RAPZID 1MG/5MCG 84 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	NORETISTERONA
Código Nacional:	880278
Código Registro:	63550
Nombre de presentación:	RAPZID 1MG/5MCG 84 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	PARKE DAVIS, S.L.
Fecha de autorización:	2001-01-24
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2004-01-26

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. nombre del medicamento
Rapzid 1 mg/5 microgramos, comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido contiene 1 mg de Acetato de Noretisterona y 5 microgramos de Etinilestradiol.

Ver los Excipientes en la Sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos.

Comprimido blanco en forma de «D» marcado «PD» por una cara y «144» por la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Rapzid está indicado en mujeres que llevan más de 1 año en estado menopáusico y con útero
intacto para:

· Tratamiento de los síntomas debidos a la deficiencia estrogénica.

La experiencia clínica en el tratamiento de mujeres mayores de 60 años es limitada (ver apartado
4.2, Pacientes Ancianos).

4.2 Posología y forma de administración

Rapzid es un producto de administración oral para utilizar como terapia de sustitución hormonal
combinada continua. La dosis recomendada es de un comprimido al día.

En mujeres con amenorrea y que no estén recibiendo otra terapia hormonal sustitutiva (THS) o
mujeres que pasan de otro producto THS combinado continuo, el tratamiento con Rapzid puede
iniciarse en cualquier momento. En mujeres que ya estaban recibiendo un tratamiento THS
secuencial, el tratamiento debe iniciarse inmediatamente después del cese de la hemorragia por
deprivación.

Pacientes con Insuficiencia Renal

No se ha evaluado el efecto de la enfermedad renal en la disposición de noretisterona y
etinilestradiol, tras la administración de Rapzid. (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo)

Pacientes con Enfermedad Hepática

No se ha evaluado el efecto de la enfermedad hepática sobre la disposición de noretisterona y
etinilestradiol, tras la administración de Rapzid. Los estrógenos y progestágenos pueden no
metabolizarse completamente en los pacientes con disfunción hepática. (ver apartado 4.3
Contraindicaciones y Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Pacientes de Edad Avanzada

No puede darse una recomendación posológica. La experiencia clínica en mujeres mayores de 60
años es limitada. No se han realizado estudios específicos en esta población.

4.3 Contraindicaciones

· Embarazo

· Lactancia

· Cáncer de mama diagnosticado, antecedentes o sospecha del mismo.

· Tumores estrógeno-dependendientes diagnosticados o sospecha de los mismos.

· Hemorragia vaginal no filiada

· Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes

· Procesos tromboembólicos venosos activos confirmados (trombosis de venas profundas,
embolismo pulmonar) en los últimos 2 años

· Antecedentes de procesos tromboembólicos venosos o enfermedad trombofílica conocida en
pacientes que no estén en tratamiento con anticoagulantes (ver Advertencias y porecauciones
especiales de uso)

· Enfermedad hepática aguda o crónica o antecedentes de enfermedad hepática mientras los
valores de las pruebas de función hepática no vuelvan a la normalidad

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva, debe realizarse un historial médico y
familiar completo junto con una exploración general y ginecológica en profundidad orientada a
las contraindicaciones y advertencias de uso. Durante el tratamiento se recomienda realizar
exámenes periódicos cuya frecuencia y naturaleza estarán adaptadas a cada mujer y realizar
exámenes de seguimiento del pecho y/o mamografía, según las prácticas actualmente aceptadas
para el bienestar de la mujer, modificadas según las necesidades clínicas de la paciente.

Rapzid no es un anticonceptivo y no devuelve la fertilidad.

Rapzid no debe tomarse junto con otros productos que contengan estrógenos y/o progestágenos.

MINISTERIO
La administración de estrógenos aislados durante un largo periodo (más de un año) se asocia a un
aumento del riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio. La adición de un progestágeno a
los regímenes de estrógenos disminuye este riesgo adicional. Es importante el seguimiento clínico
de las mujeres que reciben combinaciones de estrógenos/progestágenos. Durante los primeros
meses de tratamiento se producen frecuentemente episodios de hemorragia y manchado. Si en
algún momento esta hemorragia o manchado es inaceptable, el tratamiento debe interrumpirse. Si
la hemorragia se produce tras un período de amenorrea o continúa una vez que el tratamiento ha
sido interrumpido o si se produce un sangrado vaginal sin diagnosticar y recurrente, debe
investigarse la etiología de la hemorragia, pudiendo incluirse una biopsia de endometrio.

Un reanálisis de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos mostró un aumento de
pequeño a moderado en la probabilidad de diagnosticar cáncer de mama en las mujeres que estan
recibiendo o han recibido recientemente THS. Los hallazgos pueden deberse a un diagnóstico mas
precoz, al efecto de la THS o a una combinación de ambos. La probabilidad de diagnosticar
cáncer de mama aumentó durante el tratamiento y volvió a los valores normales en los 5 años
siguientes a la interrupción de la THS. Es menos probable que se extiendan fuera de la mama los
cánceres de mama diagnosticados en pacientes que reciben, o han recibido recientemente,
tratamiento con THS que en aquellas mujeres que no lo reciben.

Entre los 50 y 70 años, se diagnosticará un cáncer de mana en aproximadamente 45 de cada 1000
mujeres que no utilicen THS, aumentando esta tasa con la edad. Se estima que entre las que
utilicen THS durante 5 a 15 años, dependiendo de la edad de inicio y de la duración del
tratamiento, el número adicional de cánceres de mama diagnosticados será del orden de 2 a 12
casos por 1000 mujeres.

En las mujeres con nódulos diagnosticados en la mama o antecedentes de los mismos, enfermedad
fibroquística o historia familiar de cáncer de mama, debe vigilarse estrechamente el estado de la
mama.

Si alguna de las patologías anteriores ha aparecido anteriormente y/o se han agravado durante el
embarazo o con tratamientos hormonales anteriores, deben sopesarse los beneficios del
tratamiento frente a los posibles riesgos. En estos casos, debe supervisarse estrechamente al
paciente. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Rapzid las siguientes patologías
pueden agravarse, reaparecer o presentarse por primera vez:

· Antecedentes de tumores estrógeno-dependientes

· Leiomioma, fibromioma de útero, endometriosis, hiperplasia del endometrio

· Enfermedad fibroquística de la mama

· Antecedentes de trastornos tromboembólicos venosos o presencia de factores de riesgo (ver a
continuación)

· Hipertensión

· Disfunción cardíaca o renal (ver a continuación)

· Diabetes mellitus con afectación vascular

MINISTERIO
· Trastornos hepáticos (por ejemplo porfiria, ictericia, adenoma hepático)

· Colelitiasis

· Cloasma

· Otosclerosis

· Migraña o dolor de cabeza grave

La terapia con estrógenos/progestágenos puede producir retención de líquidos y por tanto debe
vigilarse con cuidado a aquellos pacientes con disfunción cardíaca o renal. Debe vigilarse
estrechamente a los pacientes con enfermedad renal terminal, ya que puede esperase un aumento
en los niveles circulantes de los principios activos de Rapzid. En caso de agravamiento del asma,
epilepsia o diabetes mellitus, debe reconsiderarse la THS.

En base a los datos actualmente disponibles, no es posible realizar una estimación del riesgo de
trastornos tromboembólicos venosos en los pacientes que reciban Rapzid. No obstante, los
resultados de los estudios epidemiológicos sugieren que la terapia hormonal sustitutiva se asocia a
un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda o
embolismo pulmonar. En los estudios el riesgo fue de 2 a 3 veces mayor en aquellas pacientes que
recibieron tratamiento con THS que en las que no lo recibieron, lo que en mujeres sanas supone
de 1 a 2 casos adicionales de tromboembolismo venoso en cada 10.000 pacientes/año con THS,
siendo mayor la probabilidad durante el primer año de tratamiento. Los factores de riesgo del
tromboembolismo venoso generalmente reconocidos son antecedentes personales o familiares,
obesidad grave (Índice de Masa Corporal >30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico. En mujeres
con factores de riesgo, deben sopesarse con cuidado los beneficios y los posibles riesgos del
tratamiento con una terapia hormonal sustitutiva.

Si se produjera o sospechase alguno de estos acontecimientos, debe interrumpirse inmediatamente
la administración del medicamento. No existe consenso sobre el posible papel de las venas
varicosas en el tromboembolismo venoso. El riesgo de tromboembolismo venoso puede aumentar
temporalmente con una inmovilización prolongada, un traumatismo grave o cirugía mayor. Como
en todos los pacientes post-quirúrgicos, debe prestarse especial atención a las medidas
profilácticas para prevenir el tromboembolismo venoso post-quirúrgico. Debe considerarse una
interrupción temporal de la terapia hormonal sustitutiva, 4 semanas antes si fuera posible, cuando
se prevea una inmovilización prolongada tras cirugía programada, en especial cirugía abdominal u
ortopédica de las extremidades inferiores.

En las pacientes tratadas con anticonceptivos orales con dosis de estrógenos muy superiores a las
de Rapzid 1/5, el tabaquismo aumenta el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves.
Actualmente, no se dispone de datos acerca de la incidencia de efectos secundarios
cardiovasculares relacionados con el hábito tabáquico cuando se administra Rapzid 1/5.

La terapia con estrógenos puede asociarse a una elevación de los triglicéridos plasmáticos,
produciendo pancreatitis y otras complicaciones en pacientes con alteraciones familiares del
metabolismo de las lipoproteínas.

Los niveles aumentados de estrógenos pueden afectar ciertas pruebas endocrinas y de función
hepática.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los principios activos que inducen la actividad de las enzimas metabólicas hepáticas, como
rifampicina y algunos anticonvulsivantes (incluyendo fenobarbital, fenitoína y carbamazepina) y
algunos antibióticos (incluyendo ampicilina, tetraciclina, y griseofulvina) pueden disminuir las
concentraciones de noretisterona y etinilestradiol. Otros principios activos como fluconazol,
atorvastatina, ácido ascórbico a dosis del orden de gramos y paracetamol pueden aumentar las
concentraciones plasmáticas de noretisterona y etinilestradiol debido, posiblemente, a la
inhibición del metabolismo. Los medicamentos que contienen etinilestradiol pueden inhibir el
metabolismo de otros compuestos. Con la administración concomitante de ciertos medicamentos
que contienen etinilestradiol (por ejemplo, anticonceptivos orales) se han comunicado aumentos
en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, prednisolona y teofilina.

Puede alterarse la tolerancia a la glucosa. Como resultado de la disminución de la tolerancia a la
glucosa, pueden cambiar las necesidades de antidiabéticos orales o insulina.

El uso de esteroides puede afectar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como las de
tolerancia a la glucosa y función tiroidea.

4.6 Embarazo y lactancia

Rapzid no debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se ha observado ningún efecto de Rapzid sobre la capacidad para conducir o manejar
maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En la Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo se mencionan las reacciones
adversas graves asociadas al uso de la terapia hormonal sustitutiva. El tromboembolismo venoso,
es decir trombosis venosa profunda en la pierna o pelvis y embolismo pulmonar, es más frecuente
en las pacientes que reciben tratamiento con THS que en aquellas que no lo reciben.

A continuación se presentan tabulados los efectos adversos comunicados en ensayos clínicos
como al menos posiblemente relacionados con Acetato de Noretisterona/Etinilestradiol a dosis de
0,25/1; 0,5/2,5; 1/5 y 1/10, clasificados por sistema orgánico y ordenados por frecuencia.

Sistema Orgánico Común Poco común
ORGANISMO EN GENERAL Edema ­ generalizado Dolor de espalda

MINISTERIO
Sistema Orgánico Común Poco común
SISTEMA Hipertensión Migraña
CARDIOVASCULAR Vasodilatación Palpitaciones
SISTEMA DIGESTIVO Dolor abdominal Anorexia
SISTEMA ENDOCRINO Quiste ovárico

SISTEMA HEMATOLOGICO Linfadenopatía
Y LINFÁTICO
SISTEMA Rigidez de articulaciones
MUSCULOESQUELÉTICO Mialgia
SISTEMA NERVIOSO Vértigos
FUNCIÓN Depresión Ansiedad
PSICOBIOLÓGICA Nerviosismo Apatía
PIEL Y ANEJOS Acné Olor anormal de la piel

Sistema Orgánico Común Poco común
SISTEMA UROGENITAL Dolor en la mama Aumento del tamaño de la
ORGANOS DE LOS Ambliopía
SENTIDOS
ALTERACION DE LOS Elevación de la SGOT (AST)
PARÁMETROS DE Elevación de la SGPT (ALT)
LABORATORIO
Efectos adversos adicionales asociados con el tratamiento con estrógenos-progestágenos:

Gastrointestinales: hinchazón, enfermedad de la vesícula biliar, cálculos biliares

Urogenitales: candidiasis vaginal

Varios: pérdida de peso, calambres en las piernas

Se han comunicado casos excepcionales de eritema nodoso y eritema multiforme en mujeres que
utilizaban terapia hormonal sustitutiva.

4.9 Sobredosificación

La sobredosis puede producir nauseas y vómitos y puede producirse hemorragia por deprivación.
No existe antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático. No se han comunicado
reacciones adversas graves tras la ingestión accidental, en niños, de grandes dosis de
anticonceptivos orales con estrógenos/progestágenos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, combinación a dosis fijas, código ATC
G03F A.

MINISTERIO
El componente etinilestradiol de Rapzid sustituye la pérdida de producción de estrógenos
endógenos en las mujeres postmenopáusicas, mientras que el componente acetato de noretisterona
contrarresta la hiperestimulación del endometrio.

Se ha establecido que la inclusión de un progestágeno cíclico o continuo en la terapia hormonal
sustitutiva inhibe la proliferación del endometrio inducida por los estrógenos. Esta inhibición se
ha asociado con una reducción del riesgo de hiperplasia de endometrio.

El 84% de las mujeres tratadas con Rapzid 1/5 (edad media 52 años, tiempo medio desde el
último período menstrual 31 meses) presentaron amenorrea durante el 4º trimestre del primer año
de tratamiento.

El tratamiento con Rapzid 1/5 durante más de 2 años produjo una reducción significativa del
colesterol LDL y una ligera reducción (6%) del colesterol HDL. Rapzid 1/5 no afectó los niveles
de trigliceridos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Noretisterona

El acetato de noretisterona se desacetila completa y rápidamente a noretisterona tras su
administración oral. El acetato de noretisterona de los comprimidos de Rapzid se absorbe
rápidamente, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a las 1 ­ 2 horas de la
administración. El acetato de noretisterona sufre metabolismo de primer paso tras la
administración oral, lo que da lugar a una biodisponibilidad de aproximadamente el 64%. Tras la
administración de Rapzid con una comida grasa, la velocidad de absorción de la noretisterona se
reduce en un 12% y el grado de absorción aumenta en un 27%.

Distribución: Tras una dosis única el volumen de distribución de noretisterona es de
aproximadamente 4 L/kg. La noretisterona se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un
96%, fundamentalmente a las globulinas transportadoras de hormonas sexuales (SHBG), pero
también a albúmina.

Metabolismo: La noretisterona sufre una amplia biotransformación, fundamentalmente por
reducción, seguida de conjugación con sulfato y glucurónido. La mayoría de los metabolitos
presentes en la circulación son sulfatos, mientras que la mayoría de los metabolitos en orina son
glucurónidos. Una pequeña cantidad de acetato de noretisterona se transforma metabólicamente
en etinilestradiol, de forma que la exposición a etinil estradiol tras la administración de 1 mg de
acetato de noretisterona es equivalente a la administración oral de 2,8 µg de etinilestradiol.

Excreción: La noretisterona se excreta en orina y heces, fundamentalmente como metabolitos.
Tras una dosis única el aclaramiento plasmático de noretisterona es de aproximadamente 0.4
L/h/kg. La semivida de eliminación de la noretisterona en estado de equilibrio tras la
administración de los comprimidos de Rapzid 1/10 es de aproximadamente 13 horas.

Etinilestradiol

Absorción: El etinilestradiol se absorbe de los comprimidos de Rapzid rápidamente,
alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a las 1 ­ 2 horas de la administración.
Tras su administración oral el etinilestradiol sufre metabolismo de primer paso, dando una
biodisponibilidad de aproximadamente el 55%. La administración de Rapzid junto con alimentos
con elevado contenido en grasas retrasa pero no disminuye la absorción del etinilestradiol.

Distribución: El volumen de distribución del etinilestradiol oscila entre 2 y 4 L/kg. La unión a
proteínas plasmáticas es amplia (95% a 98%). El etinilestradiol se une casi exclusivamente a la
albúmina, pero induce la síntesis de SHBG. Rapzid 1/10 aumenta aproximadamente 2,6-veces las
concentraciones séricas de SHBG con respecto a los valores previos al tratamiento.

Metabolismo: El etinilestradiol es ampliamente metabolizado, tanto por oxidación como por
conjugación con sulfatos y glucurónidos. Los sulfatos son los conjugados circulantes mayoritarios
del etinilestradiol y los glucurónidos predominan en orina. El principal metabolito oxidativo es el
2-hidroxi etinilestradiol, formado por la isoforma CYP3A4 del citocromo P450. Se cree que parte
del metabolismo de primer paso del etinilestradiol tiene lugar en la mucosa gastrointestinal. El
etinilestradiol puede sufrir circulación enterohepática.

Excreción: El etinilestradiol se excreta tanto en orina como en heces, fundamentalmente como
metabolitos. El aclaramiento plasmático del etinilestradiol es de aproximadamente 0,4 L/h/kg. La
semivida de eliminación del etinilestradiol en el equilibrio tras la administración de comprimidos
de Rapzid 1/10 es de aproximadamente 24 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los perfiles de toxicidad de etinilestradiol y acetato de noretisterona son bien conocidos y no
revelan riesgos especiales para la salud distintos de los discutidos en otras secciónes de esta Ficha
Técnica y que se basan en la experiencia a largo plazo del uso combinado de estas substancias
como anticonceptivos orales con los que en general se relaciona la terapia hormonal sustitutiva.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Estearato cálcico, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y almidón de maíz.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de Validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Mantener la bolsita sin abrir hasta el momento de tomar la primera dosis.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

MINISTERIO
Blísters lámina/lámina formados por un blíster de cloruro de polivinilo con una lámina posterior
de aluminio/recubrimiento vinílico termosel lante. Cada blister se acondiciona en una bolsita de
aluminio que además contiene un desecante de carbono y silicagel. Rapzid se presenta en estuches
de 28 tabletas. No todos los formatos estarán disponibles en todos los países.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

No son necesarias instrucciones especiales de uso.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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PARKE-DAVIS, S.L. – Grupo Pfizer
Avda. de Europa 20-B
Parque Empresarial La Moraleja
28108 Alcobendas (Madrid)

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACION DE LA
AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

24 de noviembre de 2000