REMINYL 16 mg cápsulas de liberación prolongada, 28 capsulas

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	GALANTAMINA
Código Nacional:	650916
Código Registro:	66651
Nombre de presentación:	REMINYL 16 mg cápsulas de liberación prolongada, 28 capsulas
Laboratorio:	JANSSEN-CILAG, S.A.
Fecha de autorización:	2005-03-03
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2005-03-03

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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NOMBRE DEL MEDICAMENTO

REMINYL 8 mg cápsulas duras de liberación prolongada
REMINYL 16 mg cápsulas duras de liberación prolongada
REMINYL 24 mg cápsulas duras de liberación prolongada

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula de 8 mg contiene 8 mg de galantamina (como bromhidrato).

Cada cápsula de 16 mg contiene 16 mg de galantamina (como bromhidrato).

Cada cápsula de 24 mg contiene 24 mg de galantamina (como bromhidrato).

Excipientes
8 mg: 59 mg de sacarosa
16 mg: 117 mg de sacarosa
24 mg: 176 mg de sacarosa

Para la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras de liberación prolongada.
8 mg: Cápsulas duras de color blanco opaco del número 4 con la inscripción «G8» que
contienen pelets blanquecinas.

16 mg: Cápsulas duras de color rosa opaco del número 2 con la inscripción «G16» que
contienen pelets blanquecinas.

24 mg: Cápsulas duras de color caramelo opaco del número 1 con la inscripción «G24»
que contienen pelets blanquecinas.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Reminyl está indicado en el tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer
leve o moderamente grave.

Posología y forma de administración

Adultos/Ancianos

Administración
Las cápsulas de liberación prolongada de Reminyl deben ser administradas una vez al
día por la mañana, preferentemente con alimento. Las cápsulas deben tragarse enteras
junto con algún líquido. Las cápsulas no deben masticarse o machacarse.

Debe asegurarse una adecuada ingesta de líquido durante el tratamiento (ver apartado
4.8).

Antes de iniciar el tratamiento
El diagnóstico de una posible demencia de tipo Alzheimer debe confirmarse
adecuadamente de acuerdo a las guías clínicas actuales (ver apartado 4.4).

Dosis inicial
La dosis inicial recomendada es de 8 mg/día durante 4 semanas.

Dosis de mantenimiento

· La tolerancia y dosificación de galantamina debe reevaluarse de forma regular,
preferiblemente a los tres meses después de iniciar el tratamiento. A partir de
entonces, el beneficio clínico de galantamina y la tolerancia de los pacientes al
tratamiento deberá seguirse evaluando periódicamente, de acuerdo con las guías
clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento podrá continuarse mientras exista
un beneficio terapéutico favorable y el paciente tolere el tratamiento con galantamina.
En caso de que no haya evidencia de un efecto terapéutico o el paciente no tolere el
tratamiento, deberá de valorarse la interrupción del tratamiento.

· La dosis de mantenimiento inicial es de 16 mg/día y los pacientes deben mantenerse
con 16 mg/día durante al menos 4 semanas.

· El aumento a la dosis de mantenimiento de 24 mg/día debe hacerse de forma
individualizada, tras una adecuada valoración tanto del beneficio clínico como de la
tolerabilidad.

· En los pacientes que no muestren un aumento de la respuesta o no toleren la dosis de
24 mg/día, debe considerarse una reducción de la dosis a 16 mg/día.

· No existe efecto rebote tras la suspensión brusca del tratamiento (por ejemplo, en la
preparación para una intervención quirúrgica).

Niños

No se recomienda el uso de Galantamina en niños puesto que no se dispone de datos
de seguridad y eficacia.

Insuficiencia hepática y renal

Los niveles plasmáticos de galantamina pueden aumentar en pacientes con insuficiencia
hepática o renal de moderada a grave. En los pacientes con insuficiencia hepática
moderada, basándose en un modelo farmacocinético, se recomienda que la dosis de
inicio sea una cápsula de liberación prolongada de 8 mg en días alternos,
preferentemente por la mañana, durante una semana. Los pacientes deberían continuar
con 8 mg una vez al día durante cuatro semanas. En estos pacientes, la dosis diaria no
debe exceder los 16 mg. En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de
Child-Pugh superior a 9), está contraindicado el uso de galantamina (ver apartado 4.3).
No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

En los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min no es necesario
ningún ajuste de la dosis. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicado el uso de galantamina (ver apartado
4.3).

Tratamiento concomitante

En los pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del CYP3A4, se debe
considerar una reducción de la dosis (ver apartado 4.5).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Dado que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes con
insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficiencia
renal severa (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), galantamina está
contraindicada en estos pacientes. Galantamina está contraindicada en los pacientes que
presentan una insuficiencia renal y hepática significativas.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reminyl está indicado en pacientes con demencia de tipo Alzheimer leve o
moderadamente grave. No se ha demostrado el beneficio de galantamina en pacientes
con otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria. En dos ensayos
clínicos de dos años de duración, en pacientes con deterioro cognitivo leve ( deterioro de
memoria moderado que no cumplen los criterios de demencia de tipo Alzheimer), el
tratamiento con galantamina no demostró ningún beneficio sobre el deterioro cognitivo
o ni disminuyó la conversión clínica a demencia. La tasa de mortalidad en el grupo
tratado con galantamina fue significativamente mayor que en el grupo placebo, 14/1026
(1,4%) en los pacientes tratados con galantamina y 3/1022 (0,3%) en los pacientes a los
que se les administró placebo. El motivo de los fallecimientos fue diverso. En el grupo
tratado con galantamina, la causa de alrededor de la mitad de los fallecimientos fue de
tipo vascular (infarto de miocardio, ictus y muerte súbita). Se desconoce la importancia
de este hallazgo en el tratamiento de pacientes con demencia de tipo Alzheimer. En la
demencia de tipo Alzheimer, se han llevado a cabo estudios controlados con placebo de
únicamente 6 meses de duración. En estos estudios, en los grupos tratados con
galantamina, no se observó un aumento de la mortalidad.

El diagnóstico de demencia tipo Alzheimer debe hacerse conforme a las directrices
actuales por un médico experimentado. El tratamiento con galantamina debe realizarse
bajo la supervisión de un médico y sólo debe iniciarse si se dispone de un cuidador que
vigile regularmente la toma del medicamento por el paciente.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento con
inhibidores de la colinesterasa, como galantamina, se ha asociado a pérdida de peso en
estos pacientes. Se debe vigilar el peso del paciente durante el tratamiento.

Al igual que otros colinomiméticos, galantamina debe administrarse con precaución en
las siguientes situaciones:

Trastornos cardíacos

MINISTERIO
Debido a su acción farmacológica, los colinomiméticos pueden tener efectos
vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). Los posibles efectos
de esta acción pueden ser especialmente importantes en pacientes con síndrome del
seno enfermo u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular así como
en aquellos que utilizan de forma concomitante medicamentos que reducen
significativamente la frecuencia cardiaca, tales como digoxina y betabloqueantes o en
pacientes con alteración de electrolitos no corregida (por
ejemplo:hiperpotasemia,hipocalemia).
Se debe tener precaución cuando se administre galantamina a pacientes con
enfermedades cardiovasculares, por ejemplo en pacientes que hayan sufrido
recientemente un infarto de miocardio o en pacientes en los que se diagnostique
fibrilación auricular, bloqueo cardiaco de segundo grado o mayor, angina de pecho
inestable, o insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente grupo NYHA III-IV.
En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con
demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observó un aumento de la
incidencia de ciertos efectos adversos cardiovasculares (ver apartado 4.8).

Trastornos gastrointestinales
Los pacientes con riesgo elevado de desarrollar úlceras pépticas, por ejemplo, aquellos
con antecedentes de enfermedad ulcerosa o predisposición a padecer estas enfermedades,
incluyendo aquellos que reciben concomitantemente fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINES), deberán ser vigilados ante la posible aparición de síntomas. No se
recomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción gastrointestinal o
convalecientes de cirugía gastrointestinal.

Trastornos del sistema nervioso
Aunque se cree que los colinomiméticos pueden llegar a provocar convulsiones, la
actividad convulsiva puede ser también una manifestación de la enfermedad de
Alzheimer. En casos raros, un aumento del tono colinérgico puede empeorar los
síntomas parkinsonianos.
En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con
demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observaron efectos adversos
cerebrovasculares (ver apartado 4.8 Reacciones Adversas). Esto debería tenerse en cuenta
cuando se administre galantamina a pacientes con enfermedad cerebrovascular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínico
Los colinomiméticos deben prescribirse con precaución en pacientes con antecedentes
de asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva,o de infecciones pulmonares activas (
por ejemplo: neumonía).

Trastornos renales y urinarios
No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción urinaria o que se
recuperan de cirugía vesical.

Intervenciones quirúrgicas y médicas
Galantamina, como colinomimético, es probable que aumente la relajación muscular
tipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia de
pseudocolinesterasa.

Otros

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la
fructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-
isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Debido a su mecanismo de acción, galantamina no debe administrarse
concomitantemente con otros colinomiméticos (tales como ambenonio, donepezilo,
neostigmina, piridostigmina, rivastigmina o pilocarpina administrada sistémicamente).
Galantamina posee potencial de antagonizar el efecto de los fármacos anticolinérgicos.
La medicación anticolinérgica, como atropina, debe interrumpirse inmediatamente ya
que existe un riesgo potencial de exacerbación de los efectos de la galantamina. Como es
de esperar con los colinomiméticos, es posible que se produzca una interacción
farmacodinámica con medicamentos que reducen significativamente la frecuencia
cardiaca, tales como digoxina, betabloqueantes, ciertos agentes bloqueantes de los
canales de calcio y amiodarona. Se debe tener precaución con aquellos medicamentos
que tienen potencial para causar torsade de pointes. En estos casos se debería
considerar la realización de un ECG.

Galantamina, comocolinomimético, es probable que aumente la relajación muscular tipo
succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia de
pseudocolinesterasa.

Interacciones farmacocinéticas

En la eliminación de galantamina participan varias vías metabólicas y la excreción renal.
La posibilidad de interacciones clínicamente relevantes es baja. Sin embargo, la
aparición de interacciones significativas puede ser clínicamente relevante en casos
individuales.

La administración concomitante con alimento reduce la velocidad de absorción de
galantamina pero no afecta al grado de absorción. Se recomienda tomar Reminyl con
alimentos para reducir al mínimo los efectos secundarios colinérgicos.

con otros medicamentos que afectan al metabolismo de galantamina

Estudios formales sobre interacciones con medicamentos han mostrado un aumento de la
biodisponibilidad de galantamina de alrededor del 40 % durante la administración
conjunta con paroxetina (un potente inhibidor del CYP2D6) y de un 30 % y un 12 %
durante el tratamiento concomitante con ketoconazol y eritromicina (ambos inhibidores
del CYP3A4). Por lo tanto, al iniciar tratamiento con inhibidores potentes del
CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, paroxetina o fluoxetina) o del CYP3A4 (por ejemplo,
ketoconazol o ritonavir) los pacientes pueden experimentar una mayor incidencia de
reacciones adversas colinérgicas, especialmente náuseas y vómitos. En estas
circunstancias, y en función de la tolerabilidad, puede considerarse una reducción de la
dosis de mantenimiento de galantamina (ver apartado 4.2).

Memantina, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), a una dosis de 10
mg una vez al día durante dos días y a continuación 10 mg dos veces al día durante 12
días. no tuvo efecto sobre la farmacocinética de galantamina (como Reminyl 16 mg
cápsulas de liberación prolongada una vez al día) en estado estacionario.
Efecto de galantamina sobre el metabolismo de con otros medicamentos

Dosis terapéuticas de galantamina 24 mg/día no tuvieron ningún efecto sobre la cinética
de digoxina, aunque pueden producirse interacciones farmacodinámicas (ver también
interacciones farmacodinámicas).

A dosis terapéuticas, galantamina 24 mg/día no tiene ningún efecto en la cinética ni en el
tiempo de protombina de la warfarina.

Embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre exposición a galantamina en el embarazo. Los
estudios en animales muestran toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se
recomienda precaución al prescribirlo a mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si galantamina se excreta por la leche materna y no hay estudios en
mujeres lactantes. Por lo tanto, las mujeres en tratamiento con REMINYL no deben
amamantar.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de galantamina sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es
pequeña o moderada. Los síntomas incluyen mareo y somnolencia, especialmente
durante las primeras semanas tras iniciar el tratamiento.-

Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los ensayos clínicos
(incidencia 5 % y doble frecuencia que con el placebo) fueron náuseas, vómitos,
diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia, fatiga, mareo, cefalea, somnolencia y
pérdida de peso. Las náuseas, vómitos y anorexia se observaron más frecuentemente en
mujeres.

Otras reacciones adversas frecuentes observadas en los ensayos clínicos (incidencia
5 % y placebo) fueron confusión, depresión, caída, lesión, insomnio, rinitis e
infección de vías urinarias.

En un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los
acontecimientos adversos aparecidos con el tratamiento con Reminyl cápsulas de
liberación prolongada una vez al día fueron similares en cuanto a frecuencia y tipo a los
observados con comprimidos.

La mayoría de estas reacciones adversas se produjeron durante el período de ajuste de la
dosis. Las náuseas y vómitos, los acontecimientos adversos más frecuentes, duraron
menos de una semana en la mayoría de los casos y la mayor parte de los pacientes sólo
tuvieron un episodio. La prescripción de antieméticos y asegurar una adecuada ingesta
de líquidos puede ser útil en estos casos.
Reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos y tras la comercialización
Órgano o sistema Muy Frecuente Poco frecuente Raro Muy raro
Infecciones e Rinitis
infestaciones Infecciones
Trastornos Anorexia Deshidrataci
metabólicos y de la Pérdida de ón
nutrición peso (que puede
Trastornos Confusión Agresión
psiquiátricos Depresión(m Agitación
Trastornos del Mareo Parestesia Convulsione
sistema nervioso Somnolencia s Empeoramiento
Trastornos del oído y Acúfenos
del laberinto

Trastornos cardiacos Arritmia Bradicardia
Trastornos vasculares Hipertensión Enfermedad Hipotensión
Trastornos Náuseas Dolor Disfagia
gastrointestinales Vómitos abdominal Hemorragia
Trastornos
hepatobiliares
Trastornos de la piel Rash Aumento de la
y del tejido sudoración
subcutáneo
Trastornos Calambres en las
musculoesqueléticos piernas
y del tejido conectivo
Trastornos generales Astenia
y alteraciones en el Fatiga
punto de Fiebre
administración Cefalea

Lesión, Caída
envenenamiento y Lesión
complicaciones del
proceso

Las frecuencias se definen como: muy frecuente (> 1/10), frecuente ( 1/100 a < 1/10), poco frecuente ( 1/1.000 a < 1/100), raro ( 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raro (< 1/10.000)

Algunas de estas reacciones adversas pueden ser atribuibles a las propiedades colinomiméticas
de galantamina o en algunos casos pueden representar manifestaciones o exacerbaciones de
procesos patológicos subyacentes frecuentes en la población anciana.

Sobredosis

Síntomas

Es previsible que los signos y síntomas de una sobredosis significativa de galantamina
sean similares a los de la sobredosis con otros colinomiméticos. Estos efectos afectan
generalmente al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimpático y a la unión
neuromuscular. Además de debilidad muscular o fasciculaciones, pueden desarrollarse
algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas, vómitos, espasmos
gastrointestinales, salivación, lagrimeo, micción, defecación, sudoración, bradicardia,
hipotensión, colapso y convulsiones. El incremento de la debilidad muscular junto con la
hipersecreción traqueal y el broncoespasmo podría producir compromiso vital de la vía
aérea.

Existen informes del período post-comercialización en los que se notificaron casos de
torsade de pointes,, prolongación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular
y pérdida momentánea de conciencia asociados a sobredosis accidentales de
galantamina. Se ha dado un caso en el que en un solo día la dosis ingerida fue de ocho
comprimidos de 4 mg (32 mg en total). Se notificaron dos casos más de toma accidental
de 32 mg (náuseas, vómitos y sequedad de boca; náuseas, vómitos y dolor de pecho
subesternal) y uno de 40 mg (vómitos) que dieron lugar a períodos de hospitalizaciones
breves para observación, con recuperación completa. Un paciente, al que se le prescribió
24 mg/día y que tenía un historial de alucinaciones durante los dos años anteriores,
recibió equivocadamente 24 mg dos veces al día durante 34 días y desarrolló
alucinaciones que requirieron hospitalización. Otro paciente al que se prescribió 16
mg/día de solución oral, inadvertidamente tomó 160 mg (40 ml) y experimentó
sudoración, vómitos, bradicardia y presíncope una hora después, el cual necesitó
tratamiento hospitalario. Los síntomas se resolvieron en 24 horas.

Tratamiento

Como en cualquier caso de sobredosis, deben usarse medidas generales de soporte vital.
En casos graves, se pueden emplear anticolinérgicos, tales como atropina, como un
antídoto general para colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg
i.v., con dosis adicionales en función de la respuesta clínica.

Dado que las estrategias para el tratamiento de la sobredosis están evolucionando
continuamente, es aconsejable ponerse en contacto con un centro de control de
intoxicaciones para determinar las últimas recomendaciones para el tratamiento de una
sobredosis.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemencia
Código ATC: N06DA04

Galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible
de la acetilcolinesterasa. Además, galantamina mejora la acción intrínseca de la
acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la unión a un
punto alostérico del receptor. En consecuencia, puede lograrse una mayor actividad en el
sistema colinérgico asociada a una mejor función cognitiva en pacientes con demencia
de tipo Alzheimer.

Estudios clínicos

REMINYL se desarrolló originalmente en forma de comprimidos de liberación
inmediata para su administración dos veces al día. Las dosis de galantamina eficaces en
estos ensayos clínicos controlados con placebo con una duración de 5 a 6 meses fueron
16, 24 y 32 mg/día. Se determinó que estas dosis16 y 24 mg/día tenían la mejor relación
beneficio/riesgo y son las dosis de mantenimiento recomendadas. La eficacia de
galantamina se ha demostrado mediante los cambios en las puntuaciones de diferentes
escalas que evalúan los tres principales complejos sintomatológicos de la enfermedad y
una escala global: ADAS-cog/11 (medida de la cognición basada en la capacidad de
ejecución), DAD y ADCS-ADL-Inventory (mediciones de actividades de la vida
cotidiana básicas e instrumentales), Neuropsychiatric Inventory (escala que mide
trastornos conductuales) y CIBIC-plus (valoración global realizada por un médico
independiente basada en una entrevista clínica con el paciente y el cuidador).

Análisis compuesto de los pacientes respondedores basado en mejoras de al menos
4 puntos en ADAS-cog/11 en comparación con el valor basal y en la puntuación
CIBIC-plus sin cambios + mejoría (1-4) y DAD/ADL sin cambios + mejoría. Ver la
siguiente tabla.

Mejoría mínima de 4 puntos respecto al valor basal en ADAS-cog/11 y
Tratamiento
ITT Clásica#
Placebo 42 21 (5,0) – – 273 18 (6,6) – –
Gal – – – – 266 39 (14,7 8,1 (3, 0,003
16 mg/día ) 13)
Gal 42 60 (14,2 9,2 (5, < 0,00 262 40 (15,3 8,7 (3, 0,002 24 mg/día 4 ) 13) 1 ) 14) *LOCF Tradicional Placebo 41 23 (5,6) - - 261 17 (6,5) - - Gal - - - - 253 36 (14,2 7,7 (2, 0,005 16 mg/día ) 13) Gal 39 58 (14,5 8,9 (5, < 0,00 253 40 (15,8 9,3 (4, 0,001 24 mg/día 9 ) 13) 1 ) 15) # ITT: Por intención de tratar.

Prueba de CMH de la diferencia respecto a placebo.
* LOCF: Última observación llevada a cabo.

La eficacia de las cápsulas de de liberación prolongada de Reminyl se estudió en un ensayo
aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, GAL-INT-10, con aumento de dosis cada
4 semanas y régimen posológico flexible de 16 ó 24 mg/día en un tratamiento de 6 meses de
duración. Los comprimidos de liberación inmediata de Reminyl (GAL-IR) se utilizaron como
una rama de control activo. Se evaluó la eficacia utilizando las puntuaciones de ADAS-cog/11 y
CIBIC-plus como criterios de eficacia co-primarios y las puntuaciones ADCS-ADL y NPI como
criterios secundarios de valoración. Las cápsulas de liberación prolongada de Reminyl (Gal-PR)
mostraron mejoras estadísticamente significativas en la puntuación de ADAS-cog/11 en
comparación con placebo, pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la
puntuación del CIBIC-plus en comparación con placebo. Las diferencias frente a placebo en la
puntuación del ADCS-ADL fueron estadísticamente significativas en la semana 26.
Análisis compuesto de los pacientes respondedores en la semana 26 basado en mejoras de al
menos 4 puntos comparado con el valor basal en ADAS-cog/11, puntuación total ADL sin
cambios + mejoría ( 0) y no empeoramiento en la puntuación CIBIC-plus (1-4). Ver la
siguiente tabla.

Gal-IR Gal-PR*
GAL-INT-10 Placeb Valor de p

(n=245 (n=225) (n=238)

Respuesta 20 43 (19,1) 38 (16,0) 0,008
compuesta: n% (8,2)

Comprimidos de
liberación inmediata
*
Cápsulas
deliberación
prolongada

Los resultados de un ensayo, doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas de duración, en
el cual fueron incluidos pacientes con demencia vascular y pacientes con demencia de tipo
Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante («Demencia mixta»), indicaron que el
efecto sintomático de la galantamina es mantenido en pacientes con enfermedad de Alzheimer y
enfermedad cerebrovascular concomitante (ver apartado 4.4 Trastornos del Sistema nervioso). En
un análisis de subgrupo post-hoc, no se observó efecto estadísticamente significativo en el
subgrupo de pacientes con solo demencia vascular.

En un segundo ensayo, controlado con placebo, de 26 semanas de duración, en el que se
incluyeron pacientes con probable demencia vascular, no se demostró un beneficio clínico del
tratamiento con galantamina.

Propiedades farmacocinéticas

Galantamina es un compuesto alcalino con una constante de ionización (pKa 8,2). Es
ligeramente lipofílico y tiene un coeficiente de partición (Log P) entre n-octanol/solución
tampón (pH 12) de 1,09. La solubilidad en agua (pH 6) es de 31 mg/ml. Galantamina
tiene tres centros quirales. S, R, S es la forma natural. Galantamina es metabolizada
parcialmente por diversos citocromos, principalmente el CYP2D6 y el CYP3A4. Se ha
demostrado que algunos de los metabolitos formados durante la degradación de
galantamina son activos in vitro, pero carecen de importancia in vivo.

Características generales de galantamina

Absorción
La biodisponibilidad absoluta de galantamina es alta, 88,5 ± 5,4 %. Las cápsulas de de
liberación prolongada de Reminyl son bioequivalentes con los comprimidos de
liberación inmediata administrados dos veces al día en lo que se refiere al AUC24h y la
Cmin. El valor de la Cmáx se alcanza después de 4,4 horas y es alrededor de un 24 %
menor que la del comprimido. El alimento no tiene efecto significativo sobre el AUC de
las cápsulas de liberación prolongada. La Cmáx aumentó en alrededor de un 12 % y el
Tmáx aumentó en cerca de 30 minutos al administrar la cápsula después de tomar
alimento. Sin embargo, es improbable que estos cambios tengan relevancia clínica.

Distribución
El volumen medio de distribución es de 175 l. La unión a proteínas plasmáticas es baja,
de un 18 %.

Metabolismo
Hasta un 75 % de la dosis de galantamina se elimina mediante metabolización. Los
estudios in vitro indican que el CYP2D6 participa en la formación de
O-desmetilgalantamina y que el CYP3A4 participa en la formación de N-óxido-
galantamina. Los niveles de excreción de radiactividad total en orina y heces no fueron
diferentes entre metabolizadores CYP2D6 lentos y rápidos. En el plasma de
metabolizadores lentos y rápidos, galantamina inalterada y su glucurónido representaban
la mayor parte de la radiactividad de la muestra. Ninguno de los metabolitos activos de
galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina)
pudieron detectarse en su forma no conjugada en el plasma de los metabolizadores lentos
y rápidos después de una administración única. Norgalantamina fue detectable en el
plasma de pacientes después de varias administraciones, pero no representaba más del
10 % de los niveles de galantamina. Los estudios in vitro indicaron que el potencial de
inhibición de galantamina en lo que se refiere a las principales formas del citocromo
P450 humano es muy bajo.

Eliminación
La concentración plasmática de galantamina desciende biexponencialmente, con una
semivida terminal de alrededor de 8-10 horas en sujetos sanos. El aclaramiento oral
característico en la población objetivo es de alrededor de 200 ml/min, con una
variabilidad intersujetos de un 30 % según se deriva del análisis poblacional de los
comprimidos de liberación inmediata. Siete días después de una dosis oral única de 4 mg
de ³H-galantamina, se recuperó el 90-97 % de la radiactividad en orina y el 2,2-6,3 % en
heces. Tras la infusión i.v. y la administración oral, el 18-22 % de la dosis se excretó
como galantamina inalterada a través de la orina en 24 horas, con un aclaramiento renal
de 68,4 ± 22,0 ml/min, lo que representa un 20-25 % del aclaramiento plasmático total.

Linealidad de la dosis
En las cápsulas de liberación prolongada de Reminyl la farmacocinética de galantamina
es proporcional a la dosis dentro del intervalo posológico de 8 a 24 mg una vez al día en
los grupos de edad de ancianos y jóvenes.

Características en pacientes

Los resultados de los ensayos clínicos indican que las concentraciones plasmáticas de
galantamina en los pacientes con enfermedad de Alzheimer son de un 30 % a un 40 %
mayores que en sujetos jóvenes sanos, principalmente debido a la edad avanzada y a la
disminución de la función renal. Basado en un análisis cinético poblacional, el
aclaramiento en mujeres fue un 20 % menor que en varones. El aclaramiento de
galantamina en metabolizadores lentos del CYP2D6 es cerca de un 25 % inferior que en
los metabolizadores rápidos, pero no se observa bimodalidad en la población. Por lo

MINISTERIO
tanto, no se considera que el estado metabólico del paciente tenga relevancia clínica en
la población general.

La farmacocinética de galantamina en sujetos con insuficiencia hepática leve
(puntuación de Child-Pugh de 5 a 6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En los
pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el
AUC y la semivida de galantamina aumentaron cerca de un 30 % (ver apartado 4.2).

La eliminación de galantamina disminuye al reducirse el aclaramiento de creatinina,
según se ha observado en un estudio en sujetos con insuficiencia renal. En comparación
con los pacientes con Alzheimer, las concentraciones máxima y valle no aumentaron en
los pacientes con un aclaramiento de creatinina 9 ml/min. Por lo tanto, no se espera un
aumento de los acontecimientos adversos y no es necesario ajustar la dosis (ver apartado
4.2).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

No se observaron correlaciones evidentes entre las concentraciones plasmáticas
promedio y los parámetros de eficacia (es decir, cambio en ADAS-cog/11 y CIBIC-plus
en el mes 6) en los grandes ensayos de fase III con un régimen posológico de 12 y
16 mg dos veces al día.

Las concentraciones plasmáticas en pacientes que presentaron síncope estuvieron dentro
del mismo intervalo que en otros pacientes tratados con la misma dosis.

Se ha demostrado que la aparición de náuseas se correlaciona con la presencia de
concentraciones plasmáticas máximas elevadas (ver apartado 4.5).

Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres
humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con
dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno.

Los estudios de toxicidad reproductiva revelaron un leve retraso del desarrollo en ratas y
conejos con dosis por debajo del umbral de toxicidad en las mujeres embarazadas.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Pelet de liberación prolongada:
Ftalato de dietilo,
Etilcelulosa,
Hipromelosa,
Macrogol 400
Almidón de maíz,
Sacarosa.

Cápsula:
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)

La cápsula de 16 mg contiene también óxido de hierro rojo (E172).
La cápsula de 24 mg contiene también óxido de hierro rojo (E172) y óxido de hierro
amarillo (E172).

Tinta de impresión
Ácido benzoico (E210)
Óxido de hierro negro (E172)
Siloxanos de dimetilo
Glicéridos
Lecitina (Soja) (E322),
Metilcelulosa
Macrogol
Estearato de macrogol
Shellac
Acido sórbico
Goma xantam

Incompatibilidades

No procede.

Periodo de validez

2 años.

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Naturaleza y contenido del envase

Tamaños de envase disponibles:

Cápsulas duras de liberación prolongada de 8 mg:
7 ó 28 cápsulas duras de liberación prolongada (blister de PVC-PE-PVDC/ Aluminio);
300 cápsulas duras de liberación prolongada (frasco de HDPE);

Cápsulas duras de liberación prolongada de 16 mg:
28, 56 ó 84 cápsulas duras de liberación prolongada (blister de PVC-PE-PVDC/
Aluminio); 300 cápsulas duras de liberación prolongada (frasco de HDPE);

Cápsulas duras de liberación prolongada de 24 mg:
28, 56 ó 84 cápsulas duras de liberación prolongada (blister de PVC-PE-PVDC/
Aluminio); 300 cápsulas duras de liberación prolongada (frasco de HDPE);

Puede que no estén comercializados todos los tamaños.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No procede.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag, S.A.
Pº de Las Doce Estrellas 5-7
Campo de las Naciones
28042- Madrid

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8 mg: 66650
16 mg: 66651
24 mg: 66652

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Abril 2005
Fecha de la revalidación:18 Abril 2007

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2008