RETROVIR 250 mg cápsulas duras, 40 cápsulas

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ZIDOVUDINA
Código Nacional:	695403
Código Registro:	57486
Nombre de presentación:	RETROVIR 250 mg cápsulas duras, 40 cápsulas
Laboratorio:	GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Fecha de autorización:	1988-07-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1993-07-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Retrovir 250 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene: 250 mg de zidovudina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. Forma Farmacéutica

Cápsulas duras.
Cápsulas de gelatina dura con tapa azul opaco, cuerpo blanco opaco y una banda central azul
oscuro, impresas «Wellcome», «250» y codificadas H2F.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas
Las formulaciones orales de Retrovir están indicadas en terapia de combinación antirretroviral
para adultos y niños infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

La quimioprofilaxis con Retrovir está indicada para ser utilizada en mujeres embarazadas VIH
positivas (con más de 14 semanas de gestación) para prevenir la transmisión materno-fetal del
VIH y para profilaxis primaria de la infección producida por el VIH en niños recién nacidos.

4.2. Posología y forma de administración
Retrovir debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por el
VIH.

Dosis en adultos:
La dosis usual recomendada de Retrovir en combinación con otros agentes antirretrovirales es de
500 ó 600 mg/día divididos en dos o tres dosis

Dosis en niños:
3 meses-12 años: La dosis recomendada de Retrovir es de 360 a 480 mg/m2 al día, divididos en 3
ó 4 dosis en combinación con otros agentes antirretrovirales. La dosis máxima no debe superar los
200 mg cada 6 horas.

<3 meses: Los datos limitados de los que se dispone, resultan insuficientes para proponer recomendaciones de dosis específicas (ver a continuación - transmisión materno-fetal y sección 5.2).

DOSIS EN LA PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN MATERNO-FETAL:

Las mujeres embarazadas (de más de 14 semanas de gestación) deberán recibir 500 mg/día por vía
oral (100 mg cinco veces al día) hasta el comienzo del parto. Durante todo el proceso del parto y
fase expulsiva se deberá administrar Retrovir por vía intravenosa a 2 mg/kg de peso corporal

administrados durante una hora, seguidos de una perfusión intravenosa continua a 1 mg/kg/hora
hasta que se corte el cordón umbilical.
Los niños recién nacidos deberán recibir 2 mg/kg de peso corporal por vía oral cada 6 horas
empezando en las 12 horas siguientes al nacimiento y continuando hasta las 6 semanas de edad
(por ej. para un neonato de 3 kg se requeriría una dosis de 0,6 ml de solución oral cada 6 horas).
Los niños que no puedan recibir la dosificación por vía oral deberán recibir Retrovir por vía
intravenosa a 1,5 mg/kg de peso corporal perfundido en periodos de 30 minutos cada 6 horas.
En caso de cesárea programada, la perfusión debe comenzar 4 horas antes de la operación. En
caso de que el parto no se hubiera iniciado realmente, debe interrumpirse la infusión con Retrovir
y reiniciarse el tratamiento por vía oral.

AJUSTES DE DOSIS EN PACIENTES CON REACCIONES ADVERSAS HEMATOLÓGICAS:

Se puede precisar una sustitución del tratamiento con zidovudina en pacientes cuyos niveles de
hemoglobina disminuyan notablemente o cuyos recuentos de neutrófilos disminuyan a valores
significativos Deben excluirse otras causas potenciales de anemia o neutropenia. Se debe
considerar una reducción de dosis o interrupción del tratamiento con Retrovir si no existen
alternativas terapéuticas (ver secciones 4.3 y 4.4).

Dosis en ancianos:No se ha estudiado la farmacocinética de zidovudina en pacientes de más de 65
años y no se dispone de datos específicos. Sin embargo, dado que se aconseja tener un cuidado
especial en este grupo de pacientes a causa de cambios relacionados con la edad como
disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos, se recomienda un
control adecuado de estos pacientes antes y durante el uso de Retrovir.

Dosis en caso de insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave, el aclaramiento
aparente de zidovudina tras la administración oral de zidovudina fue de, aproximadamente, el
50% del valor obtenido en individuos sanos con función renal normal. Por lo tanto, se
recomienda una reducción de dosis de 300-400 mg al día para pacientes con insuficiencia renal
grave con un aclaramiento de creatinina <10 ml/min. Los parámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir sobre la necesidad de un ajuste de dosis posterior. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen efecto significativo sobre la eliminación de zidovudina, mientras que la eliminación del metabolito glucurónido inactivo se ve aumentada. Para pacientes con enfermedad renal terminal mantenida en hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis recomendada es 100 mg cada 6-8 horas (300 mg-400 mg una vez al día).

Dosis en caso de insuficiencia hepática: Los datos de pacientes con cirrosis sugieren la posible
acumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a una disminución de
la glucuronidación. Puede ser necesario reducir la dosis pero, debido a la alta variabilidad en la
exposición a zidovudina en pacientes con enfermedad hepática moderada-severa, no se pueden
realizar por el momento recomendaciones precisas. Si no fuera factible la monitorización de los
niveles plasmáticos de zidovudina, el médico necesitará controlar los signos de intolerancia, tales
como la aparición de reacciones adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia) y
reducir la dosis y/o aumentar el intervalo entre dosis según sea apropiado (ver apartado 4.4).

4.3. Contraindicaciones

Las formulaciones orales de Retrovir están contraindicadas en pacientes con hipersensibilidad
conocida a zidovudina o a cualquiera de los excipientes de las formulaciones.

MINISTERIO
Las formulaciones orales de Retrovir no se deben administrar a pacientes con recuentos de
neutrófilos anormalmente bajos (menos de 0,75 x 109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente
bajos (menos de 7,5 g/dl o 4,65 mmol/litro).
Retrovir está contraindicado en recién nacidos con hiperbilirrubinemia que precisen otro
tratamiento distinto a fototerapia, o con niveles incrementados de transaminasas con un valor
cinco veces el límite superior normal.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con Retrovir no cura la infección por VIH o el SIDA. Los pacientes que reciben
Retrovir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones
oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH.
Debe evitarse el uso concomitante de rifampicina o estavudina con zidovudina (ver apartado 4.5).
Reacciones adversas hematológicas: En pacientes tratados con Retrovir, puede aparecer anemia
(normalmente no se observa antes de las primeras seis semanas de tratamiento con Retrovir,
aunque ocasionalmente ocurre antes), neutropenia (normalmente no se observa antes de las
primeras 4 semanas de tratamiento aunque en algunas ocasiones ocurre antes) y leucopenia
(normalmente secundaria a la neutropenia). Estos efectos aparecían más frecuentemente a las
dosis más elevadas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con la función medular reducida antes del
tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por VIH (ver apartado 4.8).
Los parámetros hematológicos se deben controlar cuidadosamente. Para pacientes con
enfermedad avanzada sintomática por VIH, generalmente es recomendable hacer análisis de
sangre al menos cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento y después, por lo
menos, una vez al mes. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre
pueden realizarse con menos frecuencia, por ejemplo cada 1-3 meses.
Si el nivel de hemoglobina disminuye a valores entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9 g/dl (5,59
mmol/l), o el recuento de neutrófilos disminuye a valores entre 0,75 x 109/l y 1,0 x 109/l, se puede
reducir la dosis diaria hasta que sea evidente la recuperación de la médula ósea; de forma
alternativa, se puede favorecer la recuperación mediante una breve interrupción (2-4 semanas) del
tratamiento con Retrovir. La recuperación medular normalmente se observa en el espacio de 2
semanas después de las cuales se puede volver a iniciar el tratamiento con Retrovir a una dosis
reducida. En pacientes con anemia importante, los ajustes de dosis no eliminan necesariamente la
necesidad de transfusiones (versección 4.3).

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis
láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales
(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor
abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios
(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo
hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática
y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de
aminotransferasas.
Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial,
mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad
hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con
hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de
riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Toxicidad mitocondrial: Se ha demostrado que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan
tanto in vitro como in vivo daño mitocondrial de diferente grado. Se han observado casos de
disfunción mitocondrial en niños VIH-negativos expuestos durante la gestación y/o tras el
nacimiento a análogos de nucleósidos. Los principales efectos adversos comunicados son
trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia,
hiperlipasemia). Estos efectos son a menudo transitorios. Se han comunicado algunos trastornos
neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal).
Actualmente se desconoce si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Debe
realizarse un seguimiento clínico y de laboratorio a cualquier niño expuesto durante la gestación a
análogos de nucleótidos y nucleósidos, incluso los niños VIH-negativos, y debe llevase a cabo
una investigación completa para determinar la posibilidad de que tengan una disfunción
mitocondrial en caso de aparición de signos o síntomas relevantes. Estos hallazgos no afectan a
las actuales recomendaciones de empleo del tratamiento antirretroviral para prevenir la
transmisión vertical del VIH en mujeres embarazadas.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la
grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las
consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es
incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el
tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores
de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de
lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados
con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos
metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de
redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en
sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere
clínicamente apropiado (versección 4.8).

Enfermedad hepática: El aclaramiento de zidovudina en pacientes con disfunción hepática sin
cirrosis [Indice Child-Pugh de 5-6] es similar al observado en individuos sanos, por tanto no es
necesario ajuste de dosis. En pacientes con enfermedad hepática moderada-severa [Indice Child-
Pugh de 7-15] no se pueden hacer recomendaciones de dosis específicas debido a la gran
variabilidad de exposición a zidovudina, por tanto no se recomienda el uso de zidovudina con
estos pacientes.
Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen
un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de
tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la
información relevante del producto para estos fármacos.
En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un
incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento
antirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual.
Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe
considerar la interrupción o suspensión del tratamiento (ver apartado 4.2).

Síndrome de Reactivación Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta
inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones
clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han
observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral
combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus,
infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii.
Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo que supone la automedicación conjunta (ver apartado 4.5).
Los pacientes deben ser advertidos de que no se ha demostrado que el tratamiento con Retrovir
prevenga la transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminación con
sangre.

Uso en Ancianos y en Pacientes con Insuficiencia Renal o Hepática: ver sección 4.2.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides,
consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar
a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez
articular o dificultad para moverse.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Datos limitados sugieren que la administración de zidovudina con rifampicina disminuye el AUC
(área bajo la curva de concentración plasmática) de zidovudina en un 48 % ± 34 %. Esto puede
dar lugar a una pérdida parcial o total de la eficacia de zidovudina. Debe evitarse la
administración de zidovudina junto con rifampicina (ver apartado 4.4).
Zidovudina administrada en combinación con estavudina resultan antagónicos entre sí in vitro.
Deberá evitarse el uso de cualquiera de estos fármacos con zidovudina (ver apartado 4.4).
Probenecid aumenta el AUC de zidovudina en un 106 % (intervalo 100 a 170 %). Los pacientes
que reciban ambos fármacos deberán ser estrechamente vigilados para determinar la aparición de
toxicidad hematológica.
Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarse
con lamivudina, sin embargo, la exposición general (AUC) no se vio alterada de forma
significativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina.
Existen informes sobre los bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes tratados con
Retrovir, mientras que en un paciente se detectó un nivel elevado. Estas observaciones sugieren
que los niveles sanguíneos de fenitoína deben controlarse cuidadosamente en pacientes que
reciban ambos fármacos.
En un estudio farmacocinético, la administración conjunta de zidovudina y atovacuona, mostró
una disminución del aclaramiento de zidovudina tras su administración por vía oral que condujo a
un incremento del 35 % ± 23 % en el AUC de zidovudina en plasma. Se desconoce el mecanismo
de la interacción y, debido a que se alcanzan mayores concentraciones de atovacuona con
atovacuona en suspensión, es posible que los cambios en los valores de AUC de zidovudina sean
mayores cuando se administra atovacuona en forma de suspensión. Se desconoce el significado
clínico de este hecho a causa de los datos limitados de los que se dispone.
Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valproico, fluconazol o metadona con
zidovudina, se incrementa el AUC con el correspondiente descenso en el aclaramiento. Al
disponerse sólo de datos limitados, no está claro el significado clínico de estos hallazgos, pero si
se administra zidovudina junto con ácido valproico, con fluconazol o con metadona, debe
controlarse estrechamente a los pacientes para detectar una posible toxicidad de la zidovudina.
El tratamiento simultáneo, especialmente la terapia aguda, con fármacos potencialmente
nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina,
cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y
doxorrubicina) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario el
tratamiento conjunto con cualquiera de estos fármacos, se deberá tener precaución especial y se
controlará la función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se reducirá la dosis
de uno o más fármacos.
Los datos limitados de los ensayos clínicos no indican un riesgo significativamente aumentado de
reacciones adversas a zidovudina con cotrimoxazol, pentamidina aerosolizada, pirimetadina y
aciclovir cuando se usan dosis para profilaxis.
Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de zidovudina. Esto puede evitarse
separando la administración de zidovudina y claritromicina al menos dos horas.

4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo:
El uso de Retrovir en mujeres embarazadas de más de 14 semanas de gestación, con el tratamiento
subsiguiente a sus niños recién nacidos, ha demostrado reducir de forma significativa la
incidencia de transmisión materno-fetal de VIH en base a cultivos virales en niños.
Los resultados del estudio pivotal de USA controlado con placebo, indicaron que Retrovir reducía
la transmisión materno-fetal en, aproximadamente, un 70 %. En este estudio, los hijos recién
nacidos cuyas madres tuvieron recuentos de células CD4 de 200 a 1818/mm3 (media 560/mm3 en
el grupo tratado) y que empezaron el tratamiento entre las semanas 14 y 34 de gestación sin
indicaciones clínicas para el tratamiento con Retrovir, recibieron Retrovir hasta las 6 semanas de
edad.
La decisión de reducir el riesgo de transmisión materno-fetal del VIH se debe basar en el
equilibrio de los beneficios y el riesgo potenciales. Las embarazadas que consideren el uso de
Retrovir durante el embarazo para la prevención de la transmisión del VIH a sus hijos, deben ser
informadas de que la transmisión todavía puede ocurrir en algunos casos a pesar del tratamiento.
Se desconoce la eficacia de zidovudina para reducir la transmisión materno-fetal en mujeres
previamente sometidas a un tratamiento prolongado con zidovudina u otros agentes
antirretrovirales o en mujeres infectadas con cepas de VIH con sensibilidad reducida a
zidovudina.
Se desconoce si existen consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y en niños a
Retrovir.
En base a los hallazgos de carcinogenicidad/mutagenicidad en animales, no se puede excluir un
riesgo de carcinogenicidad en humanos (versección 5.3). Se desconoce la relevancia de estos
hallazgos con respecto tanto a niños infectados como no infectados expuestos a Retrovir. De todas

MINISTERIO
formas, las embarazadas que consideren la utilización de Retrovir durante el embarazo deben ser
conscientes de estos hallazgos.
Dada la existencia de datos limitados sobre el uso general de Retrovir en el embarazo, éste debe
utilizarse antes de la semana 14 de gestación sólo cuando el potencial beneficio para la madre y el
feto supere los riesgos. Estudios en ratas y conejas preñadas, tratadas con zidovudina por vía oral
a niveles de dosis de 450 y 500 mg/kg/día respectivamente durante la fase principal de la
organogénesis, no han revelado evidencia de teratogenicidad. Hubo, sin embargo, un incremento
estadísticamente significativo en las resorciones fetales en ratas tratadas con 150 – 450 mg/kg/día
y en conejas tratadas con 500 mg/kg/día.
En otro estudio, informado posteriormente, se vio que en ratas tratadas con 3000 mg/kg/día, dosis
muy cercana a la dosis letal media por vía oral (3683 mg/kg), originó una marcada toxicidad en la
madre y un incremento en la incidencia de malformaciones fetales. No se tuvo evidencia de
teratogenicidad en este estudio a las dosis más bajas estudiadas (600 mg/kg/día o inferiores).

Fertilidad:
Zidovudina no produjo ninguna alteración en la fertilidad de ratas machos o hembras a las que se
administraron dosis orales de hasta 450 mg/kg/día. No se dispone de datos sobre el efecto de
Retrovir sobre la fertilidad de la mujer. En el hombre, Retrovir no ha mostrado tener efecto sobre
la cantidad, morfología o motilidad del esperma.

Lactancia:
Profesionales sanitarios recomiendan que las mujeres infectadas con el VIH no amamanten a sus
hijos para evitar la transmisión del VIH. Tras la administración de una dosis única de 200 mg de
zidovudina a mujeres infectadas con el VIH, la concentración media de zidovudina en la leche
humana y en el suero fue similar. Por lo tanto, dado que el fármaco y el virus pasan a la leche, se
recomienda que las madres que estén tomando Retrovir no amamanten a sus hijos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios que investiguen el efecto de Retrovir sobre la capacidad para
conducir vehículos y manejar maquinaria. Es más, no se puede predecir un efecto en detrimento
de tales actividades, a partir de la farmacología del producto. No obstante, se deberá tener en
cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de Retrovir, cuando se
considere la capacidad para conducir y utilizar maquinaria del paciente.

4.8. Reacciones adversas

El perfil de reacciones adversas parece similar en niños y en adultos. Las reacciones adversas más
graves incluyen: anemia (puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estas
reacciones ocurrieron con más frecuencia a las dosis más altas (1200 a 1500 mg/día), en los
pacientes con la enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando la función de la médula
ósea es escasa antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con un recuento de células
CD4 inferior a 100/mm3. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento
(ver apartado 4.4).
La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos,
niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al comenzar la terapia con
Retrovir.
Los siguientes acontecimientos han sido notificados en pacientes tratados con Retrovir.

Los acontecimientos adversos que se consideran, al menos posiblemente, relacionados con el
tratamiento (reacciones adversas a medicamentos, RAM) se enumeran a continuación ordenadas
por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como Muy
frecuentes (mayores del 10%), Frecuentes (1-10%), Poco frecuentes (0,1-1%),Raras (0,01-0,1%),
Muy raras (menos del 0,01%)
TRASTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO
Frecuentes: Anemia, neutropenia y leucopenia
Poco frecuentes: Pancitopenia con hipoplasia de médula osea, trombocitopenia
Raras: aplasia de células rojas pura.
Muy raras: anemia aplásica.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y NUTRICIÓN
Raras: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia.

TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
Raras: Ansiedad y depresión.

TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO
Muy frecuentes: Dolor de cabeza
Frecuentes: Mareos
Raras: convulsiones, pérdida de agudeza mental, insomnio, parestesia, somnolencia.

TRASTORNOS CARDÍACOS
Raras: Cardiomiopatía.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Disnea
Raras: Tos.

TRASTORNOS GASTROINTESTINALES
Muy frecuentes: Náuseas
Frecuentes: Vómitos, diarrea y dolor abdominal
Poco frecuentes: Flatulencia
Raras: Pancreatitis. Pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia

TRASTORNOS HEPATOBILIARES
Frecuentes: Elevación de los niveles en sangre de enzimas hepáticas y bilirrubina
Raras: Alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia grave con esteatosis.

TRASTORNOS DE LA PIEL Y SUBCUTÁNEOS
Poco frecuentes: Erupción y prurito
Raras: urticaria, pigmentación de uñas y piel y sudoración

TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONECTIVO
Frecuentes: Mialgia
Poco frecuentes: Miopatía.

TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS
Raras: Micción frecuente.
TRASTORNOS DEL SISTEMA REPRODUCTOR Y DE LA MAMA
Raras: Ginecomastia.

TRASTORNOS GENERALES Y CONDICIONES EN EL PUNTO DE ADMINISTRACIÓN
Frecuentes: Malestar
Poco frecuentes: Astenia, fiebre y dolor generalizado
Raras: Dolor en el pecho y síndrome gripal, escalofríos.

Los datos disponibles procedentes de estudios controlados con placebo y abiertos indican que la
incidencia de náuseas y otras reacciones adversas clínicas frecuentemente informadas, disminuye
con el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con Retrovir.

Reacciones adversas con Retrovir en la prevención de la transmisión materno-fetal:

En un estudio controlado con placebo, las anormalidades en las pruebas de laboratorio y las
reacciones adversas clínicas en general fueron similares para las mujeres tratadas con Retrovir y
para los grupos de placebo. Sin embargo, hubo una tendencia a la aparición de anemia leve y
moderada, observada más frecuentemente antes del parto en las mujeres tratadas con zidovudina.

En el mismo ensayo, las concentraciones de hemoglobina en niños expuestos a Retrovir para esta
indicación fueron marginalmente menores a las de los niños en el grupo de placebo, no
precisándose transfusión. La anemia se resolvió en las seis semanas siguientes a la terminación de
la terapia con Retrovir. Otras reacciones adversas clínicas y alteraciones en los ensayos de
laboratorio fueron similares en los grupos de Retrovir y de placebo. Se desconoce si existen
consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y en niños a Retrovir.
Con el uso de análogos de nucleósido se ha notificado la aparición de casos de acidosis láctica, a
veces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (ver apartado
4.4).
El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH incluyendo la pérdida de grasa
periférica y subcutánea facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, ginecomastia y
acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
Se ha asociado el tratamiento antirretroviral combinado con alteraciones metabólicas como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e
hiperlactatemia (ver apartado 4.4).
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con
deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones
oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

4.9. Sobredosis

Síntomas y signos:
No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con zidovudina
aparte de los enumerados como efectos indeseables, es decir, fatiga, dolor de cabeza, vómitos e
informes ocasionales de alteraciones hematológicas. Tras la comunicación de que un paciente
había tomado una cantidad inespecífica de zidovudina, con niveles en sangre que se
correspondían con una sobredosis superior a 17 g, no se identificaron, sin embargo, secuelas
clínicas, bioquímicas o hematológicas a corto plazo.

TRATAMIENTO:

Los pacientes deben ser observados cuidadosamente para determinar la toxicidad (ver apartado 4.8)
y se les administrará el tratamiento de apoyo necesario.
La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación de
zidovudina, sin embargo favorecen la eliminación del metabolito glucurónido.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas:
Grupo farmacoterapéutico ­ análogo de nucleósido ­ Código ATC J05A F01
Modo de acción:
Zidovudina es un agente antiviral muy activo in vitro frente a los retrovirus, incluyendo el Virus
de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
La fosforilación de zidovudina al derivado monofosfato (MP) es catalizada por la timidina kinasa
celular tanto en células infectadas como en células sanas. El paso de monofosfato a difosfato de
zidovudina está catalizado por la timidilato kinasa celular y la formación del trifosfato (TP) por
kinasas no específicas. El derivado (TP) actúa como substrato e inhibidor de la transcriptasa
inversa del virus, quedando bloqueada la formación del DNA proviral por incorporación de la
zidovudina-MP a la cadena y posterior terminación de la misma. El efecto competitivo que ejerce
la zidovudina-TP sobre la transcriptasa inversa del VIH es unas cien veces mayor que para la
DNA polimerasa celular.
Virología clínica:
Se está investigando la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a zidovudina y la
respuesta clínica al tratamiento. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido normalizadas, por
tanto, los resultados pueden variar según la metodología utilizada. Se ha registrado una reducida
sensibilidad in vitro a zidovudina para aislados de VIH de pacientes que han recibido ciclos
prolongados de tratamiento con Retrovir. La información disponible indica que, en caso de
enfermedad inicial por VIH, la frecuencia y grado de reducción de la sensibilidad in vitro es
notablemente menor que en la enfermedad avanzada.
La reducción de la sensibilidad con la aparición de cepas resistentes a zidovudina limita
clínicamente la utilidad de la monoterapia con zidovudina. En los ensayos clínicos, los datos
correspondientes a los parámetros de eficacia clínica indican que zidovudina, especialmente en
combinación con lamivudina, y también con didanosina o zalcitabina, da lugar a una reducción
significativa del riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. El uso de un inhibidor de la
proteasa en una combinación de zidovudina y lamivudina, ha demostrado aportar un beneficio
adicional retrasando la progresión de la enfermedad y mejorando la supervivencia en comparación
con la combinación doble.
Se está investigando la eficacia antiviral in vitro de combinaciones de agentes antirretrovirales.
Estudios clínicos e in vitro de zidovudina en combinación con lamivudina, indican que aislados de
virus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren
simultáneamente resistencia a lamivudina. Además, existe evidencia clínica de que la
combinación de zidovudina con lamivudina retrasa la aparición de resistencia a zidovudina en
pacientes que reciben por primera vez tratamiento antirretroviral.

MINISTERIO
En algunos estudios in vitro, zidovudina ha demostrado actuar aditiva o sinérgicamente con una
serie de agentes anti-VIH como lamivudina, didanosina e interferón alfa, inhibiendo la replicación
del VIH en cultivo celular. Sin embargo, los estudios in vitro indican que combinaciones triples
de análogos de nucleósido o de dos análogos de nucleósido y un inhibidor de la proteasa son más
eficaces en la inhibición de efectos citopáticos inducidos por el VIH-1 que las combinaciones de
uno o de dos fármacos.
La resistencia a los análogos de timidina (uno de los cuales es zidovudina) está bien caracterizada
y se produce debido a una acumulación gradual de hasta seis mutaciones específicas en la
transcriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren
resistencia fenotípica a los análogos de timidina a través de la combinación de mutaciones en los
codones 41 y 215 o por la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas
mutaciones de análogos de timidina, solas, no causan resistencias cruzadas de alto nivel a
cualquiera de los otros nucleósidos, permitiendo el uso posterior de cualquiera de los otros
inhibidores de la transcriptasa inversa autorizados.
Dos modelos de mutaciones de resistencia a varios fármacos, el primero caracterizado por
mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundo
implicando una mutación T69S más la inserción de 6 pares de bases en la misma posición, dan
lugar a una resistencia fenotípica tanto al AZT como a los demás inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos autorizados. Ninguno de estos dos modelos de mutación de
resistencia a varios análogos de nucleósido limita gravemente futuras opciones terapéuticas.
En el ensayo US ACTG076, se demostró que Retrovir era eficaz en la reducción de la incidencia
de transmisión materno-fetal del VIH-1 (tasa de infección del 23 % para placebo frente al 8 %
para zidovudina), cuando se administró (100 mg cinco veces al día) a mujeres embarazadas VIH-
positivas (desde la semana 14-34 de embarazo) y a sus hijos recién nacidos (2 mg/kg cada 6
horas) hasta las 6 semanas de edad. En el estudio de más corta duración en el Centro para el
Control de Enfermedades de Tailandia de 1998, el uso de terapia oral con Retrovir solamente (300
mg dos veces al día), desde la semana 36 de embarazo hasta el parto, también se redujo la
incidencia de transmisión materno-fetal del VIH (porcentaje de infección del 19 % con placebo
respecto al 9 % con zidovudina). Estos datos, y los datos procedentes de un estudio publicado en
el que se compararon regímenes de tratamiento con zidovudina para prevenir la transmisión
materno-fetal han demostrado que los tratamientos a corto plazo en las madres (desde la semana
36 de embarazo) son menos eficaces que los tratamientos más prolongados en las madres (desde
la semana 14-34 de embarazo) en la reducción de la transmisión perinatal del VIH.

5.2. Propiedades farmacocinéticas
Adultos:
Absorción
Zidovudina presenta una buena absorción intestinal con una biodisponibilidad del 60 – 70% para
todas las dosis estudiadas. A partir de un estudio de bioequivalencia, los valores medios en estado
de equilibrio (CV%) para C[ss]máx, C[ss]mín y AUC[ss] en 16 pacientes que tomaron 300 mg de
zidovudina en comprimidos dos veces al día fueron 8,57 (54%) microM (2,29 g/ml), 0,08 (96%)
microM (0,02 g/ml) y 8,39 (40%) h*microM (2,24 h*g/ml), respectivamente.
Distribución
En estudios realizados con Retrovir administrado por vía intravenosa, el valor de semivida
plasmática terminal fue 1,1 horas, el aclaramiento medio corporal total fue de 27,1 ml/min/kg y el
volumen de distribución aparente fue 1,6 litros/kg.

MINISTERIO
En adultos, la media de la relación de la concentración de zidovudina entre el líquido
cefalorraquídeo/plasma fue 0,5 aproximadamente, una vez transcurridas de 2 a 4 horas después de
la administración de la dosis. Hay datos que indican que la zidovudina atraviesa la placenta y que
aparece en el líquido amniótico y sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen y
en la leche.
La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34 a 38%) y no se han previsto
interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión.

Metabolismo
Zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática en forma de un metabolito
glucuronizado inactivo. El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado
5′-glucurónido, siendo el 50-80% de la dosis eliminada por excreción renal. Se ha identificado 3′-
amino-3′-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina tras la administración
intravenosa.
Eliminación
El aclaramiento renal de zidovudina excede ampliamente el aclaramiento de creatinina, de lo que
se deduce que hay secreción tubular significativa
Niños:
Absorción
En niños mayores de 5-6 meses el perfil farmacocinético de zidovudina es similar al de los
adultos. Zidovudina presenta una buena absorción intestinal. La biodisponibilidad fue del 60-74%
a todos los niveles estudiados, con una media del 65%. Las Css max fueron 4,45 µM (1,19 µg/ml)
después de la administración de una dosis de 120 mg de Retrovir (en solución)/m2 y 7,7 µM (2,06
µg/ml) con dosis de 180 mg/m2 de área de superficie corporal. La administración a niños de dosis
de 180 mg/m2 cuatro veces al día dio lugar a una exposición sistémica similar (AUC a las 24
horas: 40,0 h.µM o 10,7 h.µg/ml) a la de dosis de 200 mg, seis veces al día en adultos (40,7 h.µM
o 10,9 h.µg/ml).
Distribución
Después de la administración intravenosa, la semivida plasmática terminal y el aclaramiento
corporal total fueron 1,5 horas y 30,9 ml/min/kg, respectivamente.
En niños, la media de la relación de la concentración de zidovudina entre el líquido
cefalorraquídeo/plasma, osciló entre 0,52-0,85, determinada transcurridas 0,5 – 4 horas después de
la administración de la dosis por vía oral, y una media de 0,87 determinada transcurridas 1- 5
horas de una administración intravenosa de 1 hora de perfusión. Durante la perfusión intravenosa
continua, la media de la relación de la concentración en el líquido cefalorraquídeo/plasma en el
estado de equilibrio fue de 0,24.

Metabolismo
El principal metabolito es el 5′-glucurónido. Después de la administración intravenosa, el 29% de
la dosis administrada se recuperó inalterada en orina y el 45% se excretó como derivado
glucurónido.
Eliminación
El aclaramiento renal de zidovudina excede ampliamente el aclaramiento de creatinina, de lo que
se deduce que hay secreción tubular significativa.
Los datos disponibles sobre farmacocinética en neonatos y en niños pequeños, indican que la
glucuronidación de zidovudina es reducida con un consecuente incremento de la
biodisponibilidad, reducción del aclaramiento y una semivida más larga en niños menores de 14
días aunque, posteriormente, la farmacocinética es similar a la registrada en adultos.
Embarazo:
Se ha investigado la farmacocinética de zidovudina en un estudio con ocho mujeres durante el
tercer trimestre del embarazo. A medida que avanzaba la gestación, no se observó acumulación
del fármaco. La farmacocinética de zidovudina resultó similar a la de mujeres adultas no
embarazadas. En concordancia con la transmisión pasiva del fármaco a través de la placenta, las
concentraciones de zidovudina en el plasma del niño al nacer fueron básicamente iguales a las del
plasma materno en el parto.
Ancianos
No hay datos específicos disponibles sobre la farmacocinética de zidovudina en ancianos.
Insuficiencia renal
Hay datos limitados sobre la farmacocinética de zidovudina en pacientes con insuficiencia renal
(ver apartado 4.2)
Insuficiencia hepática
Hay datos limitados sobre la farmacocinética de zidovudina en pacientes con insuficiencia
hepática (ver apartado 4.2)

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
MUTAGENICIDAD:

No se ha observado mutagenicidad en el Test de Ames. Sin embargo, zidovudina fue débilmente
mutagénica en la prueba del linfoma celular del ratón y positiva en las pruebas de transformación
celular in vitro. Se observaron efectos clastogénicos en un estudio in vitro, en linfocitos humanos
y en estudios de micronúcleos in vivo con dosis repetidas por vía oral en ratas y ratones. Un
estudio citogenético in vivo en ratas no mostró lesión cromosómica. Un estudio de los linfocitos
de la sangre periférica de once pacientes con SIDA mostró una mayor frecuencia de lesión
cromosómica en aquéllos que habían recibido Retrovir, en comparación con los que no lo habían
recibido. En un estudio piloto se demostró que zidovudina se incorpora en el ADN del núcleo de
los leucocitos en adultos, incluyendo mujeres embarazadas, que toman zidovudina para el
tratamiento de la infección por VIH-1 o para la prevención de la transmisión viral de madre a hijo.
Zidovudina también se incorporó en el ADN de leucocitos en sangre del cordón umbilical
procedente de niños de madres tratadas con zidovudina. En un estudio de genotoxicidad
transplacentaria realizado en monos se comparó zidovudina sola con la combinación de
zidovudina y lamivudina con exposiciones equivalentes a las humanas. Este estudio demostró que
los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron una mayor incorporación del análogo
de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, y mostró evidencias de un mayor
acortamiento de los telómeros que aquellos expuestos a la zidovudina sola. Se desconoce el
significado clínico de estos hallazgos.

CARCINOGENICIDAD:

En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones y ratas, se observaron
tumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidad
intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a la exposición local a
largo plazo del epitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas de zidovudina no
metabolizada en orina. No se observaron otros tumores relacionados con el fármaco en ninguno
de los dos sexos de ninguna de las dos especies.
Se han realizado, además, dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno de
los estudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de USA, se administró zidovudina a
las dosis máximas toleradas a ratones desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después del
nacimiento, hubo un incremento en la incidencia de tumores en pulmón, hígado y aparato
reproductor femenino de la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg de
peso corporal al final de la gestación).
En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante
24 meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Los
hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparición
tardía, cuya incidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar de
carcinogenicidad por vía oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de que
zidovudina actuara como un carcinógeno transplacentario.
Se concluye que los datos de toxicidad transplacentaria procedentes del primer estudio
representan un riesgo hipotético, mientras que la reducción del riesgo de transmisión materno-
fetal del VIH al niño no infectado por el uso de zidovudina durante el embarazo ha sido
ampliamente probada.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes
Núcleo de la cápsula:
Almidón de maíz
Celulosa microcristalina
Carboximetilalmidón de sodio
Estearato de magnesio.
Recubrimiento de la cápsula:
Dióxido de titanio (E171)
Gelatina
Carmín de índigo (E132)
Polisorbato 80.
Tinta de impresión:
Opacode Negro S-IR-8100 HV (contiene óxido de hierro negro E172).

6.2. Incompatibilidades
No aplicable.

6.3. Período de validez
5 años

6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30ºC.
Conservar en el envase original.

6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blíster PVC/aluminio conteniendo cada envase 40 cápsulas. Puede que solamente estén
comercializados algunos tamaños de envases.

MINISTERIO
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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GlaxoSmithKline, S.A.
P.T.M. C/ Severo Ochoa, 2
28760 – Tres Cantos (Madrid)

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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57.486

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha autorización: 26 julio 1988
Fecha revalidación: 2 noviembre 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Junio 2008

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios