REGULATEN PLUS 600 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	EPROSARTAN
Código Nacional:	650392
Código Registro:	66528
Nombre de presentación:	REGULATEN PLUS 600 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos
Laboratorio:	JUSTE, S.A.Q.F.
Fecha de autorización:	2005-01-13
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2005-01-13

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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REGULATEN PLUS 600 mg/12,5 mg, comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto contiene 600 mg de eprosartán (como mesilato) y 12,5 mg de
hidroclorotiazida.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película
Comprimidos recubiertos blanco-amarillentos, con forma de cápsula.
Los comprimidos tienen la inscripción «5147» en una cara y «en blanco» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión esencial. Regulaten plus 600 mg/12,5 mg está indicado en
pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con eprosartán en
monoterapia.

4.2 Posología y forma de administración
La dosis recomendada es de un comprimido de Regulaten plus 600 mg/12,5 mg una vez al
día, que deberá tomarse por la mañana. Puede considerarse el cambio de la monoterapia
con eprosartán a la asociación fija después de 8 semanas de estabilización de la presión
arterial. Regulaten plus 600 mg/12,5 mg se puede tomar con o sin alimento.

Ancianos
No se requiere ajustar la dosis en personas de edad avanzada, aunque la información
disponible para este grupo de población es limitada.

Niños
Debido a que no se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños, no se recomienda el
tratamiento con Regulaten plus 600 mg/12,5 mg en niños y adolescentes menores de 18
años.

Insuficiencia hepática
El tratamiento con Regulaten plus no está recomendado en pacientes con insuficiencia
hepática leve o moderada, debido a que actualmente sólo se dispone de experiencia limitada
con mesilato de eprosartán en este grupo de pacientes. Regulaten plus está contraindicado
en los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina > 30
ml/min), no se requiere ajuste de la dosis. Regulaten plus está contraindicado en pacientes
con insuficiencia renal grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a eprosartán, derivados de la sulfonamida (como
hidroclorotiazida) o a cualquiera de los excipientes
Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver apartado 4.6)
Lactancia
Insuficiencia hepática grave

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) Hipopotasemia resistente al tratamiento o hipercalcemia Colestasis y trastornos de obstrucción biliar Hiponatremia refractaria Hiperuricemia/gota sintomáticos

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Eprosartán

Hipertensión renovascular

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona,

como por ejemplo en pacientes con estenosis bi o unilateral de la arteria renal en un único riñón funcionante, se debe monitorizar

estrechamente la función renal, debido a la existencia de un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal en dichos

pacientes.

Hiperpotasemia
Se puede producir hiperpotasemia durante el tratamiento con con otros medicamentos que
afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, especialmente en presencia de
insuficiencia renal y/o insuficiencia cardiaca. Se recomienda la administración con
precaución y la monitorización adecuada del potasio sérico y equilibrio ácido-base en los
pacientes con riesgo de desarrollar una hiperpotasemia: pacientes con insuficiencia renal,
diabetes mellitus, en tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio,
suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio u con otros medicamentos
que puedan incrementar el nivel de potasio sérico (ver apartado 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Como ocurre con otros vasodilatadores, debe ser utilizado con precaución en pacientes con
estenosis valvular aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden suficientemente a los
antihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina-
aldosterona. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con Regulaten plus 600 mg/12,5
mg.

Información general
En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividad
del sistema renina-angiotensina-aldosterona, (por ej. en pacientes con insuficiencia cardíaca
grave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con
inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II influirá sobre
dicho sistema produciendo hipotensión aguda, uremia, oliguria y, en raras ocasiones,
insuficiencia renal aguda.
Al igual que sucede con todos los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los
receptores de la angiotensina II, eprosartán es aparentemente menos eficaz en la
disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las demás.
Como ocurre con todos los antihipertensivos, un excesivo descenso de la presión arterial en
pacientes con miocardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede
provocar infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.

MINISTERIO
Hidroclorotiazida

Insuficiencia renal y transplante renal
En pacientes con función renal limitada se recomienda monitorizar periódicamente los
niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. El tratamiento con hidroclorotiazida se
ha relacionado con uremia en pacientes con función renal reducida.

Insuficiencia hepática
Hidroclorotiazida se debería utilizar sólo con precaución en pacientes con insuficiencia
hepática leve o moderada, ya que puede producir colestasis intrahepática. Las alteraciones
del equilibrio electrolítico o de fluidos pueden precipitar un coma hepático.

Trastornos metabólicos y endocrinos
Hidroclorotiazida puede empeorar la tolerancia a la glucosa, y puede ser necesario ajustar
la dosis de la medicación antidiabética. Durante el tratamiento con Regulaten plus 600
mg/12,5 mg se puede manifestar una diabetes latente.
A dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida en Regulaten plus 600 mg/12,5 mg, únicamente se
observaron efectos adversos metabólicos y endocrinos leves (incremento del colesterol y
triglicéridos séricos).
En determinados pacientes el tratamiento con hidroclorotiazida puede precipitar
hiperuricemia o gota.
El tratamiento con hidroclorotiazida se ha relacionado con uremia en pacientes con función
renal reducida.

Desequilibrio electrolítico
Hidroclorotiazida puede provocar desequilibrio electrolítico o de fluidos (hipopotasemia,
hiponatremia, hipercalcemia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).
Al igual que en los pacientes que reciben tratamiento diurético, deberían realizarse
determinaciones periódicas de electrolitos séricos. Los diuréticos tiazídicos pueden
disminuir la excreción renal de calcio y provocar un incremento transitorio del calcio
sérico, incluso en pacientes sin trastornos conocidos del metabolismo del calcio. La
aparición de una marcada hipercalcemia puede ser la primera manifestación de un
hiperparatiroidismo latente. Los diuréticos tiazídicos se deben evitar antes de evaluar la
función paratiroidea. Los diuréticos tiazídicos incrementan la excreción de magnesio por
orina, lo que puede provocar una hipomagnesemia.

Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o
sin historia de alergia o asma bronquial, si bien son más probables en los que tienen
antecedentes.

Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso
sistémico.

Hidroclorotiazida puede producir un resultado positivo en las pruebas de dopaje.

Asociación eprosartán/hidroclorotiazida

Insuficiencia renal y transplante renal
Regulaten plus 600 mg/12,5 mg no se debe administrar a pacientes con insuficiencia renal
grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver también sección 4.3). No existe experiencia con Regulaten plus 600 mg/12,5 mg en pacientes con transplante renal.

Litio
Al igual que con otros medicamentos que contienen una asociación de antagonistas de la
angiotensina II y tiazida, no se recomienda la administración simultánea de Regulaten plus
y litio (ver apartado 4.5).

Insuficiencia hepática
Regulaten plus está contraindicado en insuficiencia hepática grave (ver apartado 4.3).

Hipotensión
Se puede producir hipotensión sintomática en pacientes con disminución de sodio o de
volumen, por ejemplo como resultado del tratamiento con altas dosis de diuréticos,
restricción de la sal de la dieta, diarrea o vómitos. Esta disminución de sodio y/o de
volumen debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con Regulaten plus 600 mg/12,5
mg.

Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes, como son intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala

absorción de glucosa-galactosa, no deben tomar esta especialidad farmacéutica.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones potenciales relacionadas tanto con el eprosartán como con la
hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendado
Litio:
Se han observado incrementos reversibles en las concentraciones de litio sérico y toxicidad
durante la administración concomitante de litio con inhibidores del enzima convertidor de
la angiotensina y, en raras ocasiones, con antagonistas de la angiotensina II. Además las
tiazidas reducen el aclaramiento renal del litio y, consecuentemente, el riesgo de toxicidad
del litio se puede incrementar. Por tanto, no se recomienda la utilización conjunta de
Regulaten plus y litio (ver apartado 4.4). Si es necesario administrarlos conjuntamente, se
recomienda monitorizar estrechamente los niveles séricos de litio.

Uso concomitante con precaución
Baclofeno:
Se puede producir una potenciación del efecto antihipertensivo.

Antiinflamatorios no esteroideos:
Los AINEs (p. ej. ácido acetilsalicílico (> 3 g/día), inhibidores de la COX-2 y AINEs no
selectivos) pueden reducir los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos y los
antagonistas de la angiotensina II.
En algunos pacientes con función renal comprometida (p. ej. pacientes deshidratados o
ancianos con función renal comprometida), la administración conjunta de antagonistas de la
angiotensina II e inhibidores de la ciclooxigenasa puede producir un deterioro adicional de
la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda que, usualmente, es
reversible. Por tanto, dicha asociación se debe administrar con precaución, especialmente
en ancianos. Los pacientes se deben hidratar convenientemente y se considerará la
monitorización de la función renal, tanto al inicio del tratamiento concomitante como
periódicamente a partir de entonces.

A tenerse en cuenta con el uso concomitante
Amifostina:
Puede producirse una potenciación del efecto antihipertensivo.

Otros antihipertensivos:
El efecto de disminución de la presión arterial de Regulaten plus puede verse incrementado
por el uso concomitante con con otros medicamentos antihipertensivos.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos:
Se puede producir una potenciación de la hipotensión ortostática.

Interacciones potenciales relacionadas con el eprosartán:

Uso concomitante no recomendado
Medicamentos que afectan los niveles de potasio:
Basándonos en la experiencia con el uso de con otros medicamentos que afectan el sistema
renina-angiotensina, el tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio,
suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u con otros medicamentos que
pueden incrementar los niveles de potasio sérico (p. ej. heparina, inhibidores de la ECA)
puede producir un incremento del potasio sérico. En caso de que se tenga que prescribir un
medicamento que afecte los niveles de potasio en asociación con Regulaten plus, se
aconseja la monitorización de los niveles plasmáticos de potasio (ver apartado 4.4).

Interacciones potenciales relacionadas con hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendado
Medicamentos que afectan los niveles de potasio:
El efecto de disminución de potasio que produce hidroclorotiazida puede potenciarse por la
administración simultánea de con otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e
hipopotasemia (p. ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH,
anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por tanto,
no se recomienda este uso concomitante (ver apartado 4.4).

Uso concomitante con precaución
Sales de calcio:
Como resultado de una excreción disminuida, los diuréticos tiazídicos pueden provocar un
incremento del calcio sérico. En caso de que sea necesaria la prescripción de suplementos
de calcio, se deben monitorizar estrechamente los niveles séricos de calcio y se debe ajustar
debidamente la dosis de calcio.

Resinas colestiramina y colestipol:
La absorción de hidroclorotiazida se afecta en presencia de resinas de intercambio aniónico.

Glicósidos digitálicos:
La hipopotasemia o la hipomagnesemia inducidas por tiazidas pueden favorecer la
aparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos.
Medicamentos afectados por las alteraciones del potasio sérico:
Se recomienda una monitorización periódica del potasio sérico y del ECG cuando se
administra Regulaten plus con fármacos que se afectan por las alteraciones del potasio
sérico (p. ej. glicósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes fármacos
inductores de «torsades de pointes» (taquicardia ventricular) (los cuales incluyen algunos
antiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor que predispone a «torsades de pointes»
(taquicardia ventricular):
· Antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida)
· Antiarrítmicos de Clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
· Algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina,
trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida,
haloperidol, droperidol)
· Otros (p. ej. bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina,
mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina IV)

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (p. ej tubocurarina):
Hidroclorotiazida puede incrementar los efectos de los relajantes no despolarizantes del
músculo esquelético.

Anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno):
Incrementan la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos por disminución de la
motilidad gastrointestinal y prolongación del vaciado gástrico.

Antidiabéticos (orales e insulina):
El tratamiento con tiazidas puede influir en la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario
un ajuste de la dosis del medicamento antidiabético (ver 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo).

Metformina:
Metformina se debe utilizar con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducido
por un posible fallo funcional del riñón ligado al uso de hidroclorotiazida.

Beta-bloqueantes y diazóxido:
El efecto hiperglicémico de los beta-bloqueantes y el diazóxido puede verse incrementado
por las tiazidas.

Aminas presoras (p. ej. noradrenalina):
El efecto presor de las aminas puede disminuir.

Medicamentos para el tratamiento de la gota (probenecida, sulfinpirazona y alopurinol):
Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, debido a que la
hidroclorotiazida puede provocar un aumento del ácido úrico sérico. Puede ser necesario
incrementar la dosis de probenecida o de sulfinpirazona. La administración conjunta de una
tiazida puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Amantadina:
Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos debidos a la amantadina.

Sustancias citotóxicas (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato):
Las tiazidas pueden disminuir la excreción renal de las sustancias citotóxicas y aumentar
sus efectos mielosupresores.
Tetraciclinas:
La administración concomitante de tetraciclinas y tiazidas incrementa el riesgo de un
aumento en la urea inducido por las tetraciclinas. Dicha interacción no es probablemente
aplicable a la doxiciclina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:
Por precaución, Regulaten plus no debe utilizarse durante el primer trimestre de embarazo.
Antes de planear un embarazo, se debe cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Si se
confirma un embarazo, se debe interrumpir tan pronto como sea posible el tratamiento con
Regulaten plus.
No se dispone de experiencia con mujeres embarazadas en tratamiento con Regulaten plus.
Los estudios realizados con la asociación eprosartán/hidroclorotiazida en animales no
revelaron ningún efecto teratogénico; sin embargo, eprosartán mostró fetotoxicidad (ver apartado 5.3).

Regulaten plus está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo (ver apartado 4.3).
Durante el segundo y tercer trimestre de la gestación, los fármacos que actúan sobre el
sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden causar daños (hipotensión, deterioro de la
función renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnia, hipoplasia craneal, retraso del
crecimiento intrauterino) y la muerte del feto y del neonato. Se han registrado casos de
hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracciones de las extremidades.
Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical.
Pueden provocar trastornos electrolíticos en el feto y posiblemente otras reacciones de las
que se observan en adultos. Se han detectado casos de trombocitopenia neonatal, ictericia
fetal o neonatal después de que la madre fuera tratada con tiazidas. De producirse una
gestación durante el tratamiento con Regulaten plus 600 mg/12,5 mg, éste debe suspenderse
tan pronto como sea posible y se deben comprobar mediante ecografía el cráneo y la
función renal en el caso de que, inadvertidamente, se haya administrado el tratamiento
durante un largo período (ver apartado 4.3).

Lactancia:
Se desconoce si eprosartán se excreta en la leche humana. Se han observado niveles
significativos de eprosartán en la leche de ratas.
Hidroclorotiazida se excreta en la leche humana. Debido a los efectos adversos potenciales
sobre el lactante, Regulaten plus está contraindicado durante la lactancia (ver apartado 4.3).
Se debe decidir sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento,
teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas
No se han llevado a cabo estudios acerca del efecto sobre la capacidad para conducir y
utilizar máquinas pero, atendiendo a sus propiedades farmacodinámicas, no es probable
que Regulaten plus 600 mg/12,5 mg afecte a dicha capacidad. Cuando se conduzcan
vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente durante el
tratamiento de la hipertensión, se pueden producir mareos o cansancio.

4.8 Reacciones adversas

MINISTERIO
En ensayos controlados con placebo en 628 pacientes, de los cuales 268 fueron tratados con
eprosartán en asociación con hidroclorotiazida, se comunicaron las siguientes reacciones
adversas a las frecuencias indicadas: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100,<1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas.

Trastornos psiquiátricos:
Frecuentes: intranquilidad, insomnio, depresión
Poco frecuentes: ansiedad, nerviosismo

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: mareo, cefalea, neuralgia, parestesia, fatiga

Trastornos cardíacos:
Poco frecuentes: arritmia

Trastornos vasculares:
Muy raros: hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Frecuentes: bronquitis
Poco frecuentes: tos, epistaxis, faringitis, rinitis, infección del aparato respiratorio superior

Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: dolor abdominal
Poco frecuentes: gastroenteritis, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Poco frecuentes: rash
Muy raros: prurito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Frecuentes: osteoartritis, dolor de espalda
Poco frecuentes: artralgia, artritis

Trastornos renales y urogenitales:
Frecuentes: albuminuria, infecciones del tracto urinario

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Poco frecuentes: edema periférico, pirexia, sequedad de boca, hiperhidrosis

Datos de laboratorio:
Frecuentes: transaminasas séricas aumentadas, hiperpotasemia, hiperglucemia, leucocitosis

Eprosartán

Con la monoterapia con eprosartán, se han obtenido los siguientes hallazgos: La frecuencia
de reacciones adversas notificadas con eprosartán fue comparable a la del placebo, en
ensayos clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas fueron, normalmente, de
carácter leve y transitorio y solamente se requirió la supresión del tratamiento en el 4,1 %
de los pacientes tratados con eprosartán, en comparación con el 6,5 % de los tratados con
placebo. En ensayos clínicos controlados con placebo, el 1,2 % de los pacientes tratados
con eprosartán presentó disnea, en comparación con el 0,6 % de los tratados con placebo.
También se observó un aumento significativo de las concentraciones séricas de potasio en
el 0,9 % de los pacientes tratados con eprosartán y en el 0,3 % de los pacientes que
recibieron placebo. Se observó hipertrigliceridemia en el 1,2 % de los pacientes tratados
con eprosartán (placebo 0 %).
Se notificó frecuentemente dolor torácico y palpitaciones.

En raras ocasiones se han registrado cifras elevadas de urea sérica durante el tratamiento
con eprosartán. Raramente se ha observado un aumento de los valores de la función
hepática, aunque no se han considerado relacionados con el tratamiento con eprosartán.
Raramente se ha notificado cefalea, mareo, intranquilidad y reacciones cutáneas (rash,
prurito, urticaria). En muy raras ocasiones se han registrado casos de hipotensión,
incluyendo hipotensión ortostática, edema facial y/o angioedema.

Hidroclorotiazida

En pacientes que fueron únicamente tratados con diuréticos tiazídicos (incluyendo la
hidroclorotiazida), en su mayoría con dosis superiores a las de Regulaten plus 600 mg/12,5
mg, se notificaron las siguientes reacciones adversas: pérdida de apetito, irritación gástrica,
náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea, estreñimiento, ictericia (colestasis
intrahepática), pancreatitis, somnolencia, mareo, trastornos de la visión, parestesias,
cefalea, intranquilidad, trastornos del sueño, hipotensión, incluyendo hipotensión
ortostática, arritmia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia
hemolítica, hiperglucemia, hiperuricemia, gota, hiponatremia, hipopotasemia, hipocloremia,
hipercalcemia, hipomagnesemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, disfunción
renal, nefritis intersticial, insuficiencia renal aguda, neumonitis, edema pulmonar,
fotosensibilidad, rash, vasculitis, necrosis epidérmica tóxica, lupus eritematoso sistémico,
espasmos musculares, debilidad, disfunción sexual y/o cambios en la líbido, fiebre,
reacciones anafilácticas.

4.9 Sobredosis
Se dispone de datos limitados para Regulaten plus 600 mg/12,5 mg en relación con la
sobredosis y su tratamiento en seres humanos. La manifestación más probable de la
sobredosis sería la hipotensión.
Otros síntomas pueden ser debidos a la deshidratación y depleción de electrolitos
(hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) manifestándose probablemente en forma de
náuseas y somnolencia. El tratamiento debería ser sintomático y de soporte. Dependiendo
del tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco, se debe provocar la emesis, o
proceder a lavado gástrico y/o aplicación de carbón activado. En caso de hipotensión, el
paciente se debe colocar en posición decúbito supino y se le han de reponer sales y
volumen. Eprosartán no se excreta por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de
excreción de hidroclorotiazida por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: eprosartán y diuréticos; código ATC: C09DA02.

Eprosartán

Eprosartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, no tetrazol no bifenilo
no peptídico y activo por vía oral, que se une selectivamente al receptor AT1.
La angiotensina II desempeña una función muy importante en la fisiopatología de la
hipertensión. Es la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, a
la vez que un potente vasoconstrictor.
Eprosartán antagonizó el efecto de la angiotensina II sobre la presión arterial, el flujo
sanguíneo renal y la secreción de aldosterona en el hombre. El control de la presión arterial
se mantiene a lo largo de un período de 24 horas sin aparición de hipotensión postural o
taquicardia refleja de la primera dosis. La suspensión del tratamiento con eprosartán no
provoca un incremento brusco de la presión arterial (efecto rebote).

Eprosartán no compromete los mecanismos de autorregulación renal. En varones adultos
sanos, el eprosartán ha demostrado aumentar el flujo plasmático renal efectivo medio.

Eprosartán no potencia los efectos relacionados con la bradiquinina (mediados por la ECA),
como p. ej. la tos.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico bien conocido. Las tiazidas ejercen su efecto
sobre los mecanismos de reabsorción de electrolitos de los túbulos renales, incrementando
la excreción de fluidos, sodio y cloro. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el
volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, e incrementa la
secreción de aldosterona, con los consiguientes incrementos de la excreción en la orina del
potasio y bicarbonato y reduce el potasio sérico. La acción antihipertensiva de
hidroclorotiazida parece ser debida a un mecanismo de acción diurética combinada con la
actividad vascular directa (reducción de las resistencias vasculares).

Regulaten plus 600 mg/12,5 mg

En un ensayo clínico controlado con placebo, de 8 semanas de duración, en 473 pacientes
con hipertensión esencial, se demostró que la asociación de 600 mg de eprosartán con 12,5
mg de hidroclorotiazida es bien tolerada y eficaz. Regulaten plus 600 mg/12,5 mg redujo la
presión arterial sistólica y diastólica en un grado clínicamente relevante y fue
significativamente superior a ambos componentes por separado a pesar de la alta respuesta
del placebo (p=0,08 por comparación de eprosartán solo y el placebo). Eprosartán 600
mg/hidroclorotiazida 12,5 mg presentaron una tolerabilidad comparable a eprosartán y a
placebo.

En otro ensayo clínico se administró eprosartán/hidroclorotiazida 600/12,5 mg o 600 mg de
eprosartán solo durante 8 semanas a pacientes con presión arterial diastólica entre 98 y 114
mm Hg, que no se habían controlado suficientemente con 600 mg de eprosartán solo. La
asociación causó un descenso adicional estadísticamente significativo y clínicamente
relevante de la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes que no habían respondido
suficientemente a la monoterapia con eprosartán. La tolerabilidad de la monoterapia y la
combinación fue igualmente buena.

Unicamente se dispone de datos limitados en pacientes mayores de 80 años de edad.

El efecto de la asociación de eprosartán e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y
mortalidad no fue investigado. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el
tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad
cardiovascular.
5.2 Propiedades farmacocinéticas

Eprosartán

La biodisponibilidad absoluta después de la administración oral de eprosartán es de
aproximadamente un 13 %. Las concentraciones plasmáticas máximas de eprosartán se
alcanzan de 1 a 2 horas después de la administración en ayunas. La semivida terminal de
eliminación de eprosartán es normalmente de 5 a 9 horas. Se observa una ligera
acumulación (14%) con la administración crónica de eprosartán. La administración de
eprosartán con la comida retrasa la absorción, pero no disminuye la biodisponibilidad.
En el intervalo de dosis entre 100 y 800 mg, existe un incremento ligeramente inferior al
proporcional a la dosis en el tratamiento con eprosartán, muy probablemente debido a las
propiedades fisicoquímicas del fármaco.

La unión de eprosartán a las proteínas plasmáticas es del 98 % y no está influida por el
sexo, la edad ni la existencia de disfunción hepática o de una insuficiencia renal leve o
moderada. La unión a las proteínas plasmáticas se reduce en un pequeño número de
pacientes con insuficiencia renal grave.
El volumen de distribución del eprosartán es de aproximadamente 13 litros. El aclaramiento
plasmático total es de aproximadamente 130 ml/min. Tras la administración oral de
eprosartán marcado con 14C, alrededor de un 90 % de la radiactividad se recuperó en las
heces. Aproximadamente un 7 % se excretó en la orina, el 80 % del cual en forma de
eprosartán. Los valores de AUC y de Cmáx de eprosartán aumentan en el anciano (como
promedio, dos veces), pero no se requiere ajustar la dosis. Los valores de AUC (pero no los
de Cmáx) de eprosartán se incrementaron en una media del 40 % en pacientes con
insuficiencia función hepática, si bien no se necesita un ajuste de la dosis.
En comparación con los sujetos con función renal normal, los valores medios de AUC y
Cmáx fueron aproximadamente un 30 % más elevados en pacientes con insuficiencia renal
moderada (aclaramiento de creatinina de 30-59 ml/min), y aproximadamente un 50 %
superiores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29
ml/min). No hay diferencias en la farmacocinética de eprosartán entre varones y mujeres.

Se ha demostrado in vitro que el eprosartán no inhibe los siguientes isoenzimas humanos
del citocromo P450: CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E y 3A.

Hidroclorotiazida

La absorción de hidroclorotiazida es relativamente rápida después de la administración oral.
Cuando se administra en ayunas, la semivida media de eliminación es de 5-15 horas.
Hidroclorotiazida no se metaboliza y se excreta rápidamente por los riñones. Como
mínimo el 61 % de una dosis oral se excreta sin modificar en 24 horas. Hidroclorotiazida
atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica y se excreta en la leche
materna.

Regulaten plus 600 mg/12,5 mg

La administración conjunta de eprosartán e hidroclorotiazida no ejerce ningún efecto
clínico significativo sobre la farmacocinética de ninguno de los dos principios activos. La
biodisponibilidad del eprosartán y la hidroclorotiazida no está influida por la ingesta de
alimento, si bien la absorción se retrasa. Las concentraciones máximas plasmáticas se
alcanzan al cabo de 4 horas para el eprosartán y de 3 horas para la hidroclorotiazida.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
En estudios de hasta 3 meses de duración se investigó la toxicidad potencial de la asociación eprosartán/hidroclorotiazida después de la

administración oral a ratas y perros. No se surgieron hallazgos que pudieran excluir el uso de dosis terapéuticas en el hombre.

Desde el punto de vista toxicológico el órgano diana fue el riñón. La asociación eprosartán/hidroclorotiazida indujo modificaciones en

la función renal (incrementos en la urea sérica y creatinina sérica). Además, a dosis superiores se indujeron degeneración y

regeneración tubular en riñones en ratones y perros, probablemente debido a una alteración de la hemodinamia renal (perfusión renal
reducida como consecuencia de una hipotensión, produciendo una hipoxia tubular con degeneración de las células tubulares).

Además, la asociación indujo hiperplasia de las células yuxtaglomerulares, descensos en los parámetros de la serie roja y descenso en

el peso del corazón. Dichos efectos parecen ser debidos a la acción farmacológica de las dosis altas de eprosartán, y también se

observan con los inhibidores de la ECA. Se desconoce la relevancia de dichos hallazgos para el uso de dosis terapéuticas de la

asociación eprosartán/hidroclorotiazida en humanos.

Los resultados de estudios in vitro e in vivo con eprosartán e hidroclorotiazida, ambos por separado y en asociación, no revelaron un

potencial genotóxico relevante.

No se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad con la asociación eprosartán/hidroclorotiazida. En ratas y ratones, no se observó

carcinogenicidad con la administración de hasta 600 mg o 2000 mg/kg de eprosartán al día respectivamente, durante 2 años. La amplia

experiencia en humanos con hidroclorotiazida no ha demostrado relación entre su uso y un aumento en las neoplasias.

En conejas gestantes, se ha demostrado que eprosartán produce mortalidad materna y fetal a dosis de 10 mg/kg/día únicamente durante

las últimas fases de la gestación. Hidroclorotiazida no aumentó la toxicidad materna ni embriofetal del eprosartán. La asociación de
eprosartán/hidroclorotiazida administrada oralmente a dosis de hasta 3/1 mg/kg/día (eprosartán/hidroclorotiazida) tampoco dio lugar a

efectos tóxicos maternos ni sobre el desarrollo del feto.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes
Núcleo de los comprimidos:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Almidón pregelatinizado (de maíz)
Crospovidona
Estearato de magnesio
Agua purificada

Recubrimiento:
Alcohol polivinílico
Talco
Dióxido de titanio (E 171)
Macrogol 3350
Oxido de hierro amarillo (E 172)
Oxido de hierro negro (E 172)

6.2 Incompatibilidades
No procede.

6.3 Período de validez
3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Blíster opaco PVC/Aclar/Aluminio

Envase conteniendo: 28 comprimidos recubiertos con película

(En España sólo se comercializarán los envases con 28 comprimidos).

6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna precaución especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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JUSTE, S.A.Q.F.
Juan Ignacio Luca de Tena, 8
28027 Madrid

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN: 66.528

9. FECHA DE AUTORIZACIÓN/FECHA DE REVALIDACIÓN

Fecha de autorización: 21.01.05
Fecha de revalidación: 1 noviembre 2006

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO: Enero 2007