REQUIP-PROLIB 4 mg, comprimidos de liberación prolongada, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ROPINIROL
Código Nacional:	660735
Código Registro:	69701
Nombre de presentación:	REQUIP-PROLIB 4 mg, comprimidos de liberación prolongada, 28 comprimidos
Laboratorio:	GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Fecha de autorización:	2008-03-27
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2008-03-27

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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REQUIP-PROLIB 4 mg comprimidos de liberación prolongada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido de liberación prolongada contiene 4 mg de ropinirol (como hidrocloruro).
Excipientes: 41,8 mg de lactosa, 0,22 mg de amarillo ocaso FCF (E110)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido de liberación prolongada.
Comprimidos de color rosa, con forma de cápsula, recubiertos con película, marcados «GS» en
una cara y «WXG» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson en las siguientes condiciones:
· Tratamiento inicial como monoterapia, con el objeto de retrasar la introducción de levodopa
· En combinación con levodopa, durante el curso de la enfermedad, cuando el efecto de
levodopa disminuye o se hace inconsistente y aparecen fluctuaciones en el efecto terapéutico
(«fin de dosis» o fluctuaciones tipo «on-off»).

4.2 Posología y forma de administración

Por vía oral.

Adultos
Se recomienda ajustar individualmente la dosis, según la eficacia y tolerancia de la medicación.
REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada debe tomarse una vez al día, a la misma
hora del día. Los comprimidos de liberación prolongada pueden tomarse con o sin alimentos.

REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada deben tragarse enteros y no masticarse,
triturarse, o partirse.

Pauta de inicio
La dosis inicial de ropinirol comprimidos de liberación prolongada es de 2 mg una vez al día
durante la primera semana. Esta dosis debe ser incrementada a 4 mg una vez al día desde la
segunda semana de tratamiento. Puede observarse una respuesta terapéutica con la dosis de 4 mg
una vez al día de ropinirol comprimidos de liberación prolongada.

A los pacientes que inicien el tratamiento con una dosis de 2 mg al día de ropinirol comprimidos
de liberación prolongada y que experimenten efectos adversos que no puedan tolerar, les puede
ser beneficioso cambiar el tratamiento a ropinirol comprimidos recubiertos con película (de
liberación inmediata) a una dosis diaria menor, dividida en tres dosis iguales.

Pauta de tratamiento
Los pacientes deben mantenerse con la dosis más baja de ropinirol comprimidos de liberación
prolongada con la que se obtenga el control sintomático.

Si no se obtiene un control sintomático suficiente, o si éste no se mantiene, a la dosis de 4 mg al
día de ropinirol comprimidos de liberación prolongada, la dosis diaria puede incrementarse en 2
mg en intervalos semanales, o mayores, hasta una dosis de 8 mg una vez al día de ropinirol
comprimidos de liberación prolongada.

Si todavía no se obtiene un control sintomático suficiente, o si éste no se mantiene, a la dosis de 8
mg al día de ropinirol comprimidos de liberación prolongada, la dosis diaria puede incrementarse
en 2 mg a 4 mg en intervalos de 2 semanas o mayores. La dosis máxima diaria de ropinirol
comprimidos de liberación prolongada es de 24 mg.

Se recomienda prescribir a los pacientes el mínimo número de comprimidos de liberación
prolongada necesarios para obtener la dosis requerida utilizando para ello los comprimidos de
liberación prolongada disponibles de dosis más altas.

Si se interrumpe el tratamiento durante uno o más días, debe considerarse reiniciar el tratamiento
mediante el ajuste de dosis (ver información previa).

Cuando se administra REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada como tratamiento
combinado con levodopa, puede ser posible reducir gradualmente la dosis de levodopa, de
acuerdo a la respuesta clínica. En los ensayos clínicos, la dosis de levodopa se redujo
gradualmente en aproximadamente un 30% en aquellos pacientes que recibieron de forma
concomitante REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada. En la enfermedad de
Parkinson avanzada, en el tratamiento en combinación con levodopa, pueden aparecer discinesias
durante la pauta de inicio de REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada. Si esto
ocurriera, debe disminuirse la dosis de levodopa.

Si se cambia el tratamiento de otro agonista dopaminérgico por ropinirol, se deben seguir las
normas del fabricante para su suspensión, antes de comenzar con ropinirol.

Como ocurre con otros agonistas dopaminérgicos, ropinirol debe suspenderse gradualmente
reduciendo la dosis diaria a lo largo de una semana.

Cambio de Requip comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) a REQUIP-
PROLIB comprimidos de liberación prolongada

Los pacientes pueden pasar, de un día a otro, de Requip comprimidos recubiertos con película
(liberación inmediata) a REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada. La dosis de
REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada debe basarse en la dosis total diaria de
Requip comprimidos recubiertos con película que el paciente esté tomando. La tabla siguiente
muestra las dosis recomendadas de REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada
para pacientes que cambian de Requip comprimidos recubiertos con película (liberación
inmediata).

Cambio de Requip comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) a REQUIP-
PROLIB comprimidos de liberación prolongada

Dosis total diaria de Requip comprimidos Dosis total diaria de REQUIP-PROLIB
recubiertos con película (liberación comprimidos de liberación prolongada (mg)
inmediata) (mg)
0,75-2,25 2

Después de cambiar a REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada, la dosis debe ser
ajustada dependiendo de la respuesta terapéutica (ver «pauta de inicio» y «pauta de tratamiento»).

Niños y adolescentes
REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada no está recomendado para uso en niños
menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos
El aclaramiento de ropinirol está disminuido en pacientes mayores de 65 años. Cualquier aumento
de la dosis, debe ser gradual y ajustarse según la respuesta sintomática. Para los pacientes muy
ancianos, puede considerarse un ajuste posológico más lento durante el inicio del tratamiento.

Insuficiencia Renal
En los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y
50 ml/min) no se ha observado ningún cambio en el aclaramiento de ropinirol, lo que indica que
no se necesita realizar un ajuste posológico en esta población.

4.3 Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min). - Insuficiencia hepática.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ropinirol se ha asociado con somnolencia y episodios de sueño repentino, particularmente en
pacientes con la enfermedad de Parkinson. Con poca frecuencia se ha notificado sueño repentino
durante las actividades diarias, en algunos casos sin percibirlo el paciente o sin signos previos. Se
debe informar a los pacientes de esto y aconsejarles que, durante el tratamiento con ropinirol,
tengan precaución al conducir o utilizar maquinaria. Los pacientes que han experimentado
somnolencia y/o un episodio de sueño repentino deben abstenerse de conducir o de utilizar
maquinarias. Además, puede considerarse reducir la dosis o finalizar el tratamiento.

Los pacientes con trastornos psiquiátricos o psicóticos graves, o antecedentes de éstos, no deben
recibir tratamiento con agonistas dopaminérgicos, a menos que los posibles beneficios excedan
los riesgos.

Se han notificado casos de alteraciones en el control de impulsos, como adicción patológica al
juego, hipersexualidad y aumento de la libido, en pacientes tratados con agonistas
dopaminérgicos, incluyendo ropinirol, principalmente en pacientes tratados por enfermedad de
Parkinson. Estas alteraciones se comunicaron especialmente con dosis altas y, por lo general,
fueron reversibles con la reducción de la dosis o al interrumpir el tratamiento. En algunos casos,
existían factores de riesgo como antecedentes de comportamientos compulsivos (ver apartado 4.8).

En pacientes con enfermedad cardiovascular grave (en particular, insuficiencia coronaria), se
recomienda la monitorización de la presión sanguínea, particularmente al comienzo del
tratamiento, debido al riesgo de hipotensión.

Este medicamento también contiene lactosa.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o de
mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

REQUIP-MODUTAB 4 mg comprimidos de liberación prolongada contienen el agente colorante
azoico amarillo ocaso FCF (E110), que puede causar reacciones alérgicas.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No hay ninguna interacción farmacocinética entre ropinirol y levodopa o domperidona que
obligue al ajuste posológico de cualquiera de ellos.

Los neurolépticos y otros antagonistas dopaminérgicos activos a nivel central, como sulpirida o
metoclopramida, pueden disminuir la eficacia de ropinirol y, por tanto, debe evitarse el uso
concomitante de estos fármacos con ropinirol.

Se ha descrito un aumento en la concentración plasmática de ropinirol en enfermas tratadas con
altas dosis de estrógenos. Si una mujer recibe ya terapia de sustitución hormonal (TSH), se puede
iniciar tratamiento con ropinirol de la forma habitual. Sin embargo, si se suspende o se introduce
TSH durante el tratamiento con ropinirol, puede ser necesario un ajuste de la dosis de éste de
acuerdo con la respuesta clínica.

Ropinirol se metaboliza principalmente por el isoenzima CYP1A2 del citocromo P450. Un
estudio farmacocinético (con una dosis de ropinirol comprimidos recubiertos con película de
liberación inmediata, de 2 mg, tres veces al día) en pacientes con enfermedad de Parkinson indicó
que ciprofloxacino incrementa la Cmáx y el AUC de ropinirol en un 60% y un 84%
respectivamente, con un riesgo potencial de acontecimientos adversos. Por tanto, en pacientes que
están recibiendo ropinirol, puede ser necesario ajustar la dosis de ropinirol cuando se inicia o
interrumpe el tratamiento con medicamentos que inhiben el CYP1A2, tales como ciprofloxacino,
enoxacino o fluvoxamina.

Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con la enfermedad de Parkinson entre
ropinirol (a una dosis de 2 mg, tres veces al día) y teofilina, como fármaco representativo de los
sustratos del CYP1A2, no produjo cambios en la farmacocinética de ropinirol o de teofilina.

Se sabe que el fumar induce el metabolismo de CYP1A2. Por tanto, puede ser necesario un ajuste
de dosis si los pacientes dejan o empiezan a fumar durante el tratamiento con ropinirol.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de ropinirol en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Como se
desconoce el riesgo potencial para los seres humanos, se recomienda que no se use ropinirol
durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre sea mayor que cualquier
posible riesgo para el feto.
Ropinirol puede inhibir la lactancia, por lo que no debe utilizarse en madres lactantes.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Los pacientes tratados con ropinirol y que presenten somnolencia y/o episodios de sueño
repentino deben ser informados de la necesidad de abstenerse de conducir o de realizar
actividades para las que una alteración del estado de alerta pueda suponer un riesgo de daño grave
o muerte para ellos o para otras personas (por ej. manejo de maquinaria) hasta que tales efectos
hayan desaparecido (ver también sección 4.4.).

4.8 Reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistema corporal y
frecuencia. Se indica si estas reacciones adversas se comunicaron de los ensayos clínicos en
monoterapia o en combinación con levodopa.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo
de frecuencia.

Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en enfermedad de Parkinson con
REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada a dosis de hasta 24 mg/día

Monoterapia En combinación
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes Alucinaciones Alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Somnolencia Discinesia
Frecuentes Mareo (incluyendo vértigo) Somnolencia, mareo
Trastornos vasculares
Frecuentes Hipotensión postural,
Poco frecuentes Hipotensión postural,
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Náuseas
Frecuentes Estreñimiento Náuseas, estreñimiento
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes Edema periférico Edema periférico

Además de las anteriores reacciones adversas, se han comunicado los siguientes acontecimientos
con Requip comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) en pacientes con la
enfermedad de Parkinson durante los ensayos clínicos (a dosis de hasta 24 mg/día) y/o de
notificaciones post-comercialización.

Trastornos psiquiátricos
Frecuentes Confusión
Poco frecuentes Reacciones psicóticas Reacciones psicóticas
Frecuencia no conocida Se han notificados casos post-comercialización de alteraciones
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Síncope Somnolencia
Poco frecuentes Episodios de sueño repentinos, Episodios de sueño repentinos,
Trastornos vasculares
Poco frecuentes Hipotensión postural o hipotensión raramente grave
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Náuseas
Frecuentes Vómitos, ardor de estómago, Ardor de estómago
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida Reacciones hepáticas, principalmente aumento de las enzimas
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes Edema de piernas

4.9 Sobredosis

Los síntomas de la sobredosis de ropinirol están relacionados con su actividad dopaminérgica.
Estos síntomas se pueden aliviar con el tratamiento apropiado con antagonistas dopaminérgicos,
como los neurolépticos o la metoclopramida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agonistas dopaminérgicos; código ATC: N04BC04.

Ropinirol es un agonista dopaminérgico D2/D3 no ergolínico que estimula los receptores
dopaminérgicos del estriado.

Ropinirol mejora el déficit de dopamina que caracteriza a la enfermedad de Parkinson al estimular
los receptores dopaminérgicos del estriado.

Ropinirol actúa sobre el hipotálamo y la hipófisis, inhibiendo la secreción de prolactina.

MINISTERIO
Eficacia clínica
Un ensayo clínico doble ciego, cruzado en tres periodos, de 36 semanas, en monoterapia,
realizado en 161 pacientes con enfermedad de Parkinson en fase precoz demostró que REQUIP-
PROLIB comprimidos de liberación prolongada no fue inferior a Requip comprimidos recubiertos
con película (liberación inmediata) de acuerdo a la variable principal, el cambio frente al basal en
la diferencia entre tratamientos en la puntuación motora de la escala UPDRS (Unified Parkinson’s
Disease Rating Scale). Se definió un margen de no-inferioridad de 3 puntos en la escala motora de
UPDRS. La diferencia media ajustada entre REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación
prolongada y Requip comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) fue de -0,7
puntos (95% IC, (-1,51; 0,10), p=0,0842).

Después de un cambio durante la noche a una dosis similar a la formulación de comprimidos
alternativa, no hubo diferencias en el perfil de acontecimientos adversos y menos del 3% de los
pacientes requirieron un ajuste de dosis (todos los ajustes de dosis fueron incrementos en un nivel
de dosis. Ningún paciente requirió una disminución en la dosis).

Un ensayo clínico de 24 semanas, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos con
REQUIP-PROLIB en pacientes con enfermedad de Parkinson no controlados de forma óptima
con levodopa demostró una superioridad clínicamente relevante y estadísticamente significativa
sobre placebo en la variable principal, el cambio respecto a la situación basal en tiempo «off»
mientras el paciente está despierto («awake time off») (diferencia media ajustada entre
tratamientos de -1,7 horas (95% IC, (-2,34; -1,09), p<0,0001). Este hallazgo fue corroborado por los parámetros de eficacia secundarios de cambio respecto a la situación basal en el tiempo total "on" mientras el paciente está despierto ("total awake time on") de 1,7 horas (95% IC, (1,06; 2,33), p<0,0001), y en el "total awake time on" sin discinesias molestas de 1,5 horas (95% IC, (0,85; 2,13), p<0,0001). Es reseñable que no hubo indicios de un incremento respecto a la situación basal en el "awake time on" con discinesias molestas, tanto por los datos de los diarios de los pacientes como de los ítems de la escala UPDRS.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
La biodisponibilidad de ropinirol es aproximadamente del 50% (36-57%). Tras la administración
oral de ropinirol comprimidos de liberación prolongada, las concentraciones plasmáticas
aumentan lentamente, con una tiempo medio para alcanzar la Cmáx generalmente entre 6 y 10
horas.

Tras la administración de la dosis de ropinirol comprimidos de liberación prolongada necesaria
para alcanzar el equilibrio estacionario (8 mg una vez al día) a pacientes con enfermedad de
Parkinson, la biodisponibilidad de ropinirol fue similar tanto, tras la ingesta de alimento como en
ayunas. Sin embargo, tras una única dosis de 0,75 mg de ropinirol comprimidos de liberación
prolongada en voluntarios sanos, hubo un incremento del 44% en la Cmáx y un incremento del
30% en el AUC cuando los comprimidos de liberación prolongada se administraron con una
comida alta en grasas, en comparación a cuando se administraron en ayunas. Los resultados del
estudio de dosis única proporcionan el análisis más sensible de la magnitud del efecto de la
administración de alimentos en la biodisponibilidad de comprimidos de liberación prolongada.
Los resultados del estudio en equilibrio estacionario proporcionan una información más parecida
a la biodisponibilidad de ropinirol cuando hay una variabilidad día a día en la ingesta de
alimentos. En los ensayos clínicos en fase III que establecieron la seguridad y eficacia de ropinirol
comprimidos de liberación prolongada, se indicó a los pacientes que tomaran la medicación del
estudio sin tener en cuenta la ingesta de alimentos.

MINISTERIO
La exposición sistémica de ropinirol es comparable para ropinirol comprimidos de liberación
prolongada y ropinirol comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) sobre la base
de una misma dosis diaria.

Distribución
La unión a las proteínas plasmáticas del ropinirol es baja (10-40 %). De acuerdo a su elevada
lipofília, ropinirol presenta un gran volumen de distribución (aproximadamente 7 l/kg).

Metabolismo
Ropinirol se elimina principalmente por metabolismo a través del isoenzima CYP1A2 y sus
metabolitos son principalmente excretados en la orina. En los modelos animales, para determinar
la función dopaminérgica, el metabolito principal es, al menos, 100 veces menos potente que
ropinirol.

Eliminación
Ropinirol se elimina de la circulación sistémica con una semivida de eliminación media de
alrededor de 6 horas. El aumento en la exposición sistémica de ropinirol (Cmáx y AUC) es
aproximadamente proporcional a lo largo del rango de dosis terapéutico. No se observa cambio en
el aclaramiento de ropinirol tras la administración oral de dosis únicas y repetidas. Se ha
observado una gran variabilidad entre individuos en los parámetros farmacocinéticos. Tras la
administración en equilibrio estacionario de ropinirol comprimidos de liberación prolongada, la
variabilidad entre individuos para la Cmáx fue entre 30% y 55%, y para el AUC fue entre 40% y
70%.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología reproductiva
La administración de ropinirol a ratas preñadas a dosis tóxicas para la madre produjo un descenso
del peso del feto a dosis de 60 mg/kg/día (aproximadamente equivalente al AUC a la dosis
máxima en el ser humano), un incremento en la muerte fetal a 90 mg/kg/día (aproximadamente 2
veces el AUC a la dosis máxima en el ser humano) y a malformaciones en los dedos a 150
mg/kg/día (aproximadamente 3 veces el AUC a la dosis máxima en el ser humano). No hubo
efectos teratógenos en la rata a dosis de 120 mg/kg/día (aproximadamente 2,5 veces el AUC a la
dosis máxima en el ser humano) y no hubo indicios de efecto alguno en el desarrollo del conejo.

Toxicología
El perfil de toxicidad viene determinado fundamentalmente por la actividad farmacológica del
ropinirol: cambios de conducta, hipoprolactinemia, disminución de la presión arterial y frecuencia
cardiaca, ptosis y salivación. Únicamente en la rata albina, en un estudio a largo plazo y tras la
administración de dosis altas (50 mg/kg/día) se observó degeneración en la retina, probablemente
asociada a una mayor exposición a la luz.

Genotoxicidad
No se ha observado genotoxicidad después de realizar las pruebas habituales, tanto in vitro como
in vivo.

Carcinogénesis
En los estudios en ratón y rata de dos años de duración, con dosis de hasta 50mg/kg, no se
evidenció efecto carcinogénico en el ratón. En la rata, las únicas lesiones relacionadas con
ropinirol fueron hiperplasia de las células de Leydig y adenoma testicular debido al efecto
hipoprolactinémico de ropinirol. Estas lesiones se consideraron como un efecto específico de
especie y no constituyen un riesgo para el uso clínico de ropinirol.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido de liberación prolongada: Hipromelosa, aceite de ricino hidrogenado,
carmelosa de sodio, povidona (K29-32), maltodextrina, estearato de magnesio, lactosa
monohidrato, sílice coloidal anhidra, manitol (E421), óxido de hierro amarillo (E172), dibehenato
de glicerol.

Cubierta pelicular: OPADRY marrón claro OY-27207 (hipromelosa, dióxido de titanio (E171),
macrogol 400, laca de aluminio amarillo ocaso FCF (E110), laca de aluminio carmín de índigo
(E132)),

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envases de 28 u 84 comprimidos de liberación prolongada en blister (PVC/PCTFE/Aluminio).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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GlaxoSmithKline, S.A.
P.T.M. C/ Severo Ochoa, 2
28760 Tres Cantos
Madrid

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Nº Registro:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN Marzo 2008

MINISTERIO
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO