PREZISTA 300MG 120 COMPRIMIDOS RECUB CON P

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	DARUNAVIR
Código Nacional:	658581
Código Registro:	6380001
Nombre de presentación:	PREZISTA 300MG 120 COMPRIMIDOS RECUB CON P
Laboratorio:	JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V
Fecha de autorización:	2007-03-07
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-03-07

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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PREZISTA 300 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de darunavir (como etanolato).
Excipiente: cada comprimido contiene 1,375 mg de amarillo ocaso FCF (E110).
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película.
Comprimido ovalado de color naranja marcado con «300MG» en un lado y «TMC114» en el otro lado.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

PREZISTA, coadministrado con 100 mg de ritonavir, está indicado para el tratamiento de la infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con con otros medicamentos
antirretrovirales, en pacientes adultos ampliamente pretratados que han fracasado a más de un
tratamiento que incluía un inhibidor de la proteasa (IP).
Antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, es preciso
prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas con
agentes diferentes. El uso de PREZISTA debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis del
genotipo o fenotipo (cuando proceda).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el
VIH.

PREZISTA debe administrase siempre por vía oral junto con 100 mg de ritonavir como potenciador
farmacocinético, y en combinación con con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia, debe
consultarse el Resumen de las Características del Producto de ritonavir antes de instaurar el
tratamiento con PREZISTA.

Adultos: La posología recomendada de PREZISTA es de 600 mg administrados dos veces al día,
tomados junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Debe tomarse con alimentos. El tipo de
alimento consumido no influye en la exposición a darunavir (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

Niños y adolescentes: No se recomienda el empleo de PREZISTA en niños y adolescentes, debido a
que no se dispone de datos sobre la seguridad, la eficacia y la farmacocinética.

Pacientes de edad avanzada: En esta población la información disponible es limitada (ver secciones
4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática: Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con
insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) o moderada (Child-Pugh clase B) no se recomienda
ajuste de dosis, sin embargo, PREZISTA se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos
farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática
grave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de

seguridad. Por lo tanto, no se debe usar PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática grave
(Child-Pugh clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal: No es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver
secciones 4.4 y 5.2).

Se indicará a los pacientes que, si olvidan tomar una dosis de PREZISTA y/o de ritonavir y no han
pasado más de 6 horas desde el momento en que debían haberla tomado, tomen la dosis prescrita de
PREZISTA y ritonavir junto con algún alimento en cuanto puedan. Si advierten el olvido más de seis
horas después del momento en que debían haberla tomado, no debe tomar la dosis omitida, sino que el
paciente seguirá con la pauta de administración habitual.
Este consejo se fundamenta en la semivida de 15 horas de darunavir en presencia de ritonavir y en el
intervalo de administración recomendado de aproximadamente 12 horas.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

No se puede usar Rifampicina con PREZISTA, debido a que la administración concomitante, puede
producir grandes disminuciones en las concentraciones de darunavir, las cuales, pueden disminuir
considerablemente el efecto terapéutico de darunavir (ver apartado 4.5).

La combinación de lopinavir/ritonavir no debe utilizarse con PREZISTA, ya que la administración
concomitante provoca grandes disminuciones en las concentraciones de darunavir, lo que puede
provocar una reducción significativa del efecto terapéutico de darunavir (ver apartado 4.5).

Los preparados a base de plantas medicinales que contienen la hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) no se deben usar mientras se toma PREZISTA, debido al riesgo de disminución de las
concentraciones plasmáticas y efectos clínicos reducidos de darunavir (ver apartado 4.5).

Está contraindicada la administración concomitante de PREZISTA con 100 mg de ritonavir junto con
principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentraciones
plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales. Estos principios
activos incluyen p.ej. antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina, lidocaína sistémica),
antihistamínicos (astemizol, terfenadina), derivados del cornezuelo de centeno (p.ej.,
dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), fármacos con acción sobre la motilidad
gastrointestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol), sedantes/hipnóticos [triazolam,
midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por
vía parenteral, ver sección 4.5)] e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina y lovastatina)
(ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe advertirse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por el
VIH, ni se ha demostrado que prevenga su transmisión a otras personas por vía sanguínea o contacto
sexual. Por tanto, se deben continuar tomando las precauciones adecuadas.

PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con 100 mg de ritonavir como potenciador
farmacocinético (ver apartado 5.2).
El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó
significativamente las concentraciones de darunavir y, por lo tanto, esta práctica no está recomendada.

Pacientes de edad avanzada: Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA en
pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada

debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de
enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Darunavir se une en su mayor parte, a la glucoproteína alfa-1-ácido. Esta unión a la proteína
plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se
puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína
alfa-1-ácido.

Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientes
con alergia conocida a las sulfamidas. Durante el programa de desarrollo clínico, se notificaron casos
de erupción cutánea grave, incluyendo eritema multiforme y Síndrome de Stevens-Johnson. Si se
desarrolla una erupción cutánea grave, el tratamiento con PREZISTA debe ser interrumpido.

Pacientes con enfermedades concomitantes
Insuficiencia hepática
No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática
grave subyacente, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática
grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir PREZISTA se
debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver
secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con tratamiento antirretroviral combinado, tienen
riesgo mayor de reacciones adversas hepáticas graves y que pueden causar la muerte. En el caso de
tratamiento concomitante antiviral para la hepatitis B o C, se debe consultar la Ficha Técnica o
Resumen de las Características de estos medicamentos.
Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, pueden mostrar una
frecuencia mayor de alteraciones de los análisis de función hepática durante la administración del
tratamiento antirretroviral combinado, por lo que deben ser vigilados según la práctica estándar. Si se
constata un empeoramiento de la función hepática en estos pacientes, se debe considerar la
interrupción o la suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal
No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología para pacientes con insuficiencia
renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo
que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma
significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la
posología (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes hemofílicos
Se ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos
espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la
proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la
mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había
interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no
se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un
incremento de las hemorragias.

Diabetes mellitus/Hiperglucemia
En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo los IPs, se han descrito diabetes
mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente. En
algunos de estos pacientes la hiperglucemia fue grave y en algunos casos estuvo asociada también a
cetoacidosis. Muchos de ellos padecían además otras enfermedades concomitantes que podían dar
lugar a confusión, algunas de las cuales requirieron tratamiento con fármacos que se asocian al
desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Redistribución de la grasa y trastornos metabólicos

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes con infección por el VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos
acontecimientos se desconocen. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto
como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con los IPs y entre la
lipoatrofia y los INTIs. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo,
tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con los fármacos, tales como una larga
duración del tratamiento antirretroviral y los trastornos metabólicos asociados. La exploración clínica
debe comprender una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Deben tenerse en
cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos deben
tratarse como se considere clínicamente adecuado (ver apartado 4.8).

Osteonecrosis
Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticoesteroides,
consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de
osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado
expuestos a tratamiento antirretroviral combinado durante mucho tiempo. Debe indicarse a los
pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las
articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome de reconstitución inmune
Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado en pacientes infectados por el VIH con
deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas
asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas.
Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio
del tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por
citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por
Pneumocystis jiroveci (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier
síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos
clínicos con PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, se ha observado la reactivación de
Herpes simplex y Herpes zóster.

Interacciones con con otros medicamentos
Varios de los estudios de interacción han sido realizados a dosis de darunavir más bajas de las
recomendadas. Los efectos en la coadministración de medicamentos pueden ser subestimados y puede
estar indicada la supervisión clínica de seguridad. Para más detalles de interacciones con con otros medicamentos ver sección 4.5.

Los comprimidos de PREZISTA contienen amarillo ocaso FCF (E110) que puede producir reacciones
alérgicas.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Tanto darunavir como ritonavir son inhibidores de la isoforma CYP3A4. La administración
concomitante de darunavir y ritonavir con con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente
por la vía de CYP3A4, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente
incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.
PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir no se debe administrar con con otros medicamentos
que dependan en gran medida de CYP3A4 para su eliminación y en los que un aumento de la
exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice
terapéutico estrecho). Estos medicamentos incluyen amiodarona, bepridilo, quinidina, lidocaína
sistémica, astemizol, terfenadina, midazolam administrado por vía oral, triazolam, cisaprida, pimozida,
sertindol, simvastatina, lovastatina y los alcaloides del cornezuelo del centeno (p.ej., ergotamina,
dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver apartado 4.3).

El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de
14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se
administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto,

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PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con 100 mg de ritonavir como potenciador
farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).

Un estudio clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y
CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la
actividad del CYP2D6 en presencia de PREZISTA/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de
dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos
metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar
un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o
prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y
ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por
el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales
medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de
darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel,
rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales
medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Algunos de los estudios de interacción (ver tablas siguientes) se realizaron con dosis de darunavir
inferiores a las recomendadas. Por tanto, es posible que se hayan subestimado los efectos sobre los
medicamentos coadministrados y que esté indicada la monitorización clínica de la seguridad.

Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/ritonavir
Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A. Cabe esperar que los
medicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir,
lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej.,
rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, lopinavir). La coadministración de darunavir y ritonavir
con con otros medicamentos inhibidores del CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir
y por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, azoles sistémicos como
ketaconazol y clotrimazol). Estas interacciones se describen en las tablas de interacción que figuran a
continuación.

Tabla de Interacción
Las tablas siguientes recogen las interacciones entre darunavir/ritonavir y los inhibidores de la
proteasa, los antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa y con otros medicamentos distintos
de los antirretrovirales (el aumento se indica con «», la disminución con «», ningún cambio con
«»).

Interacciones ­ Darunavir/ritonavir con inhibidores de la proteasa
En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del empleo de PREZISTA con
100 mg de ritonavir y otros IP (p.ej., (fos) amprenavir, nelfinavir y tipranavir). Generalmente, no se
recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.
Medicamento Dosis del Dosis de Medicamento AUC Cmín
coadministrado medicamento darunavir/ritonavir evaluado

Lopinavir/ritonavir 400/100 dos 1.200/100 dos veces Lopinavir

533/133,3 dos 1.200 dos veces al día Lopinavir

Saquinavir 1.000 dos veces 400/100 dos veces Darunavir
Indinavir 800 dos veces 400/100 dos veces Indinavir
Cuando se utilice en combinación con PREZISTA coadministrado con 100 mg
de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la posología de indinavir de
800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

Atazanavir 300 una vez al 400/100 dos veces Atazanavir

Darunavir
Darunavir/ritonavir no afectó significativamente a la exposición a atazanavir,
aunque los IC del 90% de la Cmín fueron 99 ­ 234%. Atazanavir puede usarse
con PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir.

Interacciones ­Darunavir/ritonavir con otros antirretrovirales distintos de los inhibidores de la
Medicamento Dosis del Dosis de Medicament AUC Cmín
coadministrado medicamento darunavir/ritonavir o evaluado
Efavirenz 600 una vez al día 300/100 dos veces al Efavirenz
Efavirenz reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir como
consecuencia de la inducción del CYP3A4. Darunavir/ritonavir aumenta las
concentraciones plasmáticas de efavirenz, como consecuencia de la inhibición
del CYP3A4. Puede estar indicado, el control de la toxicidad del sistema
nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando
PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir se administra en
combinación con efavirenz.
Nevirapina 200 dos veces al 400/100 dos veces Nevirapina

Darunavir
Darunavir/ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de nevirapina
como consecuencia de la inhibición del CYP3A4. Esta diferencia no se
considera clínicamente importante, por lo que la combinación de PREZISTA
coadministrado con 100 mg de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin
necesidad de ajustar la posología.
Tenofovir 300 una vez al día 300/100 dos veces Tenofovir

Darunavir

Zidovudina Puesto que las diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina,
Zalcitabina zalcitabina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, es fundamentalmente
Emtricitabina excretado renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el
Estavudina CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos
Lamivudina y PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir.
Abacavir

Didanosina 400 una vez al día 600/100 dos veces al día Didanosina N.D.

Darunavir

Interacciones ­ Darunavir/ritonavir coadministrado junto con fármacos no antirretrovirales
Medicamento Dosis del Dosis de Medicamento AUC Cmín
coadministrado medicamento darunavir/ritonavir evaluado
Antiarrítmicos
Digoxina dosis única de 600/100 dos veces al Digoxina ND

Antibióticos
Claritromicina 500 dos veces al 400/100 dos veces Claritromicina

Darunavir
Anticoagulantes
Warfarina Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se

Antiepilépticos
Fenobarbital Fenobarbital y fenitoína son inductores de las enzimas CYP450. PREZISTA
Fenitoína coadministrado con 100 mg de ritonavir no se debe administrar en combinación

45% 54%
Carbamazepina 200 dos veces al día 600/100 dos Carbamazepina

Darunavir
Antimicóticos
Voriconazol No ha sido estudiado el uso combinado de voriconazol con darunavir

212% 868%
Ketoconazol 200 dos veces al día 400/100 dos Ketoconazol

Itraconazol Itraconazol, al igual que ketoconazol, es un inhibidor potente así como sustrato

Clotrimazol El uso sistémico concomitante de clotrimazol y darunavir coadministrado con
Bloqueantes de los canales del calcio

Felodipino Darunavir y ritonavir inhiben el CYP3A4 y por consiguiente es previsible que
Nifedipino aumenten las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales del
Nicardipino calcio, que son sustratos del CYP3A4. Se recomienda el control clínico de los
efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de
manera concomitante con PREZISTA con 100 mg de ritonavir.
Inhibidores de la HMG Co-A reductasa
Lovastatina Lovastatina y simvastatina, los cuales son muy dependientes de CYP3A4 para
Simvastatina su metabolismo, es previsible que sus concentraciones plasmáticas aumenten
notablemente cuando son coadministradas con darunavir coadministrado con
100 mg de ritonavir. Esto puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por
tanto, está contraindicada la administración simultánea de PREZISTA
coadministrado con 100 mg de ritonavir y lovastatina o simvastatina (ver apartado 4.3).

Atorvastatina 10 una vez al día 300/100 dos Atorvastatina 3­4 3­4

Pravastatina Dosis única de 600/100 dos Pravastatina 0­5 ND
Anticonceptivos hormonales
Etinilestradiol 35 µg/1 mg 600/100 dos Etinilestradiol
Noretindrona Noretindrona
Inmunosupresores
Ciclosporina La exposición a ciclosporina, tacrolimus o sirolimus será incrementada cuando
Tacrolimus son coadministrados con PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir.
Sirolimus En caso de coadministración, se debe realizar un control de la dosis del agente
Antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones

Ranitidina 150 dos veces al día 400/100 dos Darunavir

Omeprazol 20 una vez al día 400/100 dos Darunavir
Opiáceos
Metadona 55-150 una vez al 600/100 dos veces R-metadona
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 ( PDE-5)
Sildenafilo En un estudio de interacción, se constató una exposición sistémica comparable a
Vardenafilo sildenafilo tras una dosis única oral de 100 mg de sildenafilo solo y de una dosis
Tadalafilo única oral de 25 mg de sildenafilo coadministrado con darunavir/ritonavir
Rifamicinas
Rifabutina Rifabutina es inductor y sustrato de las enzimas CYP450. Por tanto, es

Rifampicina Rifampicina es un inductor potente del metabolismo de CYP450. PREZISTA
Sedantes/Hipnóticos

Midazolam Midazolam se metaboliza ampliamente por el CYP3A4. La administración
parenteral concomitante con PREZISTA/ritonavir, puede dar lugar a aumentos importantes
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Paroxetina 20 una vez al día 400/100 dos Paroxetina

Darunavir

49% 49%
Sertralina 50 una vez al día 400/100 dos Sertralina

Darunavir
Esteroides
Fluticasona En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir
Propionato, dos veces al día, coadministrado con 50 microgramos de propionato de
budesonida fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles

Dexametasona Por vía sistémica, la dexametasona induce CYP3A4 y, por tanto, puede reducir
la exposición a darunavir. Así pues, la combinación debe usarse con precaución.
con otros medicamentos
Hipérico PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir no debe utilizarse de
manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San
Juan (Hypericum perforatum), pues esta coadministración puede producir un
descenso importante de las concentraciones plasmáticas de darunavir y también
de las concentraciones de ritonavir. Esto se debe a la inducción de las enzimas
metabolizadas por la hierba de San Juan. Si un paciente está ya tomando hierba
de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales.
La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden
aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede
persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la
hierba de San Juan (ver apartado 4.3).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de darunavir en mujeres embarazadas.
Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el
desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento (ver apartado 5.3).
PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir sólo debeusarse en el embarazo, si el beneficio
potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia
No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que
darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca
toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas
en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna
circunstancia, si ellas reciben PREZISTA.

Fertilidad
No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se
han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver apartado 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de PREZISTA combinado con ritonavir sobre la capacidad
para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el
tratamiento con regímenes que contienen PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, hecho
que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar
maquinaria (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Los datos de seguridad de PREZISTA 600 mg con ritonavir 100 mg dos veces al día, se han obtenido
a partir de ensayos Fase IIb y Fase III en curso, en los que un total de 1.968 pacientes iniciaron la
terapia con la dosis recomendada (pacientes de novo). El total de paciente años expuestos a
PREZISTA/ritonavir en este grupo de novo fue 1.839.
El treinta por ciento de los pacientes de novo experimentaron al menos una reacción adversa (con una
gravedad al menos de grado 2 y considerados por el investigador como posiblemente relacionado a
PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir).
De éstas, las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia (2%), fueron diarrea (3,9%),
hipertrigliceridemia (3,8%), exantema (2,8%), náusea (2,6%), hipercolesterolemia (2,5%) y dolor de
cabeza (2,0%).
El 2,6% de los pacientes de novo interrumpió el tratamiento como consecuencia de reacciones
adversas.
Las reacciones adversas al medicamento que ocurren en más de 1 paciente, constatadas en los
pacientes de novo (con una gravedad al menos de grado 2 y considerados por el investigador como
posiblemente relacionado a PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir) se enumeran abajo.
A continuación se enumeran las reacciones adversas según la frecuencia y clasificación por órganos y
sistemas de MeDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro
de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como frecuentes (1/100 a <1/10) y poco frecuentes (1/1.000 a <1/100).

Clase de órgano o sistema Reacción adversa Frecuencias
Trastornos cardíacos infarto de miocardio, angina de pecho, poco
Trastornos de la sangre y del trombocitopenia, neutropenia, anemia poco
sistema linfático frecuentes
Trastornos del sistema nervioso cefalea frecuente

neuropatía periférica, mareos, letargo, poco
Trastornos oculares hiperemia conjuntival poco
Trastornos del oído y del laberinto vértigo poco
Trastornos respiratorios, torácicos disnea, tos poco
y mediastínicos frecuentes
Trastornos gastrointestinales vómito, diarrea, náusea, dolor abdominal, frecuentes

pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, poco
Trastornos renales y urinarios insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de poco
Trastornos de la piel y del tejido exantema (incluyendo macular, maculopapular, frecuentes
subcutáneo papular, exantema eritematoso)

exantema generalizado, dermatitis alérgica, poco
Trastornos musculoesqueléticos, mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, poco
del tejido conjuntivo osteoporosis, aumento de la creatina frecuentes
Trastornos del metabolismo y de la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, frecuentes
nutrición hiperlipemia

diabetes mellitus, redistribución de la grasa, poco
Trastornos vasculares hipertensión poco

14
Trastornos generales y alteraciones fatiga frecuente
en el lugar de administración
Trastornos del sistema síndrome de reconstitución inmune poco
inmunológico frecuente
Trastornos hepatobiliares aumento de las enzimas hepáticas frecuente

hepatitis, esteatosis hepática poco
Trastornos del aparato reproductor disfunción eréctil, ginecomastia poco
y de la mama frecuentes
Trastornos psiquiátricos depresión, estado de confusión, desorientación, poco

En ensayos clínicos con PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, se han notificado casos
graves de erupción cutánea incluyendo eritema multiforme y Síndrome de Stevens-Johnson (ambos
raras).

Aparición de alteraciones en las pruebas de laboratorio (al menos de grado 3), observadas en los
pacientes de novo y descritas (grado 3 y 4 combinado) en mayor que o igual al 2% de sujetos se
enumeran en la siguiente tabla.
Parámetro de laboratorio Grado 3 Grado 4
Bioquímica general
Amilasa pancreática 6,7 0,9
Lipasa 1,8 0,7
Hematológia general
Disminución del recuento de 1,8 0,6
células blancas sanguíneas
Coagulación hematológica
PTT 0,6 1,7
Recuentos diferenciales hematológicos
Disminución de neutrófilos 3,0 1,5
Parámetros hepáticos
AST 2,1 0,5
ALT 1,9 0,7
Lípidos y Glucosa
Triglicéridos 5,1 2,6
Lipoproteína de baja densidad 6,4 na*
Colesterol total 6,0 na*
Hiperglicemia 1,9 0,2
* na: no aplicable

En los pacientes infectados por el VIH y tratados con terapia antirretroviral combinada se ha descrito
redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), con pérdida de la grasa subcutánea periférica y
facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación
dorsocervical (joroba de búfalo) (ver apartado 4.4).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado asimismo a alteraciones metabólicas tales
como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactemia
(ver apartado 4.4).

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito
elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con
enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y
prolongado. Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están
recibiendo inhibidores de la proteasa (ver apartado 4.4).

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C
Entre 1.968 pacientes que estaban recibiendo PREZISTA coadministrado con ritonavir 600/100 mg
dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B o C. Los pacientes co-infectados
tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la
situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis crónica viral (ver apartado
4.4).

4.9 Sobredosis

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de PREZISTA coadministrado
con 100 mg de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de
hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1.600 mg de la formulación en
comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.
No hay un antídoto específico para la sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis de
PREZISTA consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes
vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio
activo no absorbido podrá conseguirse con emesis o lavado gástrico. También puede emplearse el
carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Puesto que darunavir se
une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de
cantidades significativas del principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción
Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1
(KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas Gag-Pol del VIH en las
células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e
infecciosas.

Actividad antiviral in vitro
Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a
las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangre
periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de
los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml).
Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los
grupos M (A,B,C,D,E,F,G) y O del VIH, con valores CE50 entre <0,1 y 4,3 nM. Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 µM y >100 µM.

16
El valor CE50 de darunavir se multiplica por la mediana de 5,4 en presencia de suero humano.
Darunavir mostró actividad antiviral sinérgica cuando se estudió en combinación con los inhibidores
de la proteasa ritonavir, nelfinavir o amprenavir y actividad antiviral aditiva cuando se investigó en
combinación con los inhibidores de la proteasa indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir o tipranavir,
los INTI(t)s zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, emtricitabina o
tenofovir, los INNTIs nevirapina, delavirdina o efavirenz y el inhibidor de la fusión enfuvirtida. No se
observó antagonismo entre darunavir y cualquiera de estos antirretovirales.

Resistencia
La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3
años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a
400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a
darunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. Se está
llevando a cabo la identificación de los determinantes del descenso de la sensibilidad a darunavir en
estos virus.
La selección in vitro de VIH-1 resistente a darunavir (cambio de 53-641 veces (fold change, FC) de
los valores CE50) de 9 cepas de VIH-1 que contenían múltiples Mutaciones Asociadas a Resistencia
(MARs) a los IPs reveló que, para que el virus se hiciera resistente a darunavir (FC >10) fueron
necesarias al menos 8 de estas mutaciones seleccionadas in vitro de la proteasa del VIH-1.
En un análisis conjunto efectuado de los ensayos POWER 1, 2 y 3 (ver el subapartado de Experiencia
clínica) y DUET 1 y 2 (TMC125-C206 y TMC125-C216), las sustituciones identificadas de
aminoácidos que se produjeron con PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces
al día) 20% de las cepas de sujetos en quienes se experimentó fracaso virológico por efecto rebote,
fueron V32I, I54L y L89V. Las sustituciones de aminoácidos que desarrollaron entre el 10 a 20% de
las cepas fueron V11I, I13V, L33F, I50V y F53L. Las sustituciones de aminoácidos que desarrollaron
entre el 5 a 10% de las cepas fueron L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P,
L76V, V82I y I84V.
De los virus aislados de los pacientes que experimentaron fallo virológico por rebote del grupo
PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día de los ensayos POWER y DUET, el 85% de aquellos
sensibles a darunavir en la visita basal desarrolló una disminución de la sensibilidad a darunavir
durante el tratamiento.
En el mismo grupo de pacientes, el 71% de los virus que fueron sensibles a tipranavir en la visita
basal, permanecieron sensibles después del tratamiento.

Resistencia cruzada
Darunavir mantuvo su sensibilidad (<10 veces) frente al 90% de 3.309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo sensibles a darunavir.

Experiencia clínica
Eficacia de PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir en pacientes no tratados previamente
con antirretrovirales.
No se dispone de datos de la eficacia de darunavir coadministrado con 100 mg de ritonavir a pacientes
infectados por VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales.

Eficacia de PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir en pacientes tratados previamente
La evidencia de la eficacia de PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir en pacientes
tratados previamente, se basa en lo siguiente:
POWER 1 y POWER 2 son ensayos aleatorizados y controlados, que constan de una parte inicial de
búsqueda de la dosis y una segunda parte más prolongada en la que todos los pacientes asignados a
PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir recibieron la dosis recomendada de 600/100 mg,
dos veces al día.
Los pacientes infectados por el VIH-1 considerados de elección para estos ensayos habían fracasado a
más de un tratamiento previo que contuviera a un IP.
PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir más un régimen optimizado (OBR-optimised
background regimen), se comparó con un grupo control que recibió un régimen que incluía al menos

17
un IP elegido por el investigador más un OBR. El OBR estuvo formado al menos por dos INTIs, con o
sin enfuvirtida (ENF).
POWER 3: hay datos adicionales sobre la eficacia de PREZISTA coadministrado con ritonavir
600/100 mg 2 veces al día con OBR, en pacientes similares previamente tratados participantes en el
ensayo no aleatorizado TMC114-C215. Los criterios de inclusión fueron similares y las características
basales fueron comparables a los de POWER 1 y POWER 2.

En la tabla siguiente se muestran los datos de eficacia obtenidos en los análisis efectuados a las
48 semanas en el conjunto de los ensayos POWER 1 y POWER 2, así como en el ensayo POWER 3,
con la dosis recomendada de 600 mg de PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, dos
veces al día.

Datos conjuntos de POWER 1 y POWER 2 POWER 3
Características basales
Media del ARN 4,61 log10 copias/ml (PREZISTA/ritonavir)
plasmático del VIH-1 4,49 log10 copias/ml (control)
Mediana del recuento
de linfocitos CD4+
Resultados PREZISTA/rito Control Diferencia de PREZISTA/ritonavir
Media de variación en -1,69 -0,37 -1,62
el log10 ARN VIH-1 a
partir del valor basal
(log10 copias/ml)a
Media de variación en 103 17 105
el recuento de linfocitos
CD4+ a partir del valor
basal (x 106/l)c
Pacientes (%) con ARN 81 (61,8%) 20 (16,1%) 45,7% 196 (58,7%)
VIH >1 log10 inferior al (35,0%;
valor basald 56,4%)e, f
Pacientes (%) con ARN 72 (55,0%) 18 (14,5%) 40,4% 183 (54,8%)
VIH <400 copias/mld (29,8%; Pacientes (%) con ARN 59 (45,0%) 14 (11,3%) 33,7% 155 (46,4%) VIH <50 copias/mld (23,4%; a Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputa un cambio igual a 0. b Valores de P <0,001 basado en el modelo ANOVA. c Imputación de la última observación llevada adelante. d Imputaciones según algoritmos TLOVR. e Intervalos de confianza de la diferencia observada entre las tasas de respuesta; Valores de P <0,001 basado en el modelo de regresión logistica. f Intervalos de confianza del 95%.

Los análisis de datos durante 96 semanas de tratamiento en los tres ensayos POWER demostraron la
eficacia antirretroviral mantenida en el tiempo y el beneficio inmunológico. El tratamiento con
PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) consiguió que un 56,5%
(POWER 1 y 2) y 52,2% (POWER 3) de los pacientes lograran una disminución de al menos 1 log10
en el ARN del VIH desde la basal. Por otro lado, alcanzaron una carga viral indetectable (<50 copias/ml) un 38,9% (POWER 1 y 2) y 42,1% (POWER 3) de los pacientes. Por último, un 49,6% (POWER 1 y 2) y 50,0% (POWER 3) de los pacientes alcanzaron una reducción de la carga viral por debajo de 400 copia/ml. La disminución media en el nivel de ARN del VIH comparado a la basal fue 1,58 (POWER 1 y 2) y 1,43 (POWER 3) log10 copias/ml.

18
El incremento medio observado en el recuento de linfocitos CD4 fue de 133 x 106 células/l (POWER 1
y 2) y 103 x 106 células/l (POWER 3).
Independientemente de los 206 pacientes que alcanzaron una supresión viral completa (<50 copias/ml) en la semana 48, otros 177 sujetos (el 86% de los respondedores en la semana 48) mantuvieron la respuesta en la semana 96.

Genotipo o fenotipo basal y respuesta virológica
En un análisis conjunto de los grupos de 600/100 mg dos veces al día de los ensayos POWER y
DUET, la presencia en la medida basal de 3 o más de las mutaciones V11I, V32I, L33F, I47V, I50V,
I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V fue asociada con una disminución de la respuesta virológica a
PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir. La presencia de estas mutaciones individuales se
asoció con una mediana de 13 a 15 mutaciones asociadas a la resistencia a los IP de la lista de
mutaciones IAS-USA.

Respuesta (ARN VIH-1 <50 copias/ml en la semana 24) a PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces al día)por genotipo basal* y por uso de enfuvirtida (ENF): Análisis de pacientes tratados de los ensayos POWER y DUET. Número de mutaciones Todos los sujetos Sujetos que Sujetos no tratados basales* actualmente no reciben previamente con ENF Todos los intervalos 45% 39% 60% 0­2 54% 50% 66% 3 39% 29% 62% 4 12% 7% 28% * Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una menor respuesta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

Se demostró que el fenotipo basal de darunavir (cambio en sensibilidad en relación con la de
referencia) era un factor que predecía la respuesta virológica.

Respuesta (ARN VIH-1 <50 copias/ml en la semana 24) a PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) por fenotipo basal de darunavir y por uso de enfuvirtida (ENF): Análisis de pacientes tratados de los ensayos POWER y DUET. Fenotipo basal de Todos los sujetos Sujetos que actualmente Sujetos no tratados darunavir no reciben ENF pero lo previamente con ENF Todos los intervalos 45% 39% 60% 10 55% 51% 66% 10 ­ 40 29% 17% 61% >40 8% 5% 17%

Este medicamento se ha autorizado con una «Aprobación condicional».

19
Esta modalidad de aprobación significa que se espera más información de este medicamento.
La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información nueva del
medicamento y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto se actualizará
cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, coadministrado con ritonavir, se han estudiado en
voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor
en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a darunavir
de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por
las mayores concentraciones de la glucoproteína alfa-1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la
unión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.
Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A. Ritonavir inhibe al CYP3A y, por
tanto, incrementa considerablemente la concentración plasmática de darunavir.

Absorción
Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentraciones
plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-
4,0 horas.
La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue de
aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir
administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un
incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de
600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos
veces al día (ver apartado 4.4).
Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de una dosis
baja de ritonavir es un 30% menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidos
de PREZISTA deben tomarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la
exposición a darunavir.

Distribución
Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une
sobre todo a la glucoproteína alfa-1-ácida del plasma.
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ±
59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos
veces al día.

Metabolismo
Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavir
experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el
sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en
voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma
medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio
activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir,
todos ellos con una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir contra el VIH de tipo
salvaje.

Eliminación
Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9%
de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente.
Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente,
correspondieron a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de
aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.
Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir
fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
No se dispone de datos farmacocinéticos en niños y adolescentes.

Pacientes de edad avanzada
El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la
farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años)
estudiado (n = 12 pacientes; edad 65 años) (ver apartado 4.4). Sin embargo, en pacientes mayores de
65 años, estaban disponibles sólo datos limitados.

Género
El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor
(16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no es
clínicamente importante.

Insuficiencia renal
Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir
demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina.
Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético
de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en
los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30 ­
60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática
Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiple
con PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las
concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-
Pugh clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos
sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron aproximadamente 55% (Child-
Pugh clase A) y 100% (Child-Pugh clase B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de este
incremento se desconoce, por lo tanto, PREZISTA se debe usar con precaución. Todavía no se ha
estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver
secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición
clínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratas
y perros.
En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se
observaron únicamente efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificados
fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Se
constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación del
tiempo parcial de tromboplastina. Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria,
vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata la
combinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobre
parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotes
pancreáticos (sólo en ratas masculinas) comparado con tratamiento con darunavir solo. En el perro, no
se hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la
exposición clínica con la dosis recomendada.

En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los
casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la
fertilidad con la administración de dosis de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores
(área bajo la curva de 0,5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente recomendada. Con
valores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco
en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron

21
inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollo
pre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución
transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura
de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías de
rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de
las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías al
principio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron
alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que
reciben darunavir hasta los días 23 – 26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en
algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en
ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días 5 y 11 de vida. Después del día 23
de vida, la exposición fué comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue
probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el
fármaco en animales juveniles. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas
juveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg
(dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron
comparables con las observadas en las ratas adultas.
En seres humanos, la actividad de las enzimas que metabolizan el fármaco, se acerca a valores adultos
entre 1 y 3 años de vida.

Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones y
ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de
50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis- dependientes de la incidencia de
adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En ratas masculinas
se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de darunavir, en ratones o ratas,
no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia
benigno o maligno. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se considera
que son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de darunavir a ratas, originó
la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que
predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas ensayadas, las
exposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y
de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.
Después de dos años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la
exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica
progresiva). Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo
incluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos
humanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina
Sílice coloidal anhidra
Crospovidona
Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido
Poli(vinil alcohol) ­ parcialmente hidrolizado
Macrogol 3350
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Amarillo ocaso FCF (E110)

6.2 Incompatibilidades

22
No procede.

6.3 Período de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) que contiene 120 comprimidos, provisto de
tapón de polipropileno (PP) con cierre de seguridad resistente a la manipulación por niños.
Un frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/06/380/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 12 de Febrero de 2007
Fecha de la última renovación: 12 de Febrero de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN
DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ
CUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y
TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE
LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
IT-04010 Borgo San Michele
Latina
Italia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

Sistema de Farmacovigilancia

El titular de la autorización de comercialización debe garantizar que hay un sistema de
farmacovigilancia y que está funcionando antes de que el producto se comercialice y mientras el
producto comercializado permanezca en uso.

Plan de Gestión de Riesgos

El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar las actividades adicionales
de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El Titular de la Autorización de Comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en
el periodo de tiempo especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del
balance beneficio-riesgo.

Área Descripción Fecha