PRIALT 100MCG/ML 1 VIAL 5ML SOL PERF

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ZICONOTIDA
Código Nacional:	656089
Código Registro:	4302003
Nombre de presentación:	PRIALT 100MCG/ML 1 VIAL 5ML SOL PERF
Laboratorio:	EISAI LTD. (HAMMERSMITH INTERNATIONAL CENTRE)
Fecha de autorización:	2006-10-17
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2006-10-17

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Prialt 100 microgramos/ml solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 ml de solución contiene 100 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Vial de 1 ml: Cada vial contiene 100 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Vial de 2 ml: Cada vial contiene 200 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Vial de 5 ml: Cada vial contiene 500 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Solución para perfusión. Solución transparente e incolora, exenta de partículas visibles.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Ziconotida está indicada en el tratamiento del dolor grave crónico en pacientes que necesitan analgesia
intratecal (IT).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ziconotida sólo debe ser prescrito por médicos experimentados en la administración
de medicamentos por vía intratecal (IT). Prialt es sólo para uso intratecal.

Ver las instrucciones de uso y manipulación en la sección 6.6.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada 65 años de edad)

La administración de ziconotida se debe comenzar con 2,4 g/día, ajustando después la dosis de forma
individual según la respuesta analgésica del paciente y las reacciones adversas. Los ajustes de la dosis
se deben realizar en incrementos de 2,4 g/día, hasta una dosis máxima de 21,6 g/día. El intervalo
mínimo entre aumentos de dosis es de 24 horas, el intervalo recomendado, por razones de seguridad,
de 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier cantidad (incluida la
suspensión de la perfusión) para el tratamiento de las reacciones adversas. Aproximadamente el 75 %
de los pacientes que responden satisfactoriamente al tratamiento necesitan una dosis 9,6 g/día.

Ziconotida se debe administrar en perfusión continua a través de un catéter intratecal, utilizando una bomba
de perfusión mecánica implantada externa o interna capaz de liberar un volumen de perfusión exacto. Dado
que el riesgo de meningitis secundaria al cateterismo prolongado del espacio intratecal es mayor utilizando
un sistema de perfusión por catéter externo, para administrar ziconotida durante periodos prolongados se
recomiendan sistemas internos. Solamente se debe utilizar un catéter externo cuando no sea posible
implantar un sistema interno.

Cuando se necesitan dosis bajas de ziconotida, por ejemplo al iniciar un ajuste de dosis, hay que diluir
el fármaco antes de su uso con una solución inyectable de cloruro sódico sin conservantes, 9 mg/ml
(0,9 %). (ver apartado 6.6).

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Uso en niños (< 18 años)

Prialt no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre
seguridad y eficacia. No hay experiencia en niños.

Uso en pacientes con trastornos de la función hepática

No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función hepática. Ziconotida se debe
administrar con cautela en pacientes con trastornos de la función hepática.

Uso en pacientes con trastornos de la función renal

No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función renal. Ziconotida se debe
administrar con cautela en pacientes con trastornos de la función renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Ziconotida está contraindicada en combinación con quimioterapia IT (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Aunque ziconotida ha sido investigada en ensayos clínicos de eficacia y seguridad abiertos, a largo
plazo, no se han realizado ensayos controlados de una duración de más de 3 semanas (ver apartado
5.1). No se han excluido posibles efectos tóxicos locales a largo plazo sobre la médula espinal, y los
datos clínicos existentes a este respecto son limitados (ver apartado 5.3). Por esta razón es necesario
actuar con precaución durante el tratamiento a largo plazo.

La administración de fármacos por vía intratecal (IT) tiene el riesgo de provocar posibles infecciones
graves, como meningitis, que pueden ser potencialmente mortales. Las meningitis provocadas por la
entrada de microorganismos por el trayecto del catéter o por contaminación inadvertida del sistema de
perfusión son una complicación conocida de la administración intratecal de medicamentos,
especialmente a través de sistemas externos.

Pacientes y médicos deben mantenerse alerta ante la aparición de los síntomas y signos habituales de
meningitis.

La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada. La colocación más
inferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reacciones
adversas neurológicas relacionadas con ziconotida. Por esta razón, se debe ponderar detenidamente la
colocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medulares
nociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivel
cerebral.

Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia por vía general y ziconotida IT.
Cuando se administre ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia general, debe hacerse
con cautela (ver apartado 4.5).

En pacientes tratados con ziconotida intratecal, son frecuentes las elevaciones de la creatina cinasa,
que suelen ser asintomáticas. El aumento progresivo de la creatina cinasa es poco frecuente. Sin
embargo, se recomienda controlar los valores de creatina cinasa. En caso de aumento progresivo, o de
elevaciones clínicamente significativas asociadas a signos clínicos de miopatía o rabdomiólisis, se
debe considerar la interrupción de la administración de ziconotida.

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Durante los ensayos clínicos no se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia,
y la inmunogenicidad de ziconotida administrada por vía IT parece ser baja. Sin embargo, no se puede
excluir la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas graves.

En pacientes tratados con ziconotida son frecuentes las reacciones adversas cognitivas y
neuropsiquiátricas, especialmente confusión. Después de varias semanas de tratamiento aparece
habitualmente deterioro cognitivo. Se han comunicado episodios de trastornos psiquiátricos agudos,
como alucinaciones, reacciones paranoides, hostilidad, delirio, psicosis y reacciones maníacas, en
pacientes tratados con ziconotida. Se debe reducir la dosis de ziconotida, o incluso suspender la
administración, si aparecen signos o síntomas de deterioro cognitivo o reacciones adversas
neuropsiquiátricas, aunque también han de considerarse otras causas contribuyentes. Los efectos
cognitivos de ziconotida son habitualmente reversibles entre 1 y 4 semanas después de interrumpir la
administración del fármaco, aunque en algunos casos pueden persistir.

Algunos pacientes han experimentado disminución de los niveles de consciencia durante la
administración de ziconotida. Por lo general, se mantienen conscientes y no hay depresión respiratoria.
El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotida hasta que se
resuelva. En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotida. Se puede considerar
también la suspensión de los fármacos depresores del SNC concomitantes, ya que pueden contribuir a
reducir el nivel de vigilia.

En pacientes con dolor crónico grave, hay una mayor incidencia de suicidio y de intentos de suicidio
que en la población general. Ziconotida puede provocar depresión o empeorarla, con el consiguiente
riesgo de suicidio en pacientes sensibles.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica clínicos específicos con ziconotida. Sin
embargo, las bajas concentraciones plasmáticas de ziconotida, el metabolismo por peptidasas presentes
en todas partes y la unión a proteínas plasmáticas relativamente baja (ver apartado 5.2) hacen poco
probables las interacciones metabólicas o las interacciones del tipo de desplazamiento de las proteínas
plasmáticas entre ziconotida y con otros medicamentos.

No se dispone de datos clínicos sobre la interacción entre la quimioterapia IT y ziconotida IT. Sin
embargo, está contraindicada la administración de ziconotida en combinación con quimioterapia IT
(ver apartado 4.3).

Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia general y ziconotida IT. Es preciso
actuar con precaución cuando se administra ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia
general (ver apartado 4.4).

La administración de fármacos que afectan a peptidasas/proteasas específicas no debería tener
consecuencias sobre la exposición plasmática a ziconotida. Según investigaciones clínicas muy
limitadas, ni los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (p. ej., benazepril, lisinopril y
moexipril) ni los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, saquinavir, indinavir) tienen
efecto aparente sobre la exposición plasmática a ziconotida.

Ziconotida no interacciona con los receptores de opiáceos. Si al comenzar el tratamiento con
ziconotida se interrumpe la administración de opiáceos, la retirada de éstos debe ser progresiva. En
pacientes a los que se estén retirando los opiáceos IT, la perfusión de éstos debe disminuirse
progresivamente a lo largo de unas semanas y sustituirse por una dosis farmacológicamente
equivalente de opiáceos orales. Es posible añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT (ver apartado 5.1), pero exige una atención especial, pues en el ensayo 202 se ha observado una tasa elevada
de acontecimientos adversos neuropsiquiátricos (confusión y procesos de pensamiento anómalos,
reacciones paranoides y alucinaciones y anomalías de la marcha), algunos de ellos graves, a pesar de
la baja dosis de ziconotida administrada. También se han observado casos de vómitos y anorexia y

edema periférico al añadir ziconotida IT a morfina IT. Se tolera mejor la incorporación de morfina IT
a dosis estables de ziconotida IT (se ha documentado prurito). (ver apartado 5.1).

Se ha observado una mayor incidencia de somnolencia cuando se administra ziconotida concomitante
con baclofeno, clonidina, bupivacaína o propofol sistémicos.

No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de agonistas parciales de los opiáceos (p. ej.,
buprenorfina) con ziconotida.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de ziconotida en mujeres embarazadas. Los estudios
en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial
en seres humanos. Durante el embarazo, ziconotida solamente debe ser administrada en caso
absolutamente necesario.

Se desconoce si ziconotida se excreta en la leche materna, por lo que solamente debe ser administrada
a mujeres en periodo de lactancia en caso absolutamente necesario.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Ziconotida puede provocar confusión, somnolencia y otras reacciones adversas neurológicas, por lo
que se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si notan algún efecto.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de ziconotida administrada en perfusión intratecal continua se ha evaluado en más de
1.400 pacientes participantes en ensayos clínicos en dolor agudo y crónico. La duración del
tratamiento ha variado entre infusiones de emboladas durante una hora y el uso continuo durante más
de 6 años. La mediana del tiempo de exposición fue de 43 días. La velocidad de perfusión varió entre
0,03 y 912 g/día, con una mediana de velocidad de perfusión final de 7,2 g/día.

En ensayos clínicos, el 88 % de los pacientes experimentaron reacciones adversas (RA). Las RA
comunicadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos a largo plazo fueron mareos (42 %), náuseas
(30 %), nistagmo (23 %), estado confusional (25 %), anomalías de la marcha (16 %), trastornos de la
memoria (13 %), visión borrosa (14 %), cefalea (12 %), astenia (13 %), vómitos (11 %) y somnolencia
(10%). La mayor parte de las RA fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron con el paso
del tiempo.

A continuación se enumeran todas las RA notificadas en ensayos clínicos con ziconotida intratecal (en
exposición a corto y largo plazo), por orden de frecuencia.

Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10), Poco frecuentes ( 1/1.000, <1/100, Raras ( 1/10.000, <1/1.000), Muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: sepsis, meningitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: disminución del apetito, anorexia

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Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: estado confusional

Frecuentes: ansiedad, alucinaciones auditivas, insomnio, agitación, desorientación, alucinaciones,
alucinaciones visuales, depresión, paranoia, irritabilidad, agravamiento de la depresión, nerviosismo,
inestabilidad afectiva, alteraciones del estado mental, agravamiento de la ansiedad, agravamiento de la
confusión

Poco frecuentes: delirio, trastornos psicóticos, ideas suicidas, intentos de suicidio, bloqueo del
pensamiento, sueños anormales

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes mareos, nistagmo, pérdida de memoria, cefalea, somnolencia

Frecuentes: disartria, amnesia, disgeusia, temblores, trastornos del equilibrio, ataxia, afasia, sensación
de ardor, sedación, parestesias, hipoestesia, trastornos de la atención, trastornos del lenguaje,
arreflexia, anomalías de la coordinación, mareo postural, trastornos cognitivos, hiperestesia,
hiporreflexia, ageusia, disminución del nivel de consciencia, disestesias, parosmia, deterioro mental

Poco frecuentes: incoherencia, pérdida de conciencia, coma, estupor, convulsiones, accidente
cerebrovascular, encefalopatía

Trastornos oculares

Muy frecuentes: visión borrosa

Frecuentes: diplopia, alteraciones visuales, fotofobia

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: vértigo, acúfenos

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes: fibrilación auricular

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión ortostática, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: disnea

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes náuseas, vómitos

Frecuentes: diarrea, sequedad de boca, estreñimiento, agravamiento de las náuseas, dolor abdominal
superior

Poco frecuentes: dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, sudación intensa

Poco frecuentes: erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor en las extremidades, mialgia, espasmos musculares, calambres musculares,
debilidad muscular, artralgia, hinchazón periférica

Poco frecuentes: rabdomiólisis, miositis, lumbalgia, contracciones musculares, cervicalgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: retención urinaria, micción vacilante, disuria, incontinencia urinaria

Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: anomalías de la marcha, astenia

Frecuentes: fatiga, fiebre, letargo, edema periférico, temblores, caídas, dolor torácico, sensación de
frío, dolor, sensación de nerviosismo, exacerbación del dolor

Poco frecuentes: dificultad para andar

Exploraciones complementarias

Frecuentes: aumento de la creatina fosfocinasa en sangre,pérdida de peso

Poco frecuentes: anomalías electrocardiográficas, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento
de la creatina fosfocinasa MM, aumento de la temperatura corporal

Ver sección 4.4 se encuentran comentarios específicos y advertencias especiales respecto a la
meningitis, al aumento de la creatincinasa y a los efectos secundarios sobre el SNC.

4.9 Sobredosis

En ensayos de perfusión intravenosa, se administró a voluntarios sanos ziconotida en dosis de hasta
70.000 g/día ó 3.200 veces la dosis máxima diaria recomendada para perfusión intratecal. Se observó
hipotensión postural en casi todos los sujetos que recibieron dosis intravenosas altas de ziconotida.

La dosis intratecal máxima recomendada es de 21,6 g/día. La dosis intratecal máxima prevista en
ensayos clínicos de ziconotida fue de 912 g/día después del ajuste ascendente durante 7 días.

En un ensayo clínico, un varón con cáncer recibió una sobredosis accidental de ziconotida IT de
744 g durante un periodo de 24 horas (31 g/h), reanudándose el tratamiento con la dosis prevista
después de experimentar una reducción en la Escala Analógica Visual de la Intensidad del Dolor
(EAVID) de 82 a 2,5 mm. En algunos pacientes que recibieron dosis intratecales superiores a la
máxima dosis recomendada se observaron efectos farmacológicos exagerados, como ataxia, nistagmo,
mareos, estupor, disminución del nivel de consciencia, espasmos musculares, estado confusional,
sedación, hipotensión, afasia, trastornos del lenguaje, náuseas y vómitos. No se observaron indicios de
depresión respiratoria. La mayor parte de los pacientes en observación se recuperaron en las 24 horas
siguientes a la interrupción de la administración del medicamento.

A los pacientes que reciban una sobredosis, se les deben administrar medidas de apoyo médicas
generales hasta la resolución de los efectos farmacológicos exagerados del medicamento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos. Código ATC: N02BG08

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación
significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa
de este medicamento. La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará anualmente la
información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Ziconitida es un análogo sintético de un -conopéptido, MVIIA, encontrado en el veneno de la
serpiente marina Conus magus. Es un bloqueante de los canales del calcio tipo N (BCCN). Los CCN
regulan la liberación de neurotransmisores en poblaciones neuronales específicas, responsables del
procesamiento medular del dolor. Al unirse a estos CCN neuronales, ziconotida inhibe la corriente de
calcio sensible al voltaje en las vías aferentes nociceptivas principales que terminan en las capas
superficiales del asta dorsal de la médula espinal. A su vez, esto inhibe la liberación de
neurotransmisores (incluida la sustancia P) y, por tanto, la señalización medular del dolor.

Aunque se han observado relaciones estadísticamente significativas y una correlación razonable entre
exposición en líquido cefalorraquídeo (LCR) (AUC, Cmáx) y medidas de la respuesta clínica después
de 1 hora de administración IT, no se han identificado todavía relaciones bien definidas entre dosis,
concentración y respuesta. Muchos pacientes con respuesta consiguen una analgesia casi máxima a las
pocas horas de la administración de una dosis adecuada. En cambio, en algunos pacientes los efectos
máximos pueden tardar unas 24 horas en aparecer. Puesto que la aparición de analgesia y las
reacciones farmacológicas adversas se producen con dosis similares, el intervalo recomendado entre
dosis aumenta hasta las 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier
cantidad (incluida la interrupción de la perfusión) para el control de las reacciones adversas.

Las reacciones adversas en el sistema nervioso, especialmente los mareos, las náuseas y las anomalías
de la marcha, parecen estar relacionadas con la exposición en LCR, aunque no se ha establecido una
relación definitiva.

Durante la perfusión IT, la exposición plasmática es baja debido a las bajas dosis recomendadas para
la perfusión IT y a la eliminación plasmática relativamente rápida (ver apartado 5.2). Por tanto, los
efectos farmacológicos relacionados con la exposición general deben ser mínimos.

La mediana de la dosis para la respuesta es de unos 6,0 g/día y alrededor del 75 % de los pacientes
que responden necesitan 9,6 g/día. Para limitar la aparición de reacciones adversas graves, se
recomienda una dosis máxima de 21,6 g/día. Sin embargo, en algunos ensayos clínicos se ha
observado que pacientes que toleran dosis de 21,6 g/día después de ajustes lentos durante periodos de
3 a 4 semanas toleran generalmente dosis más altas de hasta 48,0 g/día.

No hay indicios de la aparición de tolerancia farmacológica a ziconotida en los pacientes. Sin
embargo, en vista de que los datos disponibles son limitados no se puede excluir el desarrollo de una
tolerancia. En casos de aumento continuado de la dosis necesaria de ziconotida sin conseguir ningún
efecto beneficioso o con aumento de las reacciones adversas, habrá que comprobar la permeabilidad
del catéter intratecal.

Se han realizado tres ensayos clínicos controlados con placebo sobre la ziconotida IT.

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En dos ensayos a corto plazo, 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no
maligno), en los que participaron 366 pacientes, se ha demostrado la eficacia de ziconotida IT en el
dolor crónico intenso utilizando el cambio en por ciento en la Escala Analógica Visual de la Intensidad
del Dolor (EAVID) como medida principal de la eficacia. Estos ensayos fueron de corta duración, de
5 y 6 días respectivamente, y utilizaron un aumento de la dosis más rápido y dosis más altas que las
recomendadas (ver apartado 4.2).

Resultados de eficacia del ensayo 95-001

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Ziconotida (n = 71) Placebo (n = 40) valor de p
Puntuación media en la 74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) –
EAVID en el periodo basal en
mm (DE)
Puntuación media en la 35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22, 91) _
EAVID al final del ajuste
inicial en mm (DE)
% de mejoría de la 51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) < 0,001 puntuación en la EAVID al final del ajuste inicial (DE) Sujetos que respondierona n 34 (47,9 %) 7 (17,5 %) 0,001 (%) Dosis al final del ajuste ( g/h) a Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso 30 % de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeron los analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto a antes de la perfusión si recibían opiáceos. DE ­ Desviación estándar.

Resultados de eficacia del ensayo 96-002

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Placebo (n = 86) valor de p
Puntuación media en la 80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) –
EAVID en el periodo basal en
mm (DE)
Puntuación media en la 54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _
EAVID al final del ajuste
inicial en mm (DE)
% de mejoría de la 31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) < 0,001 puntuación en la EAVID al final del ajuste inicial (DE) Sujetos que respondierona n 57 (33,7 %) 11 (12,8 %) < 0,001 (%) Dosis al final del ajuste ( g/h) a Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso 30 % de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeron los analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto a antes de la perfusión si recibían opiáceos. b 164 pacientes presentaron puntuaciones en la EAVID para ziconotida al final del ajuste. DE ­ Desviación estándar.

En los ensayos 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no maligno), las etiologías
del dolor fueron variadas. Entre ellas contaron dolor óseo (n = 38) debido mayormente a metástasis
óseas (n = 34), mielopatía (n = 38), la mitad de los cuales presentaron lesiones de la médula espinal
con parálisis (n = 19), neuropatía (n = 79), radiculopatía (n = 24), dolor vertebral (n = 91) debido
mayormente al fracaso de la cirugía vertebral (n = 82) y otras etiologías (n = 82). Algunos pacientes
presentaron más de una causa de dolor. La eficacia de ziconotida IT fue manifiesta en todos los
grupos.

El ensayo 301 (n = 220) fue de duración más prolongada (21 días). En él se practicó un ajuste
ascendente más cauteloso y se utilizaron dosis más bajas de ziconotida IT, y se incluyó la población
más refractaria entre los pacientes investigados en los tres ensayos. En todos los pacientes del ensayo
301 había fracasado la terapia IT con combinación de analgésicos, y sus médicos consideraron al 97 %
de los pacientes como refractarios a los tratamientos disponibles en ese momento. La mayoría sufría
de dolor vertebral (n = 134), especialmente fracaso de la cirugía vertebral (n = 110); una fracción más
reducida presentaba neuropatía (n = 36). Solamente en cinco pacientes, el dolor era de origen maligno.
El punto final principal fue el cambio en por ciento de la puntuación EAVID. En el ensayo 301, la
eficacia de ziconotida IT fue más reducida que en los dos ensayos a corto plazo anteriores. También la
frecuencia y gravedad de los efectos secundarios fue más baja.

Resultados de eficacia del ensayo 301

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Ziconotida (n = 112) Placebo (n = 108) valor de p
Puntuación media en la EAVID 80,7 (± 14,98) 80,7 (± 14,91) –
en el periodo basal en mm (DE)
Puntuación media en la EAVID 67,9 (± 22,89) 74,1 (± 21,28) _
al final del ajuste inicial en mm
(DE)
% de mejoría de la puntuación 14,7 (± 27,71) 7,2 (± 24,98) 0,0360
en la EAVID al final del ajuste
inicial (DE)
Sujetos que respondierona n (%) 18 (16,1 %) 13 (12,0 %) 0,390
Dosis al final del ajuste ( g/h)
a
Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que experimentaron un descenso 30 % de
la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal.
DE = Desviación estándar

Ensayos de combinación con morfina IT

Los ensayos clínicos 201 y 202 indican que la combinación de ziconotida IT y morfina IT puede
aliviar eficazmente el dolor y reducir el consumo de opioides sistémicos durante un periodo
prolongado en pacientes en los que el dolor no estaba suficientemente controlado con la dosis máxima
tolerada de ziconotida IT (mediana de 8,7 g/día, media de 25,7 g/día, ensayo 201) o con morfina IT
sola (ensayo 202). Al añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT ­ por ejemplo, al iniciar una
monoterapia con ziconotida IT ­ pueden presentarse acontecimientos adversos psicóticos
(alucionaciones, reacciones paranoides) o puede ser necesario interrumpir la administración a
consecuencia del aumento de los acontecimientos adversos (ver apartado 4.5).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han estudiado las propiedades farmacocinéticas en LCR de ziconotida después de infusiones IT de
1 hora de 1 ­ 10 g de ziconotida en pacientes con dolor crónico. Se estudió también la
farmacocinética en plasma después de dosis intravenosas (0,3 ­ 10 g/kg/24 h). A continuación se
resumen los datos farmacocinéticos IT e intravenosos.

Farmacocinética en LCR y plasma de ziconotida [media ± DE (mediana)]

Vía de Matriz Número de Cl Vd (ml) t½ (h)
administración líquida pacientes (ml/min)
Intratecal LCR 23 0,38 ± 0,56 155 ± 263 4,6 ± 0,9
Intravenosa Plasma 21 270 ± 44 30,460 ± 6,366 1,3 ± 0,3

Cl = aclaramiento; Vd = volumen de distribución; t½ = semivida

Absorción: Después de la administración IT durante 1 hora (1 ­ 10 g), los valores tanto de la
exposición acumulada (AUC; intervalo: 83,6 ­ 608 ng/h/ml) como de la exposición máxima (Cmáx;
intervalo: 16,4 ­ 132 ng/ml) fueron variables y dependientes de la dosis, aunque parece que la
proporcionalidad con la dosis era sólo aproximada. Las concentraciones plasmáticas después de la
perfusión IT ( 21,6 g/día) continua ( 48 h) parecen ser relativamente bajas y habitualmente
indetectables (cerca del 80 % de las muestras de plasma recogidas de pacientes con dolor no contienen

cantidades cuantificables de medicamento; < 0,04 ng/ml). No se ha observado acumulación de ziconotida en plasma después de la administración IT a largo plazo (hasta 9 meses).

Distribución: La mediana del volumen de distribución de ziconotida en LCR (Vd; 99 ml) se sitúa entre el
volumen de LCR en la médula espinal (unos 75 ml) y el volumen de LCR total (unos 130 ml). Parece que
ziconotida se distribuye principalmente en el LCR hasta el paso a la circulación general. Una vez que llega
a ella, parece que ziconotida experimenta una distribución más extensa, según el volumen de distribución
plasmática de unos 30 l y sólo presenta una unión (inespecífica) a proteínas plasmáticas humanas del 53 %.

Biotransformación: Ziconotida es un péptido formado por 25 aminoácidos naturales de configuración
L y no parece que experimente un metabolismo apreciable en LCR. Después del paso a la circulación
general, se supone que ziconotida será sensible principalmente al desdoblamiento proteolítico por
varias peptidasas/proteasas presentes en la mayor parte de los órganos (p. ej., riñón, hígado, pulmón,
músculo, etc.) y, por tanto, será degradada a fragmentos peptídicos y a los aminoácidos libres que los
componen. Los aminoácidos libres formados se supone que serán captados por sistemas portadores
celulares y sometidos a metabolismo intermedio normal o utilizados como sustratos para procesos de
biosíntesis. Debido a la amplia distribución de estas peptidasas, no se espera que la insuficiencia
hepática o renal afecten a la eliminación general de ziconotida. La actividad biológica de los diversos
productos de degradación proteolítica esperados no se ha valorado. Es poco probable que los
productos de degradación de ziconotida tengan actividad biológica significativa, ya que se ha
comprobado que los péptidos formados por estructuras de asas peptídicas individuales tienen afinidad
de unión por canales del calcio sensibles al voltaje tipo N, que tienen una magnitud varios órdenes
inferior a la del compuesto principal (ziconotida).

Eliminación: El Cl medio de ziconotida (0,38 ml/min) se aproxima a la velocidad de recambio en LCR
humano adulto (0,3 ­ 0,4 ml/min). Por ello, parece que ziconotida se elimina principalmente del LCR
(t½ medio = 4,6 h) por flujo masivo de LCR hacia fuera del SNC a través de las vellosidades
aracnoideas, con el paso posterior a la circulación general. Es posible que después de la administración
IT, se observen concentraciones plasmáticas circulantes muy bajas de ziconotida, debido tanto a la
velocidad de perfusión IT baja como al aclaramiento plasmático relativamente rápido. La semivida de
eliminación plasmática media (t½) es de 1,3 horas. Ziconitida es un péptido de peso molecular
relativamente pequeño (PM = 2.639) que es filtrado por los glomérulos renales, aunque sólo se
recuperan en orina humana cantidades mínimas de ziconotida (< 1 %) después de la perfusión intravenosa. Esto se debe a que casi toda la sustancia activa filtrada es rápidamente endocitosada y devuelta a la circulación general.

Poblaciones específicas: Aunque sólo se dispone de datos limitados,la raza, talla, peso, sexo o edad
carecen de efecto evidente sobre la exposición a ziconotida en LCR después de la administración IT.
No se han realizado estudios formales para valorar el efecto de las disfunciones renal o hepática; sin
embargo, dada la presencia de estas peptidasas en varios órganos del cuerpo, no se espera que las
disfunciones hepática o renal afecten significativamente a la exposición general a ziconotida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Sólo se observaron efectos tóxicos preclínicos relacionados con la administración de ziconotida con
exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana, lo que indica el escaso
riesgo durante el uso clínico.

En estudios sobre perfusión intratecal continua subcrónica en ratas y perros, se observaron efectos
sobre el comportamiento con dosis 8 veces la dosis máxima de perfusión intratecal clínica
recomendada de 21,6 g/día (calculada en mg/kg). Estos efectos se definieron por las acciones
farmacológicas exageradas de ziconotida y no por lesiones neurotóxicas ni por toxicidad en los
órganos efectores. Algunas observaciones fueron efectos neurológicos pasajeros y reversibles,
consistentes en temblores, movimientos incoordinados e hiper e hipoactividad.

Las consecuencias para la función neuronal a largo plazo del bloqueo continuo de los canales del
calcio tipo N no se han demostrado en animales de experimentación. Las variaciones en la

12
señalización neurológica no se han estudiado en animales de experimentación. Ziconotida no indujo
mutación de genes bacterianos y no fue genotóxica. No se han realizado estudios sobre administración
crónica en animales para valorar la posible carcinogenicidad de ziconotida. Sin embargo, ziconotida
no indujo transformación celular en el embrión de hámster sirio in vitro (EHS) y no aumentó la
proliferación celular (formación de lesiones preneoplásicas) ni apoptosis después de exposiciones
intratecales subcrónicas en perros.

En estudios de fecundidad en ratas, no se observaron efectos en los machos, pero sí reducciones de los
cuerpos amarillos, los lugares de implantación y el número de embriones vivos en las hembras. Con
exposiciones generales de hasta 2.300 veces la exposición humana con la máxima dosis intratecal
recomendada, no se observaron efectos adversos sobre la reproducción de las hembras ni sobre el
desarrollo posnatal en ratas.

Con exposiciones < 100 veces los valores en plasma humano, ziconotida no fue teratógena ni en ratas ni en conejos.

Estos resultados indican que no existe un riesgo importante para el ser humano, debido a las
exposiciones generales relativamente altas que son necesarias para desencadenar estos efectos en ratas
y conejos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Metionina
Cloruro sódico
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

3 años

Se ha demostrado la estabilidad de uso química y física durante 60 días a 37 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, una vez diluido el producto se debe pasar a la bomba de
perfusión inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación
útiles antes del uso son responsabilidad del usuario y habitualmente no deberían ser superiores a
24 horas entre 2 ºC y 8 ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsia
validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para
protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio tipo I de un solo uso, con tapones de caucho butilo revestido de un polímero fluorado.

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Cada vial contiene 1, 2 ó 5 ml de solución para perfusión.

Un vial por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Si es necesario diluir el producto, la dilución de Prialt se debe realizar de forma aséptica con solución
inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), sin conservantes. La concentración de la solución
utilizada en la bomba de perfusión no debe ser inferior a 5 g/ml de ziconotida en una bomba externa
y a 25 g/ml en una interna.

Durante la preparación y manipulación de la solución para perfusión y el llenado de la bomba, deberán
utilizarse procedimientos de asepsia rigurosa. El paciente y el personal sanitario deben estar
familiarizados con la manipulación de sistemas de perfusión externos o internos y conocer la
necesidad de evitar las infecciones.

Se ha demostrado que Prialt es química y físicamente compatible con la bomba para implantación
Synchromed y la bomba externa CADD-Micro, en las concentraciones señaladas anteriormente. Se ha
demostrado estabilidad útil química y física durante 14 días a 37 ºC en la bomba Synchromed cuando
la bomba no ha estado en contacto anteriormente con el medicamento. Por tanto, la carga inicial debe
ser sustituida al cabo de 14 días.

Prialt fue estable durante 60 días a 37 ºC en la bomba Synchromed previamente expuesta al
medicamento. Se ha demostrado estabilidad durante 21 días a temperatura ambiente en la bomba
CADD-Micro.

Se deben seguir las instrucciones específicas para el uso de las bombas proporcionadas por los
fabricantes. Para la administración de Prialt se deben utilizar bombas con marcado CE equivalentes a
Synchromed y CADD-Micro. Las bombas utilizadas anteriormente para administrar con otros medicamentos se deben lavar tres veces con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %),
antes de proceder a cargarlas con Prialt. Es preciso reducir al mínimo la cantidad de aire introducido
en el reservorio de la bomba o el cartucho, pues el oxígeno degrada el fármaco ziconotida.

Antes de comenzar el tratamiento, las bombas internas se deben enjuagar tres veces con 2 ml de Prialt
en concentraciones de 25 g/ml. La concentración de Prialt en una bomba sin usar puede disminuir
debido a la absorción por las superficies del aparato o la dilución por el espacio residual del aparato.
Por esta razón, después del uso de Prialt por primera vez, se debe vaciar y cargar de nuevo el
reservorio al cabo de 14 días. Posteriormente, la bomba se vaciará y cargará de nuevo cada 60 días.

Prialt es una solución transparente e incolora. Antes de la administración, se debe realizar una
inspección visual para detectar la presencia de partículas y de cambios de color. No se usará la
solución si presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan restos de partículas.

Para un solo uso. La solución no utilizada se eliminará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Eisai Ltd.,
3 Shortlands
London
W6 8EE
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/04/302/001 ­ 1 ml solución para perfusión.
EU/1/04/302/002 ­ 2 ml solución para perfusión.
EU/1/04/302/003 ­ 5 ml solución para perfusión.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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21 de febrero de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos (EMEA) www.emea.eurpa.eu

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Prialt 25 microgramos/ml solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 ml de solución contiene 25 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Cada vial contiene 500 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Solución para perfusión. Solución transparente e incolora, exenta de partículas visibles.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Ziconotida está indicada en el tratamiento del dolor grave crónico en pacientes que necesitan analgesia
intratecal (IT).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ziconotida sólo debe ser prescrito por médicos experimentados en la administración
de medicamentos por vía intratecal (IT). Prialt es sólo para uso intratecal.

Ver las instrucciones de uso y manipulación en la sección 6.6.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada 65 años de edad)

La administración de ziconotida se debe comenzar con 2,4 g/día, ajustando después la dosis de forma
individual según la respuesta analgésica del paciente y las reacciones adversas. Los ajustes de la dosis
se deben realizar en incrementos de 2,4 g/día, hasta una dosis máxima de 21,6 g/día. El intervalo
mínimo entre aumentos de dosis es de 24 horas, el intervalo recomendado, por razones de seguridad,
de 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier cantidad (incluida la
suspensión de la perfusión) para el tratamiento de las reacciones adversas. Aproximadamente el 75 %
de los pacientes que responden satisfactoriamente al tratamiento necesitan una dosis 9,6 g/día.

Ziconotida se debe administrar en perfusión continua a través de un catéter intratecal, utilizando una bomba
de perfusión mecánica implantada externa o interna capaz de liberar un volumen de perfusión exacto. Dado
que el riesgo de meningitis secundaria al cateterismo prolongado del espacio intratecal es mayor utilizando
un sistema de perfusión por catéter externo, para administrar ziconotida durante periodos prolongados se
recomiendan sistemas internos. Solamente se debe utilizar un catéter externo cuando no sea posible
implantar un sistema interno.

Cuando se necesitan dosis bajas de ziconotida, por ejemplo al iniciar un ajuste de dosis, hay que diluir
el fármaco antes de su uso con una solución inyectable de cloruro sódico sin conservantes, 9 mg/ml
(0,9 %). (ver apartado 6.6).

Uso en niños (< 18 años)

Prialt no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre
seguridad y eficacia. No hay experiencia en niños.

Uso en pacientes con trastornos de la función hepática

No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función hepática. Ziconotida se debe
administrar con cautela en pacientes con trastornos de la función hepática.

Uso en pacientes con trastornos de la función renal

No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función renal. Ziconotida se debe
administrar con cautela en pacientes con trastornos de la función renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Ziconotida está contraindicada en combinación con quimioterapia IT (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Aunque ziconotida ha sido investigada en ensayos clínicos de eficacia y seguridad abiertos, a largo
plazo, no se han realizado ensayos controlados de una duración de más de 3 semanas (ver apartado
5.1). No se han excluido posibles efectos tóxicos locales a largo plazo sobre la médula espinal, y los
datos clínicos existentes a este respecto son limitados (ver apartado 5.3). Por esta razón es necesario
actuar con precaución durante el tratamiento a largo plazo.

La administración de fármacos por vía intratecal (IT) tiene el riesgo de provocar posibles infecciones
graves, como meningitis, que pueden ser potencialmente mortales. Las meningitis provocadas por la
entrada de microorganismos por el trayecto del catéter o por contaminación inadvertida del sistema de
perfusión son una complicación conocida de la administración intratecal de medicamentos,
especialmente a través de sistemas externos.

Pacientes y médicos deben mantenerse alerta ante la aparición de los síntomas y signos habituales de
meningitis.

La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada. La colocación más
inferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reacciones
adversas neurológicas relacionadas con ziconotida. Por esta razón, se debe ponderar detenidamente la
colocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medulares
nociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivel
cerebral.

Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia por vía general y ziconotida IT.
Cuando se administre ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia general, debe hacerse
con cautela (ver apartado 4.5).

En pacientes tratados con ziconotida intratecal, son frecuentes las elevaciones de la creatina cinasa,
que suelen ser asintomáticas. El aumento progresivo de la creatina cinasa es poco frecuente. Sin
embargo, se recomienda controlar los valores de creatina cinasa. En caso de aumento progresivo, o de
elevaciones clínicamente significativas asociadas a signos clínicos de miopatía o rabdomiólisis, se
debe considerar la interrupción de la administración de ziconotida.

Durante los ensayos clínicos no se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia,
y la inmunogenicidad de ziconotida administrada por vía IT parece ser baja. Sin embargo, no se puede
excluir la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas graves.

En pacientes tratados con ziconotida son frecuentes las reacciones adversas cognitivas y
neuropsiquiátricas, especialmente confusión. Después de varias semanas de tratamiento aparece
habitualmente deterioro cognitivo. Se han comunicado episodios de trastornos psiquiátricos agudos,
como alucinaciones, reacciones paranoides, hostilidad, delirio, psicosis y reacciones maníacas, en
pacientes tratados con ziconotida. Se debe reducir la dosis de ziconotida, o incluso suspender la
administración, si aparecen signos o síntomas de deterioro cognitivo o reacciones adversas
neuropsiquiátricas, aunque también han de considerarse otras causas contribuyentes. Los efectos
cognitivos de ziconotida son habitualmente reversibles entre 1 y 4 semanas después de interrumpir la
administración del fármaco, aunque en algunos casos pueden persistir.

Algunos pacientes han experimentado disminución de los niveles de consciencia durante la
administración de ziconotida. Por lo general, se mantienen conscientes y no hay depresión respiratoria.
El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotida hasta que se
resuelva. En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotida. Se puede considerar
también la suspensión de los fármacos depresores del SNC concomitantes, ya que pueden contribuir a
reducir el nivel de vigilia.

En pacientes con dolor crónico grave, hay una mayor incidencia de suicidio y de intentos de suicidio
que en la población general. Ziconotida puede provocar depresión o empeorarla, con el consiguiente
riesgo de suicidio en pacientes sensibles.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica clínicos específicos con ziconotida. Sin
embargo, las bajas concentraciones plasmáticas de ziconotida, el metabolismo por peptidasas presentes
en todas partes y la unión a proteínas plasmáticas relativamente baja (ver apartado 5.2) hacen poco
probables las interacciones metabólicas o las interacciones del tipo de desplazamiento de las proteínas
plasmáticas entre ziconotida y con otros medicamentos.

No se dispone de datos clínicos sobre la interacción entre la quimioterapia IT y ziconotida IT. Sin
embargo, está contraindicada la administración de ziconotida en combinación con quimioterapia IT
(ver apartado 4.3).

Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia general y ziconotida IT. Es preciso
actuar con precaución cuando se administra ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia
general (ver apartado 4.4).

La administración de fármacos que afectan a peptidasas/proteasas específicas no debería tener
consecuencias sobre la exposición plasmática a ziconotida. Según investigaciones clínicas muy
limitadas, ni los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (p. ej., benazepril, lisinopril y
moexipril) ni los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, saquinavir, indinavir) tienen
efecto aparente sobre la exposición plasmática a ziconotida.

Ziconotida no interacciona con los receptores de opiáceos. Si al comenzar el tratamiento con
ziconotida se interrumpe la administración de opiáceos, la retirada de éstos debe ser progresiva. En
pacientes a los que se estén retirando los opiáceos IT, la perfusión de éstos debe disminuirse
progresivamente a lo largo de unas semanas y sustituirse por una dosis farmacológicamente
equivalente de opiáceos orales. Es posible añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT (ver apartado 5.1), pero exige una atención especial, pues en el ensayos 202 se ha observado una tasa
elevada de acontecimientos adversos neuropsiquiátricos (confusión y procesos de pensamiento
anómalos, reacciones paranoides y alucinaciones y anomalías de la marcha), algunos de ellos graves, a
pesar de la baja dosis de ziconotida administrada. También se han observado casos de vómitos y

anorexia y edema periférico al añadir ziconotida IT a morfina IT. Se tolera mejor la incorporación de
morfina IT a dosis estables de ziconotida IT (se ha documentado prurito). (ver apartado 5.1).

Se ha observado una mayor incidencia de somnolencia cuando se administra ziconotida concomitante
con baclofeno, clonidina, bupivacaína o propofol sistémicos.

No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de agonistas parciales de los opiáceos (p. ej.,
buprenorfina) con ziconotida.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de ziconotida en mujeres embarazadas. Los estudios
en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial
en seres humanos. Durante el embarazo, ziconotida solamente debe ser administrada en caso
absolutamente necesario.

Se desconoce si ziconotida se excreta en la leche materna, por lo que solamente debe ser administrada
a mujeres en periodo de lactancia en caso absolutamente necesario.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Ziconotida puede provocar confusión, somnolencia y otras reacciones adversas neurológicas, por lo
que se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si notan algún efecto.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de ziconotida administrada en perfusión intratecal continua se ha evaluado en más de
1.400 pacientes participantes en ensayos clínicos en dolor agudo y crónico. La duración del
tratamiento ha variado entre infusiones de emboladas durante una hora y el uso continuo durante más
de 6 años. La mediana del tiempo de exposición fue de 43 días. La velocidad de perfusión varió entre
0,03 y 912 g/día, con una mediana de velocidad de perfusión final de 7,2 g/día.

En ensayos clínicos, el 88 % de los pacientes experimentaron reacciones adversas (RA). Las RA
comunicadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos a largo plazo fueron mareos (42 %), náuseas
(30 %), nistagmo (23 %), estado confusional (25 %), anomalías de la marcha (16 %), trastornos de la
memoria (13 %), visión borrosa (14 %), cefalea (12 %), astenia (13 %), vómitos (11 %) y somnolencia
(10%). La mayor parte de las RA fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron con el paso
del tiempo.

A continuación se enumeran todas las RA notificadas en ensayos clínicos intratecales con ziconotida
(en exposición a corto y largo plazo), por orden de frecuencia.

Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, <1/10), Poco frecuentes ( 1/1.000, <1/100), Raras ( 1/10.000, <1/1.000), Muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: sepsis, meningitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: disminución del apetito, anorexia

19
Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: estado confusional

Frecuentes: ansiedad, alucinaciones auditivas, insomnio, agitación, desorientación, alucinaciones,
alucinaciones visuales, depresión, paranoia, irritabilidad, agravamiento de la depresión, nerviosismo,
inestabilidad afectiva, alteraciones del estado mental, agravamiento de la ansiedad, agravamiento de la
confusión

Poco frecuentes: delirio, trastornos psicóticos, ideas suicidas, intentos de suicidio, bloqueo del
pensamiento, sueños anormales

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes mareos, nistagmo, pérdida de memoria, cefalea, somnolencia

Frecuentes: disartria, amnesia, disgeusia, temblores, trastornos del equilibrio, ataxia, afasia, sensación
de ardor, sedación, parestesias, hipoestesia, trastornos de la atención, trastornos del lenguaje,
arreflexia, anomalías de la coordinación, mareo postural, trastornos cognitivos, hiperestesia,
hiporreflexia, ageusia, disminución del nivel de consciencia, disestesias, parosmia, deterioro mental

Poco frecuentes: incoherencia, pérdida de conciencia, coma, estupor, convulsiones, accidente
cerebrovascular, encefalopatía

Trastornos oculares

Muy frecuentes: visión borrosa

Frecuentes: diplopia, alteraciones visuales, fotofobia

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: vértigo, acúfenos

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes: fibrilación auricular

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión ortostática, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: disnea

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes náuseas, vómitos

Frecuentes: diarrea, sequedad de boca, estreñimiento, agravamiento de las náuseas, dolor abdominal
superior

Poco frecuentes: dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, sudación intensa
Poco frecuentes: erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor en las extremidades, mialgia, espasmos musculares, calambres musculares,
debilidad muscular, artralgia, hinchazón periférica

Poco frecuentes: rabdomiólisis, miositis, lumbalgia, contracciones musculares, cervicalgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: retención urinaria, micción vacilante, disuria, incontinencia urinaria

Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: anomalías de la marcha, astenia

Frecuentes: fatiga, fiebre, letargo, edema periférico, temblores, caídas, dolor torácico, sensación de
frío, dolor, sensación de nerviosismo, exacerbación del dolor

Poco frecuentes: dificultad para andar

Exploraciones complementarias

Frecuentes: aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, pérdida de peso

Poco frecuentes: anomalías electrocardiográficas, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento
de la creatina fosfocinasa MM, aumento de la temperatura corporal

Ver sección 4.4 se encuentran comentarios específicos y advertencias especiales respecto a la
meningitis, al aumento de la creatincinasa y a los efectos secundarios sobre el SNC.

4.9 Sobredosis

En ensayos de perfusión intravenosa, se administró a voluntarios sanos ziconotida en dosis de hasta
70.000 g/día ó 3.200 veces la dosis máxima diaria recomendada para perfusión intratecal. Se observó
hipotensión postural en casi todos los sujetos que recibieron dosis intravenosas altas de ziconotida.

La dosis intratecal máxima recomendada es de 21,6 g/día. La dosis intratecal máxima prevista en
ensayos clínicos de ziconotida fue de 912 g/día después del ajuste ascendente durante 7 días.

En un ensayos clínico, un varón con cáncer recibió una sobredosis accidental de ziconotida IT de
744 g durante un periodo de 24 horas (31 g/h), reanudándose el tratamiento con la dosis prevista
después de experimentar una reducción en la Escala Analógica Visual de la Intensidad del Dolor
(EAVID) de 82 a 2,5 mm. En algunos pacientes que recibieron dosis intratecales superiores a la
máxima dosis recomendada se observaron efectos farmacológicos exagerados, como ataxia, nistagmo,
mareos, estupor, disminución del nivel de consciencia, espasmos musculares, estado confusional,
sedación, hipotensión, afasia, trastornos del lenguaje, náuseas y vómitos. No se observaron indicios de
depresión respiratoria. La mayor parte de los pacientes en observación se recuperaron en las 24 horas
siguientes a la interrupción de la administración del medicamento.

21
A los pacientes que reciban una sobredosis, se les deben administrar medidas de apoyo médicas
generales hasta la resolución de los efectos farmacológicos exagerados del medicamento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos. Código ATC: N02BG08
Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación
significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa
de este medicamento. La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará anualmente la
información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de
las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Ziconitida es un análogo sintético de un -conopéptido, MVIIA, encontrado en el veneno de la
serpiente marina Conus magus. Es un bloqueante de los canales del calcio tipo N (BCCN). Los CCN
regulan la liberación de neurotransmisores en poblaciones neuronales específicas, responsables del
procesamiento medular del dolor. Al unirse a estos CCN neuronales, ziconotida inhibe la corriente de
calcio sensible al voltaje en las vías aferentes nociceptivas principales que terminan en las capas
superficiales del asta dorsal de la médula espinal. A su vez, esto inhibe la liberación de
neurotransmisores (incluida la sustancia P) y, por tanto, la señalización medular del dolor.

Aunque se han observado relaciones estadísticamente significativas y una correlación razonable entre
exposición en líquido cefalorraquídeo (LCR) (AUC, Cmáx) y medidas de la respuesta clínica después
de 1 hora de administración IT, no se han identificado todavía relaciones bien definidas entre dosis,
concentración y respuesta. Muchos pacientes con respuesta consiguen una analgesia casi máxima a las
pocas horas de la administración de una dosis adecuada. En cambio, en algunos pacientes los efectos
máximos pueden tardar unas 24 horas en aparecer. Puesto que la aparición de analgesia y las
reacciones farmacológicas adversas se producen con dosis similares, el intervalo recomendado entre
dosis aumenta hasta las 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier
cantidad (incluida la interrupción de la perfusión) para el control de las reacciones adversas.

Las reacciones adversas en el sistema nervioso, especialmente los mareos, las náuseas y las anomalías
de la marcha, parecen estar relacionadas con la exposición en LCR, aunque no se ha establecido una
relación definitiva.

Durante la perfusión IT, la exposición plasmática es baja debido a las bajas dosis recomendadas para
la perfusión IT y a la eliminación plasmática relativamente rápida (ver apartado 5.2). Por tanto, los
efectos farmacológicos relacionados con la exposición general deben ser mínimos.

La mediana de la dosis para la respuesta es de unos 6,0 g/día y alrededor del 75 % de los pacientes
que responden necesitan 9,6 g/día. Para limitar la aparición de reacciones adversas graves, se
recomienda una dosis máxima de 21,6 g/día. Sin embargo, en algunos ensayos clínicos se ha
observado que pacientes que toleran dosis de 21,6 g/día después de ajustes lentos durante periodos de
3 a 4 semanas toleran generalmente dosis más altas de hasta 48,0 g/día.

No hay indicios de la aparición de tolerancia farmacológica a ziconotida en los pacientes. Sin
embargo, en vista de que los datos disponibles son limitados no se puede excluir el desarrollo de una
tolerancia. En casos de aumento continuado de la dosis necesaria de ziconotida sin conseguir ningún
efecto beneficioso o con aumento de las reacciones adversas, habrá que comprobar la permeabilidad
del catéter intratecal.

Se han realizado tres ensayos clínicos controlados con placebo sobre la ziconotida IT.

En dos ensayos a corto plazo, 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no
maligno), en los que participaron 366 pacientes, se ha demostrado la eficacia de ziconotida IT en el

22
dolor crónico intenso utilizando el cambio en por ciento en la Escala Analógica Visual de la Intensidad
del Dolor (EAVID) como medida principal de la eficacia. Estos ensayos fueron de corta duración, de
5 y 6 días respectivamente, y utilizaron un aumento de la dosis más rápido y dosis más altas que las
recomendadas (ver apartado 4.2).

Resultados de eficacia del ensayo 95-001

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Ziconotida (n = 71) Placebo (n = 40) valor de p
Puntuación media en la 74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) –
EAVID en el periodo basal en
mm (DE)
Puntuación media en la 35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22, 91) _
EAVID al final del ajuste
inicial en mm (DE)
% de mejoría de la 51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) < 0,001 puntuación en la EAVID al final del ajuste inicial (DE) Sujetos que respondierona n 34 (47,9 %) 7 (17,5 %) 0,001 (%) Dosis al final del ajuste ( g/h) a Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso 30 % de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeron los analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto a antes de la perfusión si recibían opiáceos. DE ­ Desviación estándar.

Resultados de eficacia del ensayo 96-002

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Placebo (n = 86) valor de p
Puntuación media en la 80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) –
EAVID en el periodo basal en
mm (DE)
Puntuación media en la 54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _
EAVID al final del ajuste
inicial en mm (DE)
% de mejoría de la 31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) < 0,001 puntuación en la EAVID al final del ajuste inicial (DE) Sujetos que respondierona n 57 (33,7 %) 11 (12,8 %) < 0,001 (%) Dosis al final del ajuste ( g/h) a Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso 30 % de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeron los analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto a antes de la perfusión si recibían opiáceos. b 164 pacientes presentaron puntuaciones en la EAVID para ziconotida al final del ajuste. DE ­ Desviación estándar.

En los ensayos 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no maligno), las etiologías
del dolor fueron variadas. Entre ellas contaron dolor óseo (n = 38) debido mayormente a metástasis
óseas (n = 34), mielopatía (n = 38), la mitad de los cuales presentaron lesiones de la médula espinal
con parálisis (n = 19), neuropatía (n = 79), radi