PREMELLE 5 28 GRAGEAS+28 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	MEDROXIPROGESTERONA
Código Nacional:	657999
Código Registro:	62181
Nombre de presentación:	PREMELLE 5 28 GRAGEAS+28 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	WYETH FARMA, S.A.
Fecha de autorización:	1999-07-01
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2005-11-08

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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PREMELLE® 2,5
PREMELLE® 5

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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PREMELLE® 2,5 mg:
Comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg y
comprimidos de medroxiprogesterona (D.C.I.) acetato (MPA) 2,5 mg.

PREMELLE® 5 mg:
Comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg y
comprimidos de medroxiprogesterona (D.C.I.) acetato (MPA) 5,0 mg.

* PREMELLE (estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona) para
administración oral contiene una mezcla de estrógenos exclusivamente naturales,
obtenidos de la orina de las yeguas preñadas, presentes en forma de sales sódicas de
sulfatos de estrógeno solubles en agua. Es una mezcla de sulfato sódico de estrona y
sulfato sódico de equilina. Contiene como componentes concomitantes, en forma de
conjugados de sulfato sódico, 17-estradiol, 17-dihidroequilina, 17-dihidroequilenina,
17-dihidroequilina, 17-estradiol, estrona, equilina, 17-dihidroequilenina, 8,9-
dehidroestrona y equilenina.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos y comprimidos de administración oral.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

PREMELLE está indicado en el tratamiento de los siguientes síntomas en mujeres
con útero intacto:

1. Síntomas vasomotores severos asociados a la menopausia.
2. Vaginitis y uretritis atrófica.
Cuando se prescriba el producto únicamente para el tratamiento de la vaginitis
atrófica y uretritis atrófica, se deberá considerar el uso de productos tópicos
vaginales.
3. Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de
futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras
alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

4.2 Posología y forma de administración

PREMELLE son comprimidos recubiertos y comprimidos de administración oral.
Su posología debe realizarse en un régimen continuo combinado durante 28 días sin
descanso entre envases, consistente en la toma de un comprimido recubierto y de un
comprimido, todos los días. PREMELLE ha sido diseñado para ser administrado a
mujeres con útero en las que se desea originar amenorrea.
Para la mayoría de mujeres menopáusicas, el tratamiento puede iniciarse en cualquier
momento. Sin embargo, en mujeres no menopáusicas se recomienda que el mismo
comience el primer día de la menstruación.
Para pacientes en las que se persiguen ciclos sin hemorragia, es adecuada una dosis
inicial de PREMELLE 5. Debe considerarse la disminución de dosis a la de
PREMELLE 2,5 después de la amenorrea o en doce meses desde el inicio del
tratamiento. Si se produce hemorragia después de la utilización de PREMELLE 2,5,
debe considerarse la reanudación del uso de PREMELLE 5.
Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas
climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el
tiempo de tratamiento lo más corto posible.

Debido a que se administra MPA para reducir el riesgo de hiperplasia de endometrio
y carcinoma endometrial, PREMELLE no está indicado en mujeres que han sido
sometidas a una histerectomía, a menos que exista un diagnóstico previo de
endometriosis (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Por otro lado, no se recomienda un tratamiento con estrógenos sólos en mujeres con
útero intacto.

4.3 Contraindicaciones

– Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo.
– Tumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej.
cáncer de endometrio).
– Hemorragia vaginal no diagnosticada.
– Hiperplasia de endometrio no tratada.
– Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo
(trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).
– Alteración trombofílica conocida.
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de
miocardio).
– Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
– Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las
pruebas de función hepática sigan alteradas.
– Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En la terapia de sustitución hormonal debe ponerse especial cuidado en no exceder
las dosis recomendadas.
Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse
cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos

MINISTERIO
los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los
riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios
superen los riesgos.
La THS se ha asociado con un aumento en el riesgo de ciertos cánceres y
enfermedades cardiovasculares.
La THS no deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedades cardíacas
coronarias.

Exámenes médicos/seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), debe
realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física
(incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las
contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.
Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza
y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a
las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que
deben informar a su médico o enfermera (ver «cáncer de mama» más adelante). Las
exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo
con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de
cada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de
tratamiento más corta.
Las mujeres histerectomizadas que requieran terapia hormonal postmenopáusica
deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un
diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante
el tratamiento con PREMELLE:
Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han
agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe
vigilarse estrechamente a la paciente.

– Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis
– Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a
continuación)
– Factores de riesgo de tumores estrógeno dependientes, p.ej cáncer de
mama en familiares de primer grado
– Hipertensión arterial
– Trastornos hepáticos (p.ej. adenoma hepático)
– Trastornos renales
– Diabetes mellitus con o sin afectación vascular
– Colelitiasis
– Migraña o cefalea (grave)
– Lupus eritematoso sistémico (LES)
– Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)
– Epilepsia
– Asma
– Otosclerosis
– Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se
sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los
beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el
tratamiento.
Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las
siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento
significativo de la presión arterial, dolor de cabeza tipo migrañoso y embarazo, o en
caso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3
Contraindicaciones.

Cáncer de endometrio
El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que
reciben estrógenos solos durante períodos prolongados. La adición de un
progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas,
reduce de manera importante este riesgo, (ver apartado 4.8).
Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y
sangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de
haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha
interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso
una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

El uso de THS se ha asociado con un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama.

El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS) y otros estudios epidemiológicos han

revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con

progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente
en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a
los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el
mismo.
En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o
estradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma
continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos
no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.
En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos
conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de
tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en
nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la
densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de
cáncer de mama.

Efectos tromboembólicos arteriales y venosos
La TRE y THS se han asociado con un incremento en el riesgo de efectos
cardiovasculares tales como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, así
como trombosis venosa y embolia pulmonar (tromboembolismo venoso o TEV).
Los pacientes que tengan factores de riesgo de trastornos trombóticos, deberán
mantenerse bajo una cuidadosa observación.

Tromboembolismo venoso
La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso
(TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo
controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a
3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no
tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5
años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres
de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el
número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor
estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación =
9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable
durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).
Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance
riesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición
de TEV que no constituya una contraindicación.
Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o
familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso
sistémico (LES). No existe consenso sobre la posible influencia de las varices en la
aparición del TEV.
Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen
más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una
posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes
personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En
estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya
realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el
tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con
anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de
la THS antes de comenzar el tratamiento.
El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización
prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención
quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará
especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. En conveniente la
interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones
quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la
cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de
miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de
nuevo movilidad completa.
El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben
ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando
observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico
(p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular
No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.
Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio
cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y
acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y
HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible
aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún
beneficio global.
En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado
secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico
en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos
conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de
casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un período de 5 años es de unos
3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69
años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante
5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada
1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000
mujeres tratadas de 60-69 años.

Cáncer de ovario
El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que
contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un
aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está
claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los
productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones
Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca, ya
que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar
estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel
plasmático de los principios activos circulantes de PREMELLE es probable que
aumente.
Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente
vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se
han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos,
que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno
en pacientes con esta alteración.
Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran
el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas
durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información.
La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro
cognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del
ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en
mujeres que comienzan el tratamiento contínuo combinado con estrógenos equinos
conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce
si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros
productos utilizados como THS.
Se ha notificado trombosis vascular de retina en pacientes que recibían estrógenos. Si
aparece una pérdida de visión total o parcial de forma repentina, o una aparición
repentina de proptosis, diplopía o migraña, deberá interrumpirse el tratamiento hasta
que se haya realizado un diagnóstico diferencial. Si los análisis revelan papiloedema
o lesiones vasculares en la retina, se deberá retirar de forma definitiva la medicación.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles
aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a
proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los
niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está
disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres
no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden
también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la
globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación
de los niveles de corticoesteroides y esteroides séricos respectivamente. Las
concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras
proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o
ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.
Deberá advertirse a las mujeres que PREMELLE no es un anticonceptivo, ni
restablecerá la fertilidad.

4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos, puede estar aumentado con el uso
concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores
de fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P-450, tales como
anticonvulsivantes (ej. Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), meprobamato,
fenilbutazona y antiinfecciosos (ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej.
ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo
P450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de
forma concomitante con hormonas esteroides.
Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan
(Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y
progestágenos.
Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos
puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los
sangrados uterinos.
Los inhibidores de la CYP3A4 tales como la cimetidina, eritromicina y ketoconazol
pueden incrementar las concentraciones plasmáticas del 17–estradiol, lo que puede
resultar en efectos secundarios.
Se han presentado alteraciones en los siguientes parámetros de coagulación: tiempo
de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial, factores VII y X, antitrombina III
y plasminógeno, por lo que deberá controlarse la administración concomitante de
fármacos que influyan en esos parámetros.

Puede precisarse un cambio en la cantidad requerida de antidiabéticos orales o
insulina.
4.6 Embarazo y lactancia

PREMELLE no está indicado durante el embarazo.
Si se produce un embarazo durante el tratamiento con PREMELLE, este debe de
interrumpirse inmediatamente.
Los datos clínicos disponibles en un número amplio de exposiciones durante el
embarazo, no indican la aparición de efectos adversos del acetato de
medroxiprogesterona en el feto.
Los resultados la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha
en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron
efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia
PREMELLE no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Durante la utilización de PREMELLE no cabe esperar ningún efecto sobre la
capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En el primer año del Women´s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study
(HOPE), un total de 2805 mujeres posmenopáusicas fueron asignadas de forma
randomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento, 331 mujeres fueron tratadas con 0.625
mg de estrógenos conjugados/2.5 mg de MPA. La media de edad de las pacientes fue
de 53 años, con edades entre los 41 a los 65 años.
153 mujeres (46 %) comunicaron al menos una reacción adversa relacionada con el
medicamento. Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente ocurridas
en más del 10 % de pacientes durante la fase III del ensayo clínico fueron 64 casos
de cefalea (19 %), 39 casos de dolor abdominal (12 %) y 90 casos de dolor en las
mamas (27 %).

En el primer año del estudio HOPE, un total de 2805 mujeres posmenopáusicas
fueron asignadas de forma randomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento, 331 mujeres
estuvieron en el brazo de tratamiento con 0.45 mg de estrógenos conjugados/ 1.5 mg
MPA. 153 mujeres (46 %) comunicaron al menos una reacción adversa relacionada
con el medicamento. La media de edad fue de 53 años, con edades entre los 40 a los
65 años. Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia, ocurridas en un
porcentaje superior al 10% de los pacientes durante la fase III del ensayo clínico
fueron 58 casos de cefaleas (18 %), 33 casos de dolor abdominal (10 %) y 67 casos
de dolor en las mamas (20 %).

Sistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras
frecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000
>1/10 <1/10 <1/100 <1/1000 Trastornos del Dolor en Sangrados; Alteraciones en el flujo; Galactorrea; Sistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras frecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000
>1/10 <1/10 <1/100 <1/1000 sistema las mamas dismenorrea; alteraciones en el aumento de tamaño reproductivo y de spotting; tensión ectóprion cervical y de los leiomiomas las mamas mamaria; aumento secreciones uterinos Trastornos Náuseas, Hinchazón abdominal; Vómitos; gastrointestinales dolor pancreatitis abdominal Trastornos del Cefaleas Ansiedad, vértigo; Exacerbación de la sistema nervioso (incluyendo migrañas) epilepsia; accidente Trastornos de Artralgias; tejido calambres en las musculoesqueléti piernas co, conectivo y óseo Trastornos Depresión Cambios en la libido; Irritabilidad psiquiátricos cambios de humor, Trastornos Tromboembolismo venoso Tromboflebitis vasculares superficial; embolia Trastornos Edema generales Trastornos de Acné; alopecia; prurito Cloasma/melasma; piel y anejos hirsutismo; Trastornos Colecistopatía hepatobiliares Infecciones e Vaginitis Candidiasis vaginal infestaciones Neoplasmas Cáncer de mama; benignos y cáncer de ovarios; malignos cambios en las (incluyendo mamas quistes y pólipos) fibroquísticas Trastornos del Reacciones sistema inmune anafilácticas/anafila Trastornos Intolerancia a la metabólicos y glucosa nutricionales Trastornos Intolerancia a las lentes de oculares contacto Trastornos Infarto de miocardio cardíacos Sistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras frecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000
>1/10 <1/10 <1/100 <1/1000 Trastornos Exacerbación del respiratorios, asma torácicos y mediastínicos Investigaciones Cambios de peso

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios
epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el
Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con
la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo
(RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los
cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente
estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el
estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la
información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global
mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.
Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca
han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un
riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de
estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC
95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama
de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de
estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.
El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se
presentan a continuación:
El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en
países desarrollados lo siguiente:

MINISTERIO

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de
mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de
estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de
medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000
mujeres-año se deberían al tratamiento).Con los datos del ensayo se ha estimado lo
siguiente: Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían
aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.
Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de
casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso.
El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es
similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS,
independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años)
(ver apartado 4.4).

Cáncer de endometrio
En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer de
endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De
acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del
riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000
mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de
cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de
estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de
estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias.
Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de
manera muy importante este incremento del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento combinado de
estrógenos/progestágeno:

· Neoplasmas estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. hiperplasia
endometrial, cáncer de endometrio, aumento de hemangiomas hepáticos.
· Exacerbación del Corea.
· Alteraciones subcutáneas y de la piel: eritema multiforme y eritema
nodoso.
· Púrpura vascular, alteraciones de la pigmentación.
· Ictericia colestásica.
· Exacerbación de porfiria, hipocalcemia
· Trombosis vascular de retina
· Hipertensión

MINISTERIO
4.9 Sobredosificación

Numerosos informes sobre la ingestión por niños de grandes dosis de
estrógeno/progestágeno de contraceptivos orales indican que no se han descrito
graves efectos patológicos. La sobredosis de estrógenos puede producir náuseas y
sangrado en mujeres.

No existen casos notificados de sobredosificación con MPA.

En el tratamiento de la sobredosificación, podrían ser necesarias las prácticas
estándar de evacuación gástrica, administración de carbón activado y terapia general
de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

PREMELLE contiene comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados y
comprimidos de medroxiprogesterona acetato (MPA).

Medroxiprogesterona acetato es un derivado sintético de 17-OH progesterona.

Los principios activos son ésteres sulfatos de estrona, equilin-sulfatos y 17 /-
estradiol. Estos principios activos sustituyen la pérdida de producción de estrógenos
que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. Los
estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de la menopausia o la
ovariectomía.
Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan la
incidencia de hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.
De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días
del ciclo de administración del estrógeno disminuye de manera importante el riesgo
de hiperplasia de endometrio inducido por estrógenos, en mujeres no
histerectomizadas.

Información del ensayo clínico
· Alivio de los síntomas derivados de la deficiencia de estrógenos:

· Prevención de la osteoporosis
A. El déficit de estrógenos durante la menopausia se asocia con un
– Premelle 0.625/2.5 mg también presentó efecto sobre la DMO de la

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los estrógenos conjugados son solubles en agua y se absorben bien a partir del tracto
gastrointestinal. El metabolismo y la inactivación se producen principalmente en el
hígado. Algunos estrógenos son excretados por la bilis; sin embargo, son
reabsorbidos en el intestino y vuelven al hígado a través del sistema venoso portal.
Los estrógenos conjugados hidrosolubles son fuertemente ácidos y se ionizan en los
fluidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones, ya que su
reabsorción tubular es mínima.
Los datos de un estudio de interacción fármaco-fármaco con estrógenos conjugados
equinos y acetato de medroxiprogesterona, indican que la disposición
farmacocinética de ambos fármacos se altera con la administración conjunta. No se
han realizado otros estudios de interacción clínica fármaco-fármaco con estrógenos
conjugados equinos.

MPA se metaboliza principalmente en el hígado mediante reacciones de
hidroxilación.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
La administración continuada y a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en
ciertas especies animales incrementa la frecuencia de carcinomas de mama, cérvix,
vagina e hígado.
En un estudio de administración oral, durante dos años a ratas hembras, de dosis de
MPA de hasta 5000 g/kg/día en sus dietas (50 veces mayores – en base a los valores
AUC- que el nivel observado en mujeres en tratamiento con 10 mg de MPA),
apareció un incremento dosis-dependiente de tumores celulares de los islotes
pancreáticos (adenomas y carcinomas). La incidencia de tumor pancreático se
incrementó a las dosis de 1000 y 5000 g/kg/día, pero no a la de 200 g/kg/día.
Se cree que el efecto cortisol de MPA, a estas dosis elevadas, consiste en incrementar
la glucosa sérica en ratas en las que se estimula reactivamente las células beta de los
islotes pancreáticos para producir insulina. Se cree que esta estimulación repetida es,
de esta manera, la causante de tumores en rata. En humanos no suelen aparecer
lesiones similares, debido a que el sistema endocrino de las ratas es más sensible a
las hormonas que el de las mujeres. Cuando se combina MPA con estrógeno, MPA
se une a unos pocos receptores glucocorticosteroides y, de esta manera, ejerce un
efecto menor sobre la glucosa plasmática. En humanos, la respuesta diabetogénica
frente a dosis terapéuticas de MPA es insignificante. Además, en una búsqueda
bibliográfica extensa no se hallaron evidencias de que MPA fuese causante de
tumores pancreáticos en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Relación de excipientes

Excipientes del comprimido recubierto: Sacarosa (124 mg), lactosa, metilcelulosa,
estearato magnésico, polietilénglicol, monooleato de glicerol, sulfato cálcico anhidro,
fosfato cálcico, celulosa microcristalina, barniz farmacéutico, dióxido de titanio, cera
de carnauba y colorantes.

Excipientes del comprimido: Lactosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa y
estearato magnésico.

6.2 Incompatibilidades
No se han descrito.

6.3 Período de validez
Tres años.

6.4 Precauciones especiales de conservación
Almacenar a temperatura ambiente.

6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envase blister de Cloruro de Polivinilo (PVC)/lámina de Aluminio

6.6 Instrucciones de uso / manipulación
No requiere instrucciones especiales.

MINISTERIO
6.7. Presentaciones

PREMELLE 2,5: Envase calendario que contiene 28 comprimidos recubiertos de
0,625 mg estrógenos conjugados y 28 comprimidos de 2,5 mg de MPA.
PREMELLE 5: Envase calendario que contiene 28 comprimidos recubiertos de
0,625 mg de estrógenos conjugados y 28 comprimidos de 5,0 mg de MPA.

Otras presentaciones:
PREMELLE® Cíclico 5
PREMELLE® Cíclico 10

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Wyeth Farma, S.A.
Ctra. Madrid-Burgos, Km. 23. Desvío Algete, Km. 1
28700 – San Sebastián de los Reyes (Madrid)

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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PREMELLE 2.5 mg
Nº Registro: 62.179

PREMELLE 5 mg
Nº Registro: 62.181

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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PREMELLE 2.5 mg
19 Julio 1999

PREMELLE 5 mg
19 Julio 1999

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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MAYO 2004