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Triglicéridos de cadena media
Alcohol oleílico
Propilenglicol
Alcohol estearílico
Alcohol cetílico
Monoglicéridos y diglicéridos
Cetoestearil sulfato de sodio
Alcohol bencílico
Ácido cítrico anhidro
Hidróxido de sodio
Agua purificada

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Periodo de validez

2 años. Una vez abierto el envase: 12 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tubo de aluminio con revestimiento interno protector de fenol-epoxi y tapón de rosca de
polipropileno.

Tubos de 15, 30, 60 y 100 gramos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Se pueden aplicar emolientes junto con Pimecrolimus Novartis (ver apartado 4.2 «Posología y
forma de administración»).

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.054

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de autorización: 6 Noviembre 2002
Fecha de revalidación: 13 Septiembre 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Septiembre 2007