PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación, 6 viales con 20 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	METACOLINA
Código Nacional:	659872
Código Registro:	69271
Nombre de presentación:	PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación, 6 viales con 20 ml
Laboratorio:	LABORATORIOS DIATER, S.A.
Fecha de autorización:	2007-09-19
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-09-19

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada vial de 20 ml contiene:
100 mg de metacolina clorhidrato en polvo.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo para inhalación.

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación es un polvo cristalino, delicuescente,
blanco o casi blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación está indicado para el diagnóstico de la
hiper-reactividad de las vías aéreas bronquiales en pacientes sin asma clínicamente
aparente.
4.2. Posología y forma de administración

Adultos y niños (de 5 años o mayores):

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación se administra sólo en solución por vía
inhalatoria.

Antes del comienzo de la prueba de provocación por inhalación de PROVOCHOLINE 100
mg Polvo para inhalación, se deben realizar pruebas sobre las funciones pulmonares
basales. Para poder someter a un sujeto a la prueba, éste debe presentar un FEV1 (volumen
espiratorio forzado en un segundo) de, al menos, el 70 % del valor previsto.

En una prueba positiva, el nivel de reducción en el FEV1 es del 20% con respecto al valor
obtenido en la prueba de las funciones pulmonares basales con una solución control de
cloruro sódico. Este valor de reducción debe ser calculado y registrado antes del comienzo
de la prueba con PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación.

Diluciones: (Nota: No inhalar el polvo. No manejar este producto si padece asma o alergia).
Todas las diluciones deben hacerse con cloruro sódico al 0,9% inyectable, conteniendo
fenol al 0,4% (pH = 7,0), usando viales vacíos y estériles de vidrio borosilicatado Tipo I.
Tras añadir la solución de cloruro sódico, agitar cada vial hasta la obtención de una solución
límpida.

Secuencia de dilución ­ prueba para múltiples pacientes (2-5 pacientes)

Se requieren 2 viales de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación.

VIALES CONCENTRACIONES

Añadir 4 ml de solución de cloruro sódico al
0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0) a
cada uno de los viales de 20 ml que contienen
A1 y A2 25 mg/ml
100 mg de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo
para inhalación. Identificar los viales como A1
y A2.

Llevar 3 ml del vial A1 a otro vial y añadir 4,5
ml de solución de cloruro sódico al 0,9%,
B 10 mg/ml
conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).
Identificar como vial B.

Llevar 1 ml del vial A2 a otro vial y añadir 9 ml
de solución de cloruro sódico al 0,9%,
C 2,5 mg/ml
conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).
Identificar como vial C.

Llevar 1 ml del vial C a otro vial y añadir 9 ml
de solución de cloruro sódico al 0,9%,
D 0,25 mg/ml
conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).
Identificar como vial D.

Llevar 1 ml del vial D a otro vial y añadir 9 ml
de solución de cloruro sódico al 0,9%,
E 0,025 mg/ml
conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).
Identificar como vial E. Preparar el vial E el
mismo día de la prueba.

Secuencia de diluciones- prueba para un único paciente

VIALES CONCENTRACIONES

Añadir 4 ml de solución de cloruro sódico al
0,9% que contiene fenol al 0,4% (pH = 7,0) a
A cada uno de los viales de 20 ml, conteniendo 25 mg/ml
100 mg de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo
para inhalación. Identificar como vial A.

MINISTERIO
Llevar 1 ml del vial A a otro vial y añadir 1,5
ml de solución de cloruro sódico al 0,9%,
B 10 mg/ml
conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).
Identificar como vial B.

Llevar 1 ml del vial A, transferirlo a otro vial y
añadir 9 ml de solución de cloruro sódico al
C 2,5 mg/ml
0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).
Identificar como vial C.

Llevar 1 ml del vial C, transferirlo a otro vial y
añadir 9 ml de solución de cloruro sódico al
D 0,25 mg/ml
0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).
Identificar como vial D.

Llevar 1 ml del vial D, transferirlo a otro vial y
añadir 9 ml de solución de cloruro sódico al
E 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0). 0,025 mg/ml
Identificar como vial E. Preparar el vial E el
mismo día de la prueba.

Utilizar un filtro estéril capaz de retener bacterias (0,22 m) para transferir la solución de
cada vial (de al menos 2 ml) al nebulizador.

Procedimiento estándar de inhalación:
La prueba se desarrolla administrando a cada sujeto una serie de concentraciones (de menor
a mayor) de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación. Para cada concentración, se
administran 5 aspiraciones en un nebulizador que permita una liberación intermitente cada
0,6 segundos mediante un dosificador.

En cada una de las 5 inhalaciones de la serie de concentraciones, el sujeto comienza con una
capacidad funcional residual (FRC) e inhala lenta y completamente la dosis liberada. A los
5 minutos, se determinan los valores de FEV1. El procedimiento finaliza cuando el FEV1 se
reduce un 20% o más del valor basal obtenido con la solución de cloruro sódico (lo que se
considera una respuesta positiva) o si se han administrado 188,88 unidades acumuladas
totales (ver la tabla siguiente) y el FEV se ha reducido en un 14% o menos (lo que se
considera una respuesta negativa). Si se produce una reducción del FEV1 del 15% a 19%
comparándolo con el valor basal, la prueba se puede repetir a la misma concentración, o
bien se puede dar una concentración mayor siempre que no se supere la administración de
188,88 unidades acumuladas totales.

La siguiente tabla es un esquema sugerido para la prueba mediante la administración de
PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación.
Las unidades acumuladas se calculan multiplicando el número de aspiraciones por la
concentración administrada.
Las unidades acumuladas totales son la suma de las unidades acumuladas de cada
concentración administrada.

Concentración Número de Unidades Unidades acumuladas
de la serie aspiraciones acumuladas por totales
0,025 mg/ml 5 0,125 0,125

0,25 mg/ml 5 1,25 1,375

2,5 mg/ml 5 12,5 13,88

10,0 mg/ml 5 50,0 63,88

25,0 mg/ml 5 125,0 188,88

Después de la prueba con PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación, se puede
administrar un beta-agonista para acelerar la restitución del valor basal de FEV1 y aliviar las
molestias del sujeto. La mayoría de los pacientes vuelven a tener una función pulmonar
normal en los 5 minutos después de la administración de un broncodilatador o en 30-45
minutos sin broncodilatador.

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación no está recomendado para su uso en
niños menores de 5 años debido a la ausencia de datos sobre su seguridad.

4.3. Contraindicaciones

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación está contraindicada en los siguientes
casos:

– Hipersensibilidad a este principio activo o a otros agentes parasimpaticomiméticos.

– Asma clínicamente aparente, respiración sibilante o con resultados en las pruebas
basales de función respiratoria en el límite o por debajo de éste (FEV menor de 1-1,5
litros o menor del 70% del valor previsto).

– Pacientes tratados con agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, ya que la respuesta a la
metacolina clorhidrato puede ser exagerada o prolongada y puede que el paciente no
responda fácilmente al tratamiento utilizado para la restitución de la respiración y alivio
de los síntomas

– La administración repetida de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación,
mediante inhalación de dosis superiores a las administradas el día de la prueba
diagnóstico está contraindicada.

– Infarto de miocardio en los últimos 3 meses

– Hipertensión no controlada

– Pacientes con miastenia gravis en tratamiento con inhibidores de la colinesterasa

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La prueba de provocación por inhalación con PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para
inhalación debe ser realizada sólo bajo supervisión de un médico especializado y
familiarizado con todos los aspectos de la técnica de la prueba de provocación por
inhalación con metacolina, todas las contraindicaciones, advertencias y precauciones, y el
manejo de la insuficiencia respiratoria. El médico responsable de la prueba debe estar
localizable durante la realización de la misma y disponible rápidamente en caso necesario.
Si es el médico el que está realizando la prueba, otra persona deberá estar disponible para
asistirle en caso necesario. Nunca se debe desatender al paciente durante la prueba.

Los equipos y medicación de emergencia deberán estar inmediatamente disponibles para
tratar la insuficiencia respiratoria aguda.

La administración de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación a pacientes con
epilepsia, enfermedad cardiovascular con bradicardia, vagotonía, úlcera péptica,
obstrucción del tracto urinario u otras condiciones que puedan ser negativamente afectadas
por un agente colinérgico, se deberá llevar a cabo sólo si el facultativo considera que la
relación beneficio/riesgo es positiva para el paciente.

Debe tenerse en cuenta, que la prueba de provocación con metacolina puede ser
ocasionalmente positiva después de la gripe, infecciones de las vías respiratorias altas o
inmunizaciones, en pacientes muy jóvenes o muy ancianos o en pacientes con enfermedades
pulmonares crónicas (fibrosis quística, sarcoidosis, tuberculosis, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica).

La prueba de provocación puede ser positiva en pacientes con rinitis alérgica sin asma, en
fumadores, o en pacientes expuestos a contaminantes aéreos.

Como resultado de la administración de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación
se puede producir una broncoconstricción severa y una reducción de la función respiratoria.
Los pacientes con hiper-reactividad de las vías aéreas pueden experimentar
broncoconstricción con dosis tan bajas como 0,025 mg/ml. Si aparece una
broncoconstricción severa, ésta debe ser inmediatamente revertida con la administración,
mediante inhalación, de un agente broncodilatador de acción rápida (beta-agonista), por lo
que deben tomarse precauciones cuando la prueba de provocación por inhalación se realice
en pacientes que estén recibiendo algún agente bloqueante ß adrenérgico, ya que es posible
que la broncoconstricción no se pueda invertir fácilmente.

Los sujetos que padecen asma son notablemente más sensibles a la broncoconstricción
inducida por la metacolina que los sujetos sanos.

En mujeres en edad potencial de tener hijos, antes de realizar la prueba con
PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación deberá descartarse la posibilidad de que
la paciente esté embarazada.

Para asegurar un uso seguro y eficaz de la prueba de provocación con PROVOCHOLINE
100 mg Polvo para inhalación, los pacientes deberán ser instruidos con respecto a los
síntomas que pueden padecer como resultado de la prueba y cómo controlarlos.

El personal del laboratorio con asma o alergias deberá tener especial cuidado y tomar las
medidas necesarias cuando esté manejando el material o se esté llevando a cabo la prueba
en pacientes.

MINISTERIO
Los siguientes medicamentos para el tratamiento del asma y de la fiebre del heno inhiben la
respuesta de las vías aéreas a PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación, por lo que
el tratamiento con los mismos debe ser interrumpido antes de la prueba, debido a la
duración de su efecto: agonistas ß, anticolinérgicos y teofilina (para más información ver
tabla adjunta1). El uso habitual de corticosteroides, cromoglicato y nedocromilo, puede
alterar la sensibilidad a PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación, aunque no de
forma aguda; por lo que pueden mantenerse a las dosis habituales antes de cualquier prueba.
No se han investigado los efectos de nuevos medicamentos más recientes.

Factor Intervalo de tiempo mín. desde la última
Medicamentos
Broncodilatadores de acción corta 8h
inhalados, como isoprenalina, salbuterol,
terbutalina
Broncodilatadores de acción intermedia, 24 h
como ipratropio
Broncodilatadores de acción prolongada 48 h
inhalados, como salmeterol, formoterol, (tiotropio, tal vez una semana)
tiotropio
Broncodilatadores orales
Teofilina líquida 12 h
Teofilinas de acción intermedia 24 h
Teofilinas de acción prolongada 48 h
Agonistas 2 en comprimidos
normales
Agonistas 2 en comprimidos de
acción prolongada
Cromoglicato sódico 8h
Nedocromilo 48 h
Hidroxicina, cetirizina 3d
Modificadores de leucotrienos 24 h
alimentos
Café, té, bebidas de cola, chocolate Día del estudio
Nota: No se recomienda interrumpir el tratamiento con corticosteroides orales o inhalados
de manera rutinaria, pero su efecto antiinflamatorio puede disminuir la sensibilidad
bronquial. El facultativo deberá valorar si es necesario interrumpir el tratamiento o
no.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El tratamiento concomitante de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación y agentes
bloqueantes beta-adrenérgicos está contraindicado: ver epígrafe 4.3.

4.6. Embarazo y lactancia

1
American Thoracic Society Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing-1999

MINISTERIO
Embarazo: efectos teratogénicos: metacolina clorhidrato está catalogada como de categoría
C para el embarazo. No se han llevado a cabo estudios en reproducción animal con
metacolina clorhidrato. Se desconoce si la metacolina clorhidrato puede causar daño en el
feto, cuando se administra a pacientes embarazadas o si afecta a la fertilidad. Sólo se
administrará metacolina clorhidrato a mujeres embarazadas si fuese claramente necesario.

Madres lactantes: la prueba de provocación por inhalación con PROVOCHOLINE 100 mg
Polvo para inhalación no debe ser realizada en madres lactantes, ya que se desconoce si la
metacolina clorhidrato, cuando es inhalada, se excreta en la leche materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han descrito.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas asociadas con 153 pruebas de provocación por inhalación de
metacolina clorhidrato incluyen un caso de cada uno de los siguientes efectos adversos:
cefaleas, irritación faríngea, sensación de pérdida de conciencia y prurito.

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación se administra sólo mediante inhalación.
Cuando se administra por vía oral o por inyección, la metacolina clorhidrato se asocia con
náuseas y vómitos, dolor o presión subesternal, hipotensión, desfallecimiento y bloqueo
cardíaco completo transitorio.

4.9. Sobredosificación

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación se administra sólo mediante inhalación.
Cuando se administra por vía oral o por inyección, la sobredosis de metacolina clorhidrato
puede causar síncope, con paro cardíaco y pérdida de consciencia. Las reacciones tóxicas
severas se deben tratar con 0,5-1 mg de atropina sulfato, administrada por vía IM o IV.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

La metacolina clorhidrato es el análogo -metil de la acetilcolina y difiere de esta última
principalmente en su larga duración y selectividad de acción. El músculo liso bronquial
contiene una gran enervación parasimpaticomimética (colinérgica).

La base farmacológica de la prueba de provocación con metacolina clorhidrato en solución
es que los sujetos que padecen asma son notablemente más sensibles a la
broncoconstricción inducida que los sujetos sanos.

La broncoconstricción se produce cuando el nervio vago se estimula y la acetilcolina es
liberada por las terminaciones nerviosas. La constricción muscular es esencialmente
confinada al lugar donde se ha liberado, ya que la acetilcolina es rápidamente inactivada por
la acetilcolinesterasa.

Comparada con la acetilcolina, la metacolina clorhidrato es hidrolizada más lentamente por
la acetilcolinesterasa, siendo prácticamente resistente a la inactivación por colinesteresas no
específicas o pseudocolinesterasas.
En 1.500 pacientes con asma y 500 no asmáticos (tanto atópicos como no atópicos), el 90%
de los pacientes asmáticos tuvieron una respuesta media o altamente positiva a metacolina
clorhidrato. Menos del 5% de los individuos con alergia o sujetos control no atópicos
mostraron una respuesta altamente positiva. El 27% de los pacientes con alergia tuvieron
una respuesta negativa en comparación con el 49% de los sujetos control. Los pacientes con
alergia y los sanos tuvieron una incidencia similar de respuestas positivas. El 30% de los
pacientes con alergia tuvieron una respuesta medio-positiva comparado con el 18% de
sanos con historial familiar asmático y 8% de sujetos sanos de familias control. Se
observaron diferencias en los pacientes asmáticos con respecto al resto de los grupos. En los
pacientes con alergia se observaron diferencias solo con los sujetos sanos de familias sin
historial asmático.

Entre los asmáticos, la severidad de asma determinó la sensibilidad bronquial de los sujetos
a la prueba de provocación con metacolina. La sensibilidad varió de 100 a varios miles de
veces comparada con la de los sujetos normales. Sin embargo, en ex-asmáticos, el grado de
broncoconstricción también se relacionó con la severidad de los síntomas asmáticos
pasados. La media de sensibilidad de los ex-asmáticos fue, aproximadamente, de un décimo
con respecto a los asmáticos.

En estudios poblacionales, la prevalencia de la hiper-reactividad a metacolina clorhidrato es
de 8 a 15%. Mientras que el grado de sensibilidad de asmáticos es similar al de los no
asmáticos, los asmáticos responden a dosis medias más bajas. Aquellos asmáticos menos
sensibles, generalmente tienen enfermedades moderadas y más estables. La interpretación
resulta más fácil cuando el resultado es, o bien sustancialmente positivo (PC20 < 1 mg/ml o PD20 < 10 unidades respiratorias acumuladas), o decididamente negativo (mínimo cambio en FEV1 con la dosis máxima liberada). El límite entre la respuesta normal y la elevada se establece entre un PC20 de 8 mg/ml o un PD20 de 4 moles (acumulativo). Siendo PC20 la concentración de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación capaz de provocar un descenso del FEV1 del 20% y PD20 la dosis de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación capaz de provocar un descenso del FEV1 del 20%

5.2. Propiedades farmacocinéticas

No existen datos disponibles sobre farmacocinética y metabolismo.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La LD50 oral aguda (24 horas) de metacolina clorhidrato y compuestos relacionados, es de
1.100 mg/kg en ratones y 750 mg/kg en ratas.

Se han realizado estudios de toxicidad aguda (10 minutos) y subcrónica (7 días) mediante
inhalación de aerosol de metacolina clorhidrato al 2% (20 mg/ml) en monos Cinomolgus.
Los animales expuestos al aerosol durante más de 10 minutos mostraron un aumento de la
frecuencia respiratoria y disminución del volumen de ventilación pulmonar a los 30
segundos. Estos cambios alcanzan un pico a los 2 minutos, seguidos de un aumento en la
resistancia pulmonar y una disminución de la compliance. Las funciones pulmonares
vuelven a la normalidad 20-25 minutos después de finalizar la exposición. En los estudios
de 7 días de duración, los monos recibieron diariamente inhalaciones equivalentes a la dosis
máxima y, aproximadamente, 5 veces la dosis máxima estándar para humanos. Aunque se
observó una secuencia respuesta/recuperación pulmonar típica, al final del estudio se
registraron cambios diferentes en la resistancia de las vías aéreas. Estos cambios no se
revirtieron rápidamente en el grupo de la dosis estándar máxima equivalente, los cuales
fueron observados durante las siguientes 9 semanas.

No existen estudios con metacolina clorhidrato que puedan permitir una evaluación de su
potencial carcinógeno o mutágeno o su efecto sobre la fertilidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Relación de excipientes

Nitrógeno.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Periodo de validez

· Viales sin reconstituir (polvo): 24 meses.
· Viales reconstituidos (diluciones A, B, C y D): 2 semanas.
· Vial E reconstituido: utilizar el mismo día de la preparación.

6.4. Precauciones especiales de conservación

· Viales sin reconstituir (polvo): no se precisan condiciones especiales de conservación.
· Viales reconstituidos (diluciones A, B, C y D): conservar entre 2º y 8º C (en nevera). La
estabilidad de las soluciones A, B, C y D no se ve afectada por la congelación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación se presenta en viales de vidrio ámbar tipo
I, de 20 ml, con cápsula flip-off de 20 mm de diámetro, conteniendo 100 mg de metacolina
clorhidrato, a razón de 6 viales por estuche.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

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LABORATORIOS DIATER
C/ Soledad, 37
28330 San Martín de la Vega (Madrid)
ESPAÑA

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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R.A.E.M. nº 69271

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Septiembre de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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