REFACTO 250UI 1 INYECTABLES

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	GAMMAGLOBULINA ANTIHEMOFILICA A
Código Nacional:	791814
Código Registro:	99103001
Nombre de presentación:	REFACTO 250UI 1 INYECTABLES
Laboratorio:	WYETH EUROPE LTD.
Fecha de autorización:	1999-06-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1999-06-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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ReFacto 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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ReFacto se presenta como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 250
UI de moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) por vial.

El producto contiene aproximadamente 62,5 UI/ml de factor VIII de coagulación recombinante
cuando se reconstituye con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v..

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La
actividad específica de ReFacto es aproximadamente de 11000 UI/mg de proteína.

ReFacto contiene factor VIII de coagulación recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa
es una proteína purificada que posee 1438 aminoácidos. Tiene una secuencia de aminoácidos
comparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (p. ej. dominio B suprimido), y
modificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula plasmática. El factor VIII
de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a
ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

En cuanto a los excipientes, véase el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo y disolvente para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (déficit congénito
de factor VIII).

ReFacto no contiene factor de von Willebrand y, por lo tanto, no está indicado en la enfermedad de
von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de la
hemofilia A.

Posología

ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. Se
han realizado estudios de eficacia y seguridad en niños y adolescentes tratados previamente (n=31 de
edades entre 8-18 años), y en neonatos y niños no tratados previamente (n=101 de edades < 1-52 meses).

La potencia declarada de Refacto se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea
Europea. Con Refacto, el ensayo cromogénico proporciona resultados que son superiores a los
obtenidos con el ensayo de coagulación en una fase.

Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII recombinante de los pacientes durante el
tratamiento, se recomienda encarecidamente que se utilice el ensayo de sustrato cromogénico de la
Farmacopea Europea.

La dosificación y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia
del factor VIII, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Las
dosis administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un
inhibidor, pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado
en ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se
refieren al estándar actual de la OMS para los productos del factor VIII. La actividad del factor VIII en
plasma se expresa bien como un porcentaje (referido al plasma normal humano) o en Unidades
Internacionales (referido al Estándar Internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII
en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el
hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta
la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria se
determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x 0,5
(UI/kg por UI/dl)

La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la
eficacia clínica en el caso individual.

En el caso de los siguientes acontecimientos hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caer
por debajo de los niveles de plasma dados (en % del normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente.
Puede emplearse la siguiente tabla como guía para establecer la pauta de dosificación en episodios
hemorrágicos y cirugía:

Grado de hemorragia/ Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación (horas)/
Tipo de procedimiento requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días)
quirúrgico

Hemorragias

Hemartrosis precoz, 20-40 Repetir cada intervalo de 12-24 horas al menos
sangrado muscular o 1 día, hasta que el episodio hemorrágico
sangrado oral indicado por el dolor se resuelva o se logre la

Hemartrosis, sangrado 30-60 Repetir la perfusión cada intervalo de 12-24
muscular o hematoma horas durante un período de 3-4 días o más
más extendido. hasta que se resuelvan el dolor y la

Hemorragias con 60-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta que
peligro de muerte se resuelva el peligro.

Cirugía
menor incluyendo
extracción de dientes 30-60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta que se

Mayor 80-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la

Durante el curso del tratamiento, se aconseja una determinación apropiada de los niveles del factor
VIII para establecer la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. En el caso de
intervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable la monitorización precisa de la terapia
de sustitución por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La
respuesta al factor VIII de cada paciente individual puede variar, consiguiendo diferentes niveles de
recuperación in vivo y demostrando diferentes semividas.

En la profilaxis a largo plazo contra episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A grave, las
dosis habituales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, en intervalos de 2 a 3 días.
En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario un intervalo de
dosificación más corto o dosis mayores.

En un ensayo clínico se estableció que la dosificación media por perfusión de Refacto para los
episodios hemorrágicos en niños menores de 6 años fue mayor que la dosificación media administrada
a niños mayores y adultos (51,3 UI/kg y 29,3 UI/kg, respectivamente). Los niños menores de 6 años
en un régimen de profilaxis durante los ensayos clínicos utilizaron una dosificación promedio de 50
UI/kg de Refacto y experimentaron un promedio de 6,1 episodios hemorrágicos por año. Los niños
mayores y los adultos en un régimen de profilaxis utilizaron una dosificación promedio de 27 UI/kg y
experimentaron un promedio de 10 episodios hemorrágicos por año.

En los pacientes tratados con Refacto se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si
no se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no se
controla con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores
del factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles menores de 10 Bethesda Units (BU), la
administración del factor antihemofilico adicional deberá neutralizar el inhibidor. En pacientes con
altos niveles de inhibidor (Ej. Sobre 10 BU), la terapia con factor VIII puede no ser eficaz, y deben
considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de tales pacientes debe dirigirse por médicos con
experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Véase también 4.4.

Método de administración

ReFacto se administra en inyección intravenosa (IV) tras la reconstitución del polvo liofilizado para
inyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (suministrado). La solución
reconstituida debe utilizarse en las tres horas siguientes.

ReFacto debe administrarse vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración
vendrá determinada por la respuesta del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.
Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o de hámster.

4
4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones de
hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Los
pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad,
que incluyen urticaria, urticaria generalizada, opresión en el pecho, silbidos al respirar, hipotensión y
anafilaxia. Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se debe suspender inmediatamente la
administración de ReFacto e iniciar un tratamiento apropiado. En caso de shock deben seguirse los
patrones médicos actuales para el tratamiento de shocks. Los pacientes deben ser asesorados para que
suspendan el uso del producto y contacten con su médico o acudan de inmediato a un centro de
urgencias, dependiendo del tipo y gravedad de la reacción, si experimentan cualquiera de estos
síntomas.

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII, es una complicación
conocida en el cuidado de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente
inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica en
unidades Bethesda (BU) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar
inhibidores se relaciona con la exposición al factor VIII antihemofílico, siendo este riesgo el más alto
dentro de los 20 primeros días de exposición. En el seguimiento post-comercialización, se han
observado valoraciones altas y bajas de inhibidores en pacientes tratados previamente. Se han
observado casos de reaparición de inhibidores (títulos bajos) en pacientes previamente tratados con un
período de exposición mayor de 100 días y con historia de desarrollo de inhibidores, después de
cambiar de un producto de factor VIII recombinante a otro diferente. En los pacientes tratados con el
factor VIII de coagulación recombinante debe controlarse cuidadosamente el desarrollo de inhibidores
mediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio. Véase también 4.8. Reacciones
adversas.

Se han recibido informes de falta de eficacia en los ensayos clínicos y en experiencia post-
comercialización, principalmente en pacientes en profilaxis. La falta de eficacia informada se ha
descrito como episodios hemorrágicos en articulaciones diana, episodios hemorrágicos en nuevas
articulaciones o en un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico.
Cuando se cambia a Refacto es importante valorar y controlar la dosis de cada paciente con el fin de
asegurar una respuesta terapéutica adecuada.

En interés de los pacientes, se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre
ReFacto, se registre el nombre y número de lote del producto.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de los productos recombinantes de factor VIII con otros productos
medicinales.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con el factor VIII. En base a la rara aparición de
hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia con respecto al uso de Factor VIII durante el
embarazo y la lactancia. Por lo tanto, el factor VIII debe usarse durante el embarazo y la lactancia sólo
si está claramente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen indicaciones de que el Refacto pueda perjudicar la capacidad para conducir o manejar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han observado con escasa frecuencia hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir
angioedema, calor y pinchazos en el lugar de infusión, escalofríos, enrojecimiento, urticaria
generalizada, dolor de cabeza, urticaria, hipotensión, letargia, náuseas, agitación, taquicardia, tensión
en el pecho, hormigueo, vómitos, jadeos), y en algunos casos pueden progresar a anafilaxia grave
(incluyendo shock).

En raras ocasiones se ha observado fiebre.

También se han notificado las siguientes reacciones adversas: disnea, complicaciones de catéteres de
acceso venoso, parestesia, elevación de las transaminasas, mareos, somnolencia, fatiga, sudoración,
visión borrosa, tos, acné, alteración del gusto, anorexia, gastritis, gastroenteritis, dolor, prurito, rash,
aumento de la bilirrubina y elevación ligera de la isoenzima muscular y cardíaca creatina fosfoquinasa
(CK MB).

La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es bien conocida en el tratamiento de
pacientes con hemofilia A.

En un ensayo clínico, 32 de 101 (32%) pacientes no tratados previamente tratados con ReFacto
desarrollaron un inhibidor: 16 de 101 (16%) con un título > 5 UB y 16 de 101 (16%) con un título 5
BU. El número medio de días de exposición hasta el desarrollo de inhibidor en estos pacientes fue de
12 días (intervalo de 3-49 días). De los 16 pacientes con títulos altos, 15 fueron inmunotolerantes al
tratamiento (IT). De los 16 pacientes con títulos bajos inmunotolerantes al tratamiento empezaron en
10. Los inmunotolerantes tuvieron una eficacia del 73 % para los pacientes con títulos altos y del 90 %
de estos con títulos bajos.

Para los 101 pacientes no tratados previamente, independientemente del desarrollo de un inhibidor, el
número medio de días de exposición es de 197 días (intervalo 1-1299 días).

En un ensayo clínico de Refacto uno de los 113 (0,9%) pacientes tratados previamente desarrolló un
inhibidor. El desarrollo del inhibidor se produjo en la misma franja de tiempo que el desarrollo de
gammopatía monoclonal de importancia incierta. El desarrollo del inhibidor fue asociado con un
episodio de hemorragia que no respondió al tratamiento con Refacto. También se han notificado
modificaciones espontáneas postautorización de título alto de inhibidores en pacientes tratados
previamente.

Veinte de los 113 (18%) pacientes tratados previamente (PTP) tuvieron un incremento en el título de
anticuerpos anti-CHO, sin ningún efecto clínico aparente. Seis de 113 PTPs (5,3%) tuvieron un
incremento en el título de anticuerpos IgG anti-ratón, sin efecto clínico aparente.

En muy raras ocasiones se han hecho determinaciones del desarrollo de anticuerpos a la proteína de
hámster, pero no ha habido secuelas clínicas.

Si tiene lugar alguna reacción adversa que pueda relacionarse con la administración de ReFacto, debe
disminuirse la velocidad de la infusión e incluso detenerse, según lo indique la respuesta del paciente.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con los productos recombinantes del factor VIII de la
coagulación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: factor VIII de coagulación de la sangre, antihemorrágico;
Código ATC: B02BD02

ReFacto (factor VIII de coagulación recombinante) es una glucoproteína con un peso molecular
aproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos. ReFacto es una sustancia
recombinante basada en el ADN que posee características funcionales comparables a las del factor
VIII endógeno.. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y por
ello es necesaria la terapia de sustitución.
Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se úne con el factor de von Willebrand
en la circulación del paciente.

El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor activado IX acelerando la conversión del
factor X al factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina
convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofilia A es un trastorno hereditario,
ligado al sexo, de la coagulación de la sangre debido a niveles bajos de factor VIII:C y da como
resultado una hemorragia intensa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien
espontáneamente o como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Por la terapia de sustitución,
se aumentan los niveles de factor VIII, permitiendo por lo tanto una corrección temporal de la
deficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.

Los datos farmacodinámicos sobre Refacto en el modelo de recuperación incremental (valor de k,
IU/dl por IU/kg) están disponibles en una línea base de 45 niños menores de 6 años (intervalo de edad
1-44 meses). En esta población, la recuperación incremental promedio fue de 1,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg
(intervalo 0,2 ­ 2,8) comparada con la recuperación incremental promedio de 2,4 ± 0,4 UI/dl por
UI/kg (intervalo 1,1 ­ 3,8) en 85 niños mayores y adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos derivados de un estudio cruzado de ReFacto en 18 pacientes
previamente tratados se enumeran en la tabla a continuación.

parámetro PK Media DE Mediana
AUC0-t (UI-h/ml) 19,9 4,9 19,9
T ½ (h) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
valor K 2,4 0,38 2,5
(UI/dl aumentadas en
FVIII:C por UI/kg FVIII
dada)

Los resultados obtenidos de este estudio farmacocinético controlado, usando un laboratorio central
para el análisis de muestras de plasma, mostraron que el ensayo en una fase daba resultados que eran
aproximadamente el 50% de los valores obtenidos con el ensayo cromogénico (véase4.2).

Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en otros estudios clínicos mediante el método
cromogénico en los pacientes tratados previamente (PTP) y en los no tratados previamente (PNTP).
En PTP (n=101), ReFacto tuvo una recuperación en la semana 0 de 2,4 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (de 1,1-
3,8 UI/dl por UI/kg). En mediciones a lo largo de 4 años de tratamiento, la media del incremento de
recuperación fue reproducible dentro de un rango entre 2,3 y 2,5 UI/dl por UI/kg . Un subconjunto de

37 sujetos del estudio presentaron perfiles farmacocinéticos evaluables estables en estado basal y a
los 12 meses. En PNTP (n=)59, ReFacto tuvo una recuperación media en la semana 0 de 1,5 ± 0,6
UI/dl por UI/kg (de 0,2- 2,8 UI/dl por UI/kg). La recuperación de los PNTP fue estable en el tiempo (5
visitas durante un periodo de dos años) y con un rango entre 1,5 y 1,8 IU/dl por IU/kg de Refacto.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En los estudios no clínicos, se utilizó ReFacto para restablecer la hemostasia de forma segura y eficaz.
En los estudios toxicológicos con dosis repetidas realizados en animales, ReFacto y el factor VIII
derivado de plasma presentaron perfiles toxicológicos similares.

ReFacto no muestra propiedades genotóxicas en el ensayo de micronúcleos de ratón. No se han
realizado otros estudios sobre mutagenicidad, ni investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones
de la fertilidad ni desarrollo fetal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Polvo
Sacarosa
Cloruro cálcico
L-histidina
Polisorbato 80
Cloruro sódico

Disolvente
Cloruro sódico

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no puede mezclarse con con otros medicamentos incluyendo otras disoluciones para
perfusión. Sólo debe utilizarse el equipo de perfusión que se suministra. Puede producirse un fallo en
el tratamiento como consecuencia de la adsorción del factor VIII de coagulación humana a las
superficies internas de algunos equipos de perfusión.

6.3 Período de validez

2 años.

La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, o en las tres horas siguientes.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2-8ºC. No congelar.
Cuando proceda a su administración ambulatoria, el producto se puede mantener a temperatura
ambiente (no conservar por encima de 25º C) durante un único período de 3 meses como máximo.

El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente. Para
su conservación, deberá evitarse la exposición prolongada del vial de ReFacto a la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

El sistema envase-cierre de ReFacto consta de un vial de inyección, de vidrio tipo I de 10 ml, tapado
con un tapón de goma de bromobutilo y sellado con un cierre de tipo «flip-off».

Cada vial de ReFacto va acompañado de una jeringa precargada que contiene 4 ml de solución
inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v, junto con los accesorios necesarios para su reconstitución y
administración (adaptador del vial, torundas con alcohol, sistema de perfusión estéril, esparadrapo y
gasa).

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

No debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta.

Reconstituir el polvo liofilizado para inyección ReFacto con el disolvente suministrado ( solución
inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v) de la jeringa precargada que se incluye. Girar suavemente el
vial hasta que se disuelva el polvo.

Cuando se reconstituye, ReFacto contiene polisorbato-80, lo cual aumenta el índice de di-(2-
Etilhexil)ftalato (DEHP) extracto de cloruro de polivinil (PVC). Esto será considerado durante la
preparación y administración de ReFacto, incluyendo el tiempo de almacenamiento transcurrido desde
que está en el PVC hasta la reconstitución. Es importante que las recomendaciones 4.2 Posología y
Forma de administración se sigan cuidadosamente.

Una vez reconstituida, la solución se aspira hacia el interior de la jeringa. La solución debe ser
transparente e incolora. La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún
tipo de decoloración.

Una vez reconstituido, el producto debe utilizarse en el plazo de 3 horas.

Todo producto no utilizado y el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos
locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Reino Unido

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/99/103/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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13-04-1999/ 13-04-2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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ReFacto 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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ReFacto se presenta como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 500
UI de moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) por vial.

El producto contiene aproximadamente 125 UI/ml de factor VIII de coagulación recombinante cuando
se reconstituye con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La
actividad específica de ReFacto es aproximadamente de 11000 UI/mg de proteína.

ReFacto contiene factor VIII de coagulación recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa
es una proteína purificada que posee 1438 aminoácidos. Tiene una secuencia de aminoácidos
comparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (p. ej. dominio B suprimido), y
modificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula plasmática. El factor VIII
de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a
ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

En cuanto a los excipientes, véase el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo y disolvente para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de
factor VIII).

ReFacto no contiene factor de von Willebrand y, por lo tanto, no está indicado en la enfermedad de
von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de la
hemofilia A.

Posología

ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. Se
han realizado estudios de eficacia y seguridad en niños y adolescentes tratados previamente (n=31 de
edades entre 8-18 años), y en neonatos y niños no tratados previamente (n=101 de edades < 1-52 meses).

La potencia declarada de Refacto se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea
Europea. Con ReFacto, el ensayo cromogénico proporciona resultados que son superiores a los
obtenidos con el ensayo de coagulación en una fase.

Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII recombinante de los pacientes durante el
tratamiento, se recomienda encarecidamente que se utilice el ensayo de sustrato cromogénico de la
Farmacopea Europea.

La dosificación y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del
factor VIII, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Las dosis
administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor,
pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado en
ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se
refieren al estándar actual de la OMS para los productos del factor VIII. La actividad del factor VIII en
plasma se expresa bien como un porcentaje (referido al plasma normal humano) o en Unidades
Internacionales (referido al Estándar Internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII
en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el
hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta
la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria se
determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x 0,5
(UI/kg por UI/dl)

La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la
eficacia clínica en el caso individual.

En el caso de los siguientes acontecimientos hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caer
por debajo de los niveles de plasma dados (en % del normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente.

Puede emplearse la siguiente tabla como guía para establecer la pauta de dosificación en episodios
hemorrágicos y cirugía:

Grado de hemorragia/ Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación (horas)/
Tipo de procedimiento requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días)
quirúrgico

Hemorragias

Hemartrosis precoz, 20-40 Repetir cada intervalo de 12-24 horas al menos
sangrado muscular o 1 día, hasta que el episodio hemorrágico
sangrado oral indicado por el dolor se resuelva o se logre la

Hemartrosis, sangrado 30-60 Repetir la perfusión cada intervalo de 12-24
muscular o hematoma horas durante un período de 3-4 días o más
más extendido. hasta que se resuelvan el dolor y la

Hemorragias con 60-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta que
peligro de muerte se resuelva el peligro.

Cirugía

menor incluyendo 30-60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta que se
extracción de dientes logre la cicatrización.

Mayor 80-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la

Durante el curso del tratamiento, se aconseja una determinación apropiada de los niveles del factor
VIII para establecer las dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. En el caso de
intervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable la monitorización precisa de la terapia
de sustitución por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La
respuesta al factor VIII de cada paciente individual puede variar, consiguiendo diferentes niveles de
recuperación in vivo y demostrando diferentes semividas.

En la profilaxis a largo plazo contra episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A grave, las
dosis habituales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, en intervalos de 2 a 3 días.
En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes puede ser necesario un intervalo de dosificación
más corto o dosis mayores.

En un ensayo clínico se estableció que la dosificación media por perfusión de Refacto para los
episodios hemorrágicos en niños menores de 6 años fue mayor que la dosificación media administrada
a niños mayores y adultos (51,3 UI/kg y 29,3 UI/kg, respectivamente). Los niños menores de 6 años
en un régimen de profilaxis durante los ensayos clínicos utilizaron una dosificación promedio de 50
UI/kg de Refacto y experimentaron un promedio de 6,1 episodios hemorrágicos por año. Los niños
mayores y los adultos en un régimen de profilaxis utilizaron una dosificación promedio de 27 UI/kg y
experimentaron un promedio de 10 episodios hemorrágicos por año.

En los pacientes tratados con Refacto se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si
no se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no se
controla con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores
del factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles menores de 10 Bethesda Units (BU), la
administración del factor antihemofilico adicional deberá neutralizar el inhibidor. En pacientes con
altos niveles de inhibidor (Ej. Sobre 10 BU), la terapia con factor VIII puede no ser eficaz, y deben
considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de tales pacientes debe dirigirse por médicos con
experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Véase también 4.4.

Método de administración

ReFacto se administra en inyección intravenosa (IV) tras la reconstitución del polvo liofilizado para
inyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (suministrado). La solución
reconstituida debe utilizarse en las tres horas siguientes.

ReFacto debe administrarse vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración
vendrá determinada por la respuesta del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.
Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o de hámster.

13
4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones de
hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Los
pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad,
que incluyen urticaria, urticaria generalizada, opresión en el pecho, silbidos al respirar, hipotensión y
anafilaxia. Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se debe suspender inmediatamente la
administración de ReFacto e iniciar un tratamiento apropiado En caso de shock deben seguirse los
patrones médicos actuales para el tratamiento de shocks. Los pacientes deben ser asesorados para que
suspendan el uso del producto y contacten con su médico o acudan de inmediato a un centro de
urgencias, dependiendo del tipo y gravedad de la reacción, si experimentan cualquiera de estos
síntomas.

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII, es una complicación
conocida en el cuidado de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente
inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica en
unidades Bethesda (BU) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar
inhibidores se relaciona con la exposición al factor VIII antihemofílico, siendo este riesgo el más alto
dentro de los 20 primeros días de exposición. En el seguimiento post-comercialización, se han
observado valoraciones altas y bajas de inhibidores en pacientes tratados previamente. Se han
observado casos de reaparición de inhibidores (títulos bajos) en pacientes previamente tratados con un
período de exposición mayor de 100 días y con historia de desarrollo de inhibidores, después de
cambiar de un producto de factor VIII recombinante a otro diferente. En los pacientes tratados con el
factor VIII de coagulación recombinante debe controlarse cuidadosamente el desarrollo de inhibidores
mediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio. Véase también 4.8. Reacciones
adversas.

Se han recibido informes de falta de eficacia en los ensayos clínicos y en experiencia post-
comercialización, principalmente en pacientes en profilaxis. La falta de eficacia informada se ha
descrito como episodios hemorrágicos en articulaciones diana, episodios hemorrágicos en nuevas
articulaciones o en un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico.
Cuando se cambia a Refacto es importante valorar y controlar la dosis de cada paciente con el fin de
asegurar una respuesta terapéutica adecuada.

En interés de los pacientes, se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre
ReFacto, se registre el nombre y número de lote del producto.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de los productos recombinantes de factor VIII con otros productos
medicinales.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con el factor VIII. En base a la rara aparición de
hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia con respecto al uso de Factor VIII durante el
embarazo y la lactancia. Por lo tanto, el factor VIII debe usarse durante el embarazo y la lactancia sólo
si está claramente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen indicaciones de que el Refacto pueda perjudicar la capacidad para conducir o manejar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han observado con escasa frecuencia hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir
angioedema, calor y pinchazos en el lugar de infusión, escalofríos, enrojecimiento, urticaria
generalizada, dolor de cabeza, urticaria, hipotensión, letargia, náuseas, agitación, taquicardia, tensión
en el pecho, hormigueo, vómitos, jadeos), y en algunos casos pueden progresar a anafilaxia grave
(incluyendo shock).

En raras ocasiones se ha observado fiebre.

También se han notificado las siguientes reacciones adversas: disnea, complicaciones de catéteres de
acceso venoso, parestesia, elevación de las transaminasas, mareos, somnolencia, fatiga, sudoración,
visión borrosa, tos, acné, alteración del gusto, anorexia, gastritis, gastroenteritis, dolor, prurito, rash,
aumento de la bilirrubina y elevación ligera de la isoenzima muscular y cardíaca creatina fosfoquinasa
(CK MB).

La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es bien conocida en el tratamiento de
pacientes con hemofilia A.

En un ensayo clínic, 32 de 101 (32%) pacientes no tratados previamente tratados con ReFacto
desarrollaron un inhibidor: 16 de 101 (16%) con un título > 5 UB y 16 de 101 (16%) con un título 5
BU. El número medio de días de exposición hasta el desarrollo de inhibidor en estos pacientes fue de
12 días (intervalo de 3-49 días). De los 16 pacientes con títulos altos, 15 fueron inmunotolerantes al
tratamiento (IT). De los 16 pacientes con títulos bajos inmunotolerantes al tratamiento empezaron en
10. Los inmunotolerantes tuvieron una eficacia del 73 % para los pacientes con títulos altos y del 90 %
de estos con títulos bajos.

Para los 101 pacientes no tratados previamente, independientemente del desarrollo de un inhibidor, el
número medio de días de exposición es de 197 días (intervalo 1-1299 días).

En un ensayo clínico de Refacto uno de los 113 (0,9%) pacientes tratados previamente desarrolló un
inhibidor. El desarrollo del inhibidor se produjo en la misma franja de tiempo que el desarrollo de
gammopatía monoclonal de importancia incierta. El desarrollo del inhibidor fue asociado con un
episodio de hemorragia que no respondió al tratamiento con Refacto. También se han notificado
modificaciones espontáneas postautorización de alto título de inhibidores en pacientes tratados
previamente.

Veinte de los 113 (18%) pacientes tratados previamente (PTP) tuvieron un incremento en el título de
anticuerpos anti-CHO, sin ningún efecto clínico aparente. Seis de 113 PTPs (5,3%) tuvieron un
incremento en el título de anticuerpos IgG anti-ratón, sin efecto clínico aparente.

En muy raras ocasiones se han hecho determinaciones del desarrollo de anticuerpos a la proteína de
hámster, pero no ha habido secuelas clínicas.

Si tiene lugar alguna reacción adversa que pueda relacionarse con la administración de ReFacto, debe
disminuirse la velocidad de la infusión e incluso detenerse, según lo indique la respuesta del paciente.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con los productos recombinantes del factor VIII de la
coagulación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: factor VIII de coagulación de la sangre, antihemorrágico;
Código ATC: B02BD02

ReFacto (factor VIII de coagulación recombinante) es una glucoproteína con un peso molecular
aproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos. ReFacto es una sustancia
recombinante basada en el ADN que posee características funcionales comparables a las del factor
VIII endógeno.. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y por
ello es necesaria la terapia de sustitución.

Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se úne con el factor de von Willebrand
en la circulación del paciente.

El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor activado IX acelerando la conversión del
factor X al factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina
convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofilia A es un trastorno hereditario,
ligado al sexo, de la coagulación de la sangre debido a niveles bajos de factor VIII:C y da como
resultado una hemorragia intensa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien
espontáneamente o como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Por la terapia de sustitución,
se aumentan los niveles de factor VIII, permitiendo por lo tanto una corrección temporal de la
deficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.

Los datos farmacodinámicos sobre Refacto en el modelo de recuperación incremental (valor de k,
IU/dl por IU/kg) están disponibles en una línea base de 45 niños menores de 6 años (intervalo de edad
1-44 meses). En esta población, la recuperación incremental promedio fue de 1,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg
(intervalo 0,2 ­ 2,8) comparada con la recuperación incremental promedio de 2,4 ± 0,4 UI/dl por
UI/kg (intervalo 1,1 ­ 3,8) en 85 niños mayores y adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos derivados de un estudio cruzado de ReFacto en 18 pacientes
previamente tratados se enumeran en la tabla a continuación.

parámetro PK Media DE Mediana
AUC0-t (UI-h/ml) 19,9 4,9 19,9
T ½ (h) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
valor K 2,4 0,38 2,5
(UI/dl aumentadas en
FVIII:C por UI/kg FVIII
dada)

Los resultados obtenidos de este estudio farmacocinético controlado, usando un laboratorio central
para el análisis de muestras de plasma, mostraron que el ensayo en una fase daba resultados que eran
aproximadamente el 50% de los valores obtenidos con el ensayo cromogénico (véase 4.2).

Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en otros estudios clínicos mediante el método
cromogénico en los pacientes tratados previamente (PTP) y en los no tratados previamente (PNTP).

16
En PTP (n=101), ReFacto tuvo una recuperación en la semana 0 de 2,4 ± 0,4 UI/dl por UI/kg de 1,1-
3,8 UI/dl por UI/kg). En mediciones a lo largo de 4 años de tratamiento, la media del incremento de
recuperación fue reproducible dentro de un rango entre 2,3 y 2,5 UI/dl por UI/kg . Un subconjunto de
37 sujetos del estudio presentaron perfiles farmacocinéticos evaluables estables en estado basal y a
los 12 meses. En PNTP (n=59), ReFacto tuvo una recuperación media en la semana 0 de 1,5 ± 0,6
UI/dl por UI/kg (de 0,2-2,8 UI/dl por UI/kg). La recuperación de los PNTP fue estable en el tiempo (5
visitas durante un periodo de dos años) y con un rango entre 1,5 y 1,8 IU/dl por IU/kg de Refacto.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En los estudios no clínicos, se utilizó ReFacto para restablecer la hemostasia de forma segura y eficaz.
En los estudios toxicológicos con dosis repetidas realizados en animales, ReFacto y el factor VIII
derivado de plasma presentaron perfiles toxicológicos similares.

ReFacto no muestra propiedades genotóxicas en el ensayo de micronúcleos de ratón. No se han
realizado otros estudios sobre mutagenicidad, ni investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones
de la fertilidad ni desarrollo fetal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Polvo
Sacarosa
Cloruro cálcico
L-histidina
Polisorbato 80
Cloruro sódico

Disolvente
Cloruro sódico

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no puede mezclarse con con otros medicamentos incluyendo otras disoluciones para
perfusión. Sólo debe utilizarse el equipo de perfusión que se suministra. Puede producirse un fallo en
el tratamiento como consecuencia de la adsorción del factor VIII de coagulación humana a las
superficies internas de algunos equipos de perfusión..

6.3 Período de validez

2 años.

La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, o en las tres horas siguientes.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2-8ºC. No congelar.
Cuando proceda a su administración ambulatoria, el producto se puede mantener a temperatura
ambiente (no conservar por encima de 25º C) durante un único período de 3 meses como máximo.

El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente. Para su
conservación, deberá evitarse la exposición prolongada del vial de ReFacto a la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

El sistema envase-cierre de ReFacto consta de un vial de inyección, de vidrio tipo I de 10 ml, tapado
con un tapón de goma de bromobutilo y sellado con un cierre de tipo «flip-off».

Cada vial de ReFacto va acompañado de una jeringa precargada que contiene 4 ml de solución
inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v, junto con los accesorios necesarios para su reconstitución y
administración (adaptador del vial, torundas con alcohol, sistema de perfusión estéril, esparadrapo y
gasa).
6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

No debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta.

Reconstituir el polvo liofilizado para inyección ReFacto con el disolvente suministrado (solución
inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v)de la jeringa precargada que se incluye. Girar suavemente el
vial hasta que se disuelva el polvo.

Cuando se reconstituye, ReFacto contiene polisorbato-80, lo cual aumenta el índice de di-(2-
Etilhexil)ftalato (DEHP) extracto de cloruro de polivinil (PVC). Esto será considerado durante la
preparación y administración de ReFacto, incluyendo el tiempo de almacenamiento transcurrido desde
que está en el PVC hasta la reconstitución. Es importante que las recomendaciones 4.2 Posología y
Forma de administración se sigan cuidadosamente.

Una vez reconstituida, la solución se aspira hacia el interior de la jeringa. La solución debe ser
transparente e incolora. La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún
tipo de decoloración.

Una vez reconstituido, el producto debe utilizarse en el plazo de 3 horas.

Todo producto no utilizado y el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos
locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Reino Unido

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

EU/1/99/103/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

---

13-04-1999/ 13-04-2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

18

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

---

ReFacto 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

ReFacto se presenta como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 1000
UI de moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) por vial.

El producto contiene aproximadamente 250 UI/ml de factor VIII de coagulación recombinante
cuando se reconstituye con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La
actividad específica de ReFacto es aproximadamente de 11000 UI/mg de proteína.

ReFacto contiene factor VIII de coagulación recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa
es una proteína purificada que posee 1438 aminoácidos. Tiene una secuencia de aminoácidos
comparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (p. ej. dominio B suprimido), y
modificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula plasmática. El factor de
coagulación VIII recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a
ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

En cuanto a los excipientes, véase el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Polvo y disolvente para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de
factor VIII).

ReFacto no contiene factor de von Willebrand y, por lo tanto, no está indicado en la enfermedad de
von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de la
hemofilia A.

Posología

ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. Se
han realizado estudios de eficacia y seguridad en niños y adolescentes tratados previamente (n=31 de
edades entre 8-18 años), y en neonatos y niños no tratados previamente (n=101 de edades < 1-52 meses).

La potencia declarada de Refacto se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea
Europea. Con ReFacto, el ensayo cromogénico proporciona resultados que son superiores a los
obtenidos con el ensayo de coagulación en una fase.

Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII recombinante de los pacientes durante el
tratamiento, se recomienda encarecidamente que se utilice el ensayo de sustrato cromogénico de la
Farmacopea Europea.

La dosificación y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad la deficiencia del
factor VIII, la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Las dosis
administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor,
pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado en
ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se
refieren al estándar actual de la OMS para los productos del factor VIII. La actividad del factor VIII en
plasma se expresa bien como un porcentaje (referido al plasma normal humano) o en Unidades
Internacionales (referido al Estándar Internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII
en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el
hallazgo empírico de que una Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal
aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria
se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x 0,5
(UI/kg por UI/dl)

La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la
eficacia clínica en el caso individual.

En el caso de los siguientes acontecimientos hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caer
por debajo de los niveles de plasma dados (en % del normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente.
Puede emplearse la siguiente tabla como guía para establecer la pauta de dosificación en episodios
hemorrágicos y cirugía:

Grado de hemorragia/ Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación (horas)/
Tipo de procedimiento requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días)
quirúrgico

Hemorragias

Hemartrosis precoz, 20-40 Repetir cada intervalo de 12-24 horas al menos
sangrado muscular o 1 día, hasta que el episodio hemorrágico
sangrado oral indicado por el dolor se resuelva o se logre la

Hemartrosis, sangrado 30-60 Repetir la perfusión cada intervalo de 12-24
muscular o hematoma horas durante un período de 3-4 días o más
más extendido. hasta que se resuelvan el dolor y la

Hemorragias con 60-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta que
peligro de muerte se resuelva el peligro.

20
Cirugía menor
incluyendo extracción
de dientes 30-60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta que se

Mayor 80-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la

Durante el curso del tratamiento, se aconseja una determinación apropiada de los niveles del factor
VIII para establecer las dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. En el caso de
intervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable la monitorización precisa de la terapia
de sustitución por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La
respuesta al factor VIII de cada paciente individual puede variar, consiguiendo diferentes niveles de
recuperación in vivo y demostrando diferentes semividas.

En la profilaxis a largo plazo contra episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A grave, las
dosis habituales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, en intervalos de 2 a 3 días.
En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario un intervalo de
dosificación más corto o dosis mayores.

En un ensayo clínico se estableció que la dosificación media por perfusión de Refacto para los
episodios hemorrágicos en niños menores de 6 años fue mayor que la dosificación media administrada
a niños mayores y adultos (51,3 UI/kg y 29,3 UI/kg, respectivamente). Los niños menores de 6 años
en un régimen de profilaxis durante los ensayos clínicos utilizaron una dosificación promedio de 50
UI/kg de Refacto y experimentaron un promedio de 6,1 episodios hemorrágicos por año. Los niños
mayores y los adultos en un régimen de profilaxis utilizaron una dosificación promedio de 27 UI/kg y
experimentaron un promedio de 10 episodios hemorrágicos por año.

En los pacientes tratados con Refacto se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si
no se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no se
controla con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores
del factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles menores de 10 Bethesda Units (BU), la
administración del factor antihemofilico adicional deberá neutralizar el inhibidor. En pacientes con
altos niveles de inhibidor (Ej. Sobre 10 BU), la terapia con factor VIII puede no ser eficaz, y deben
considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de tales pacientes debe dirigirse por médicos con
experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Véase también 4.4.

Método de administración

ReFacto se administra en inyección intravenosa (IV) tras la reconstitución del polvo liofilizado para
inyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (suministrado). La solución
reconstituida debe utilizarse en las tres horas siguientes.

ReFacto debe administrarse vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración
vendrá determinada por la respuesta del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.
Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o de hámster.

21
4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones de
hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Los
pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad,
que incluyen urticaria, urticaria generalizada, opresión en el pecho, silbidos al respirar, hipotensión y
anafilaxia. Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se debe suspender inmediatamente la
administración de ReFacto e iniciar un tratamiento apropiado En caso de shock deben seguirse los
patrones médicos actuales para el tratamiento de shocks. Los pacientes deben ser asesorados para que
suspendan el uso del producto y contacten con su médico o acudan de inmediato a un centro de
urgencias, dependiendo del tipo y gravedad de la reacción, si experimentan cualquiera de estos
síntomas.

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII, es una complicación
conocida en el cuidado de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente
inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica en
unidades Bethesda (BU) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar
inhibidores se relaciona con la exposición al factor VIII antihemofílico, siendo este riesgo el más alto
dentro de los 20 primeros días de exposición. En el seguimiento post-comercialización, se han
observado valoraciones altas y bajas de inhibidores en pacientes tratados previamente. Se han
observado casos de reaparición de inhibidores (títulos bajos) en pacientes previamente tratados con un
período de exposición mayor de 100 días y con historia de desarrollo de inhibidores, después de
cambiar de un producto de factor VIII recombinante a otro diferente. En los pacientes tratados con el
factor VIII de coagulación recombinante debe controlarse cuidadosamente el desarrollo de inhibidores
mediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio. Véase también 4.8. Reacciones
adversas.

Se han recibido informes de falta de eficacia en los ensayos clínicos y en experiencia post-
comercialización, principalmente en pacientes en profilaxis. La falta de eficacia informada se ha
descrito como episodios hemorrágicos en articulaciones diana, episodios hemorrágicos en nuevas
articulaciones o en un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico.
Cuando se cambia a Refacto es importante valorar y controlar la dosis de cada paciente con el fin de
asegurar una respuesta terapéutica adecuada.

En interés de los pacientes, se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre
ReFacto, se registre el nombre y número de lote del producto.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de los productos recombinantes de factor VIII con otros productos
medicinales.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con el factor VIII. En base a la rara aparición de
hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia con respecto al uso de Factor VIII durante el
embarazo y la lactancia. Por lo tanto, el factor VIII debe usarse durante el embarazo y la lactancia sólo
si está claramente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen indicaciones de que el Refacto pueda perjudicar la capacidad para conducir o manejar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han observado con escasa frecuencia hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir
angioedema, calor y pinchazos en el lugar de infusión, escalofríos, enrojecimiento, urticaria
generalizada, dolor de cabeza, urticaria, hipotensión, letargia, náuseas, agitación, taquicardia, tensión
en el pecho, hormigueo, vómitos, jadeos), y en algunos casos pueden progresar a anafilaxia grave
(incluyendo shock).

En raras ocasiones se ha observado fiebre.

También se han notificado las siguientes reacciones adversas: disnea, complicaciones de catéteres de
acceso venoso, parestesia, elevación de las transaminasas, mareos, somnolencia, fatiga, sudoración,
visión borrosa, tos, acné, alteración del gusto, anorexia, gastritis, gastroenteritis, dolor, prurito, rash,
aumento de la bilirrubina y elevación ligera de la isoenzima muscular y cardíaca creatina fosfoquinasa
(CK MB).

La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es bien conocida en el tratamiento de
pacientes con hemofilia A.

En un ensayo clínico, 32 de 101 (32%) pacientes no tratados previamente tratados con ReFacto
desarrollaron un inhibidor: 16 de 101 (16%) con un título > 5 UB y 16 de 101 (16%) con un título 5
BU. El número medio de días de exposición hasta el desarrollo de inhibidor en estos pacientes fue de
12 días (intervalo de 3-49 días). De los 16 pacientes con títulos altos, 15 fueron inmunotolerantes al
tratamiento (IT). De los 16 pacientes con títulos bajos inmunotolerantes al tratamiento empezaron en
10. Los inmunotolerantes tuvieron una eficacia del 73 % para los pacientes con títulos altos y del 90 %
de estos con títulos bajos.

Para los 101 pacientes no tratados previamente, independientemente del desarrollo de un inhibidor, el
número medio de días de exposición es de 197 días (intervalo 1-1299 días).

En un ensayo clínico de Refacto uno de los 113 (0,9%) pacientes tratados previamente desarrolló un
inhibidor. El desarrollo del inhibidor se produjo en la misma franja de tiempo que el desarrollo de
gammopatía monoclonal de importancia incierta. El desarrollo del inhibidor fue asociado con un
episodio de hemorragia que no respondió al tratamiento con Refacto. También se han notificado
modificaciones espontáneas postautorización de título alto de inhibidores en pacientes tratados
previamente.

Veinte de los 113 (18%) pacientes tratados previamente (PTP) tuvieron un incremento en el título de
anticuerpos anti-CHO, sin ningún efecto clínico aparente. Seis de 113 PTPs (5,3%) tuvieron un
incremento en el título de anticuerpos IgG anti-ratón, sin efecto clínico aparente.

En muy raras ocasiones se han hecho determinaciones del desarrollo de anticuerpos a la proteína de
hámster, pero no ha habido secuelas clínicas.

Si tiene lugar alguna reacción adversa que pueda relacionarse con la administración de ReFacto, debe
disminuirse la velocidad de la infusión e incluso detenerse, según lo indique la respuesta del paciente.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con los productos recombinantes del factor VIII de la
coagulación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: factor VIII de coagulación de la sangre, antihemorrágico;
Código ATC: B02BD02

ReFacto (factor de coagulación VIII SQ [rVIII-SQ] recombinante) es una glucoproteína con un peso
molecular aproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos. ReFacto es una sustancia
recombinante basada en el ADN que posee características funcionales comparables a las del factor
VIII endógeno. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y por
ello es necesaria la terapia de sustitución.

Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se úne con el factor de von Willebrand
en la circulación del paciente.

El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor activado IX acelerando la conversión del
factor X al factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina
convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofilia A es un trastorno hereditario,
ligado al sexo, de la coagulación de la sangre debido a niveles bajos de factor VIII:C y da como
resultado una hemorragia intensa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien
espontáneamente o como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Por la terapia de sustitución,
se aumentan los niveles de factor VIII, permitiendo por lo tanto una corrección temporal de la
deficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.

Los datos farmacodinámicos sobre Refacto en el modelo de recuperación incremental (valor de k,
IU/dl por IU/kg) están disponibles en una línea base de 45 niños menores de 6 años (intervalo de edad
1-44 meses). En esta población, la recuperación incremental promedio fue de 1,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg
(intervalo 0,2 ­ 2,8) comparada con la recuperación incremental promedio de 2,4 ± 0,4 UI/dl por
UI/kg (intervalo 1,1 ­ 3,8) en 85 niños mayores y adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos derivados de un estudio cruzado de ReFacto en 18 pacientes
previamente tratados se enumeran en la tabla a continuación.

parámetro PK Media DE Mediana
AUC0-t (UI-h/ml) 19,9 4,9 19,9
T ½ (h) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
valor K 2,4 0,38 2,5
(UI/dl aumentadas en
FVIII:C por UI/kg FVIII
dada)

Los resultados obtenidos de este estudio farmacocinético controlado, usando un laboratorio central
para el análisis de muestras de plasma, mostraron que el ensayo en una fase daba resultados que eran
aproximadamente el 50% de los valores obtenidos con el ensayo cromogénico (véase 4.2).

Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en otros estudios clínicos mediante el método
cromogénico en los pacientes tratados previamente (PTP) y en los no tratados previamente (PNTP).

24
En PTP (n=101), ReFacto tuvo una recuperación en la semana 0 de 2,4 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (de 1,1-
3,8 UI/dl por UI/kg). En mediciones a lo largo de 4 años de tratamiento, la media del incremento de
recuperación fue reproducible dentro de un rango entre 2,3 y 2,5 UI/dl por