REYATAZ 150MG 60 CAPSULAS BLISTER

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ATAZANAVIR
Código Nacional:	860585
Código Registro:	3267004
Nombre de presentación:	REYATAZ 150MG 60 CAPSULAS BLISTER
Laboratorio:	BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Fecha de autorización:	2004-03-29
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-03-29

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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REYATAZ 100 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene 100 mg de atazanavir (como sulfato).

Excipiente: 54,79 mg de lactosa por cápsula.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsula dura.
Cápsula opaca azul y blanca en la que se imprime con tintas azul y blanca en una mitad «BMS 100» y
en la otra «3623».

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

REYATAZ está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en combinación con otros fármacos antirretrovirales.

En pacientes tratados previamente con terapia antirretroviral la demostración de la eficacia se basa en
un estudio donde se comparó la actividad de 300 mg de REYATAZ una vez al día en combinación con
100 mg de ritonavir una vez al día con lopinavir/ritonavir, cada régimen en combinación con tenofovir
(ver secciones 4.8 y 5.1). En base a la información clínica y virológica disponible no se espera
beneficio en pacientes con cepas resistentes a múltiples inhibidores de la proteasa ( 4 mutaciones IP).
La elección de REYATAZ en pacientes tratados previamente debe basarse en los datos de resistencia
viral individual y el historial de tratamiento de los pacientes (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el manejo de la infección VIH.

Adultos: la dosis recomendada de REYATAZ es de 300 mg administrados junto con 100 mg de
ritonavir una vez al día con las comidas. El Ritonavir se utiliza como un potenciador de la
farmacocinética del atazanavir (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si REYATAZ con ritonavir se coadministra con didanosina, se recomienda que la didanosina se tome
2 horas despues de la administración de REYATAZ con ritonavir. REYATAZ con ritonavir debe
administrarse con la comida (ver apartado 4.5).

Lactantes, bebes, niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad y eficacia de REYATAZ en
pacientes pediátricos (ver apartado 5.2).

Pacientes que presentan insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis (ver apartado 5.2).

Pacientes que presentan insuficiencia hepática: REYATAZ con ritonavir no se ha estudiado en
pacientes con induficiencia hepática. REYATAZ con ritonavir debe utilizarse con precaución en
pacientes que presentan insuficiencia hepática ligera. REYATAZ no debe administrarse a pacientes
con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.3, 4.4, y 5.2).

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Método de administración: la administración es oral. Las cápsulas deben tragarse enteras. Para los
pacientes que no son capaces de tragar las cápsulas está disponible REYATAZ polvo oral (ver Ficha
Técnica de REYATAZ polvo oral).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver apartado 6.1).

Pacientes que presentan insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

REYATAZ con ritonavir no debe administrarse en combinación con rifampicina (ver apartado 4.5).

REYATAZ con ritonavir no debe administrarse en combinación con medicamentos que son sustratos
del CYP3A4 isoenzima del citocromo P450 y que tengan ventanas terapéuticas estrechas [por ej.
astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil, triazolam, midazolam administrado
por vía oral (para las precauciones a tener en cuenta cuando se coadministre con midazolam por vía
parenteral, ver sección 4.5) y alcaloides del cornezuelo del centeno, especialmente, ergotamina,
dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina] (ver apartado 4.5).

REYATAZ no debe administrarse en combinación con preparaciones vegetales que contengan hierba
de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum) (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes deben ser informados de que la terapia antirretroviral usual no previene el riesgo de
transmisión del VIH a otras personas a traves del contacto sexual o por tranfusiones sanguineas. Debe
continuar tomando las precauciones adecuadas.

La coadministración de REYATAZ con dosis de ritonavir mayores de 100 mg una vez al día no ha
sido evaluada clinicamente. El uso de dosis más altas de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad
de atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubinemia) y por lo tanto no está recomendada.

Pacientes con afecciones coexistentes
Atazanavir se metaboliza principalmente por vía hepática y en pacientes con insuficiencia hepática se
ha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas (ver secciones 4.2 y 4.3). La seguridad y
eficacia de REYATAZ no ha sido establecida en pacientes con insuficiencia hepática significativa.
Los pacientes con hepatitis crónica B o C tratados con terapia antirretroviral de combinación pueden
sufrir un aumento del riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente fatales. En el
caso de terapia antirretroviral concomitante en pacientes que presentan hepatitis B o C, se debe
consultar la información de la Ficha técnica (SmPC) de los fármacos que se vayan a administrar
(ver apartado 4.8)

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente incluyendo hepatitis activa crónica que presenten
un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia antirretroviral de
combinación deben ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa evidencia de un
empeoramiento en la función hepática de estos pacientes debe considerarse la interrupción del
tratamiento.

En los estudios clínicos se ha observado que la dosis de REYATAZ está relacionada con
prolongaciones asintomáticas en el intervalo PR. Se deben administrar con precaución todos los
medicamentos capaces de inducir prolongaciones PR. En pacientes con problemas de conducción
preexistentes (de segundo grado o arteroventricular más elevada o bloqueo completo de la rama
neuromuscular) REYATAZ debe usarse con precaución y solamente si el beneficio compensa el riesgo
(ver apartado 5.1). Cuando REYATAZ se administra en asociación con medicamentos que tienen
potencial para incrementar el intervalo QT y/o en pacientes con factores de riesgo preexistentes

(bradicardia, alargamiento congénito de QT, desequilibrios electrolíticos), se deben tomar
precauciones especiales (ver secciones 4.8 y 5.3).

Se han notificado casos de aumentos de hemorragia, que incluyen hemartrosis y hematomas de piel
espontáneos en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos
pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos
notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se reinstauró si se había
suspendido. Se ha propuesto una relación de causalidad, aunque se desconoce el mecanismo de acción.
Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser informados acerca de la posibilidad de aumento de
hemorragias.

Redistribución de las grasas y alteraciones metabólicas
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de
estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han
propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con
inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con los inhibidores nucleosídicos de
la transcripasa inversa (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del
individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una
larga duración del tratamiento antirretroviral, y con trastornos metabólicos asociados. El examen
clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa.

El tratamiento antirretroviral combinado (TARC), incluyendo un régimen basado en REYATAZ (con
o sin ritonavir), se ha asociado con dislipemia. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero
y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se
considere clinicamente apropiado (ver apartado 4.8).

En estudios clínicos, REYATAZ (con o sin ritonavir) ha demostrado que induce dislipemia en menor
proporción que los comparadores. El impacto clínico de esta inducción no ha sido demostrado por la
ausencia de estudios específicos sobre el riesgo cardiovascular. La elección de la terapia antirretroviral
se tiene que basar principalmente en la eficacia antiviral. Se recomienda la consulta de guias estándar
para el tratamiento de la dislipemia.

Hiperglucemia
Se han notificado nuevas apariciones de diabetes mellitus, hiperglucemia y exacerbación de diabetes
mellitus existentes en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. En algunos de estos casos la
hiperglucemia fue grave y en algunos casos asociada también con cetoacidosis. Muchos pacientes
presentaban condiciones médicas confusas, y algunos de ellos necesitaron tratamiento con fármacos
que se han asociado al desarrollo de diabetes o hiperglucemia.

Hiperbilirrubinemia
En pacientes que recibieron REYATAZ se observaron elevaciones reversibles de bilirrubina (no
conjugada) relacionadas con la inhibición de UDP-glucuronosil transferasa (UGT) (ver apartado 4.8).
El aumento de las transaminasas hepáticas que se presentan con bilirrubina elevada en pacientes que
recibieron REYATAZ debe evaluarse para etiologias alternativas. Debe considerarse una terapia
antirretroviral alternativa a REYATAZ si el paciente está afectado de ictericia o icterus escleral. No se
recomienda una reducción de la dosis porque puede provocar una disminución del efecto terapéutico o
desarrollar resistencia.

Indinavir está también asociado con la hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) debida a la
inhibición de UGT. Las combinaciones de REYATAZ e indinavir no han sido estudiadas y la co-
administración de estos fármacos no está recomendada. (ver apartado 4.5).

Nefrolitiasis
Se han notificado casos de nefrolitiasis en pacientes tratados con REYATAZ (ver apartado 4.8). Debe
considerarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento si aparecen signos o síntomas de
nefrolitiasis.

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Síndrome de Reconstitución Inmune
Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con
deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas
latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas.
Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio
de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis
por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por
Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento
cuando sea necesario.

Osteonecrosis
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de
alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes
que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para
moverse.

Interacciones con con otros medicamentos
La coadministración de REYATAZ con simvastatina o lovastatina no se recomienda. (ver apartado 4.5)

No se recomienda la coadministración de REYATAZ con nevirapina o efavirenz (ver apartado 4.5). Si
se requiere la coadministración de REYATAZ con un inhibidor de la transcriptasa inversa no
nucleósido (INNTI), podría considerarse un aumento de la dosis de ambos REYATAZ y ritonavir de
hasta 400 mg y 200 mg, respectivamente, en combinación con efavirenz, junto con una estrecha
monitorización clínica.

Atazanavir es metabolizado principalmente por el CYP3A4. La coadministración de REYATAZ con
ritonavir y fármacos que inducen al CYP3A4 no está recomendado (ver secciones 4.3 y 4.5).

El uso concomitante de REYATAZ y anticonceptivos orales debe evitarse (ver apartado 4.5).

No se recomienda la coadministración de voriconazol y REYATAZ con ritonavir a menos que la
evaluación del beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol (ver apartado 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de REYATAZ/ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides
metabolizados por la CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el
riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión
adrenal (ver apartado 4.5)

La absorción de atazanavir puede reducirse en situaciones donde el pH gástrico esté aumentado
independientemente de la causa.

No se recomienda la coadministración de REYATAZ con inhibidores de la bomba de protones (ver apartado 4.5). Si la combinación de REYATAZ con un inhibidor de la bomba de protones es inevitable
se recomienda realizar una estrecha monitorización clínica de la combinación con un incremento de la
dosis de REYATAZ a 400 mg con 100 mg de ritonavir; y controlar que las dosis de los inhibidores de
la bomba de protones sean comparables y no excedan de 20 mg de omeprazol.

Lactosa
Los pacientes que presentan alteraciones hereditarias poco comunes como intolerancia a la galactosa,
deficiencia de Lapp a la lactasa o síndrome de mala absorción de glucosa/galactosa, no deben tomar
este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando REYATAZ y ritonavir son coadministrados, en el perfil de interacción del metabolismo del
fármaco el ritonavir es predominante porque ritonavir es un inbihidor del CYP3A4, más potente que el
atazanavir. Debe consultarse la Ficha Técnica (Resumen de la características del producto) de ritonavir
antes de iniciar la terapia con la combinación de REYATAZ y ritonavir.

Atazanavir se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático CYP3A4, al que inhibe. Por lo
tanto, REYATAZ con ritonavir está contraindicado con otros fármacos que sean substratos de
CYP3A4 y tengan una relación terapéutica estrecha, como astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida,
quinidina, bepridil, triazolam, midazolam administrado por vía oral y alcaloides del cornezuelo del
centeno, especialmente ergotamina y dihidroergotamina (ver apartado 4.3).

Otras interacciones
Las interacciones entre atazanavir/ritonavir e inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales
distintos de los inhibidores de la proteasa, y con otros medicamentos no antirretrovirales se describen en
las tablas siguientes («» indica aumento, «» disminución, «» sin cambio, «BID» dos veces al día y
«QD» una vez al día). Si está disponible se incluyen entre paréntesis los intervalos de confianza (IC)
del 90%. Los estudios presentados en la Tabla 1 se realizaron en sujetos sanos a menos que se
especifique lo contrario. Es importante conocer que muchos estudios se realizaron con atazanavir sin
potenciar, que no es el regimen aprobado de atazanavir.

Tabla 1: Interacciones entre REYATAZ y con otros medicamentos

Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines que
coadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la
(dosis en mg) coadministración

ANTI-INFECCIOSOS
Antirretrovirales
Inhibidores de la proteasa: no se ha estudiado la coadministración de REYATAZ/ritonavir y otros inhibidores de la proteasa
pero sería de esperar un aumento de la exposición a otros inhibidores de la proteasa. Por lo tanto, no se recomienda esta
coadministración.
Ritonavir 100 mg QD 100 mg de ritonavir una
(atazanavir 300 mg vez al día utilizado como
QD) estudios atazanavir potenciador de la
realizados en pacientes farmacocinética de
infectados por VIH atazanavir.

* En un análisis combinado, se comparó atazanavir 300 mg y ritonavir
Indinavir Indinavir está asociado con hiperbilirrubinemia indirecta no conjugada, No se recomienda la

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos (INTIs)
Lamivudina 150 mg No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de En base a estos datos y
BID + zidovudina lamivudina y zidovudina. porque no se espera que
300 mg BID ritonavir tenga un
(atazanavir 400 mg impacto significativo en
QD) la farmacocinética de los
Abacavir No se espera que la coadministración de REYATAZ/ritonavir con

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Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines que
coadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la
(dosis en mg) coadministración

Didanosina Didanosina debe
(comprimidos administrarse en ayunas
tamponados) 2 horas después de
200 mg/estavudina REYATAZ/ritonavir
40 mg, ambos en dosis administrados con las
única (atazanavir comidas. No se espera
400 mg dosis única) que la coadministración
Didanosina (cápsulas Didanosina (con
gastrorresistentes) comida)
dosis única de 400 mg
(300 mg de atazanavir
QD con 100 mg de No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de
ritonavir QD) atazanavir cuando se administró con didanosina gastrorresistente, pero la
Tenofovir disoproxil 0.78* 0.84* 0.77*
fumarato 300 mg QD (0.65, 0.94) (0.70, 1.00) (0.57, 1.02)
(atazanavir 300 mg Los pacientes deben ser
QD con ritonavir * En un análisis combinado de varios ensayos clínicos, se comparó estrechamente
100 mg QD), estudios atazanavir/ritonavir 300/100 mg coadministrados con tenofovir monitorizados por las
realizados en pacientes disoproxil fumarato 300 mg (n=39) con atazanavir/ritonavir 300/100 mg reacciones adversas
infectados por VIH. (n=33). asociadas a tenofovir,
Tenofovir disoproxil
fumarato 300 mg QD
(atazanavir 300 mg 1.37 1.34 1.29
QD con ritonavir (1.30, 1.45) (1.20, 1.51) (1.21, 1.36)
100 mg QD)

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI’s)
Efavirenz 600 mg QD No se recomienda la
(atazanavir 400 mg atazanavir (pm): coadministración de
QD con ritonavir efavirenz con
100 mg QD) con las comidas REYATAZ/ ritonavir
Efavirenz 600 mg QD atazanavir (pm):
(atazanavir 400 QD todo administrado
con ritonavir 200 mg con las comidas
QD)
Nevirapina 200 mg 1.26 1.21 1.35 No se recomienda la
BID (atazanavir (1.17, 1.36) (1.11, 1.32) (1.25, 1.47) coadministración de
400 mg QD con 0.81* 1.02* 0.41* nevirapina con
ritonavir 100 mg QD) (0.65, 1.02) (0.85, 1.24) (0.27, 0.60) REYATAZ/ ritonavir

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Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines que
coadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la
(dosis en mg) coadministración

estudio realizado en (ver apartado 4.4)
pacientes infectados * Cuando se comparó con REYATAZ 300 mg y ritonavir 100 mg sin
por VIH nevirapina. Esta disminución en la Cmin, de atazanavir podría impactar

Antibióticos
Claritromicina 500 mg 1.94 1.50 2.60 En relación a la
BID (atazanavir (1.75, 2.16) (1.32, 1.71) (2.35, 2.88) reducción de dosis no se
400 mg QD) pueden hacer
Antifúngicos
Ketoconazol 200 mg Debe administrarse con
QD (atazanavir precaución ketoconazol
400 mg QD) e itraconazol con
Itraconazol Itraconazol, como ketoconazol, es un potente inhibidor así como un

Voriconazol No se ha estudiado la coadministración de REYATAZ/ ritonavir y No se recomienda la
Fluconazol 200 mg Las concentraciones de atazanavir y fluconazol no se modificaron No se necesitan ajustes
QD (atazanavir significativamente cuando REYATAZ/ ritonavir se coadministró con de dosis para
300 mg y ritonavir fluconazol. REYATAZ/ ritonavir y
100 mg QD) fluconazol.
Antimicobactetrianos
Rifabutina 150 mg QD Se recomienda una
(atazanavir 400 mg 1.15 1.34 1.13 reducción de dosis de
QD) rifabutina de hasta el
Rifabutina 150 mg QD 2.10 1.18 3.43
(atazanavir 600 mg (1.57, 2.79) (0.94, 1.48) (1.98, 5.96)
QD)
Esta no es la dosis
terapéutica 25-O-desacetil- 22.01* 8.20* 75.6*
recomendada de rifabutina (15.97, 30.34) (5.90, 11.40) (30.1, 190.0)

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Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines que
coadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la
(dosis en mg) coadministración

atazanavir. dosis para REYATAZ/

Rifampicina En base a los datos de literatura, la rifampicina disminuye las Está contraindicada la

AGENTES ÁCIDO REDUCTORES
Antagonistas de receptores H2
Famotidina 40 mg BID 0.82 0.86 0.72 No se requiere ajuste de
(atazanavir 300 mg (0.75, 0.89) (0.79, 0.94) (0.64, 0.81) dosis de REYATAZ/
QD con ritonavir ritonavir cuando se
100 mg QD) coadministra con un
Inhibidores de la bomba de protones
Omeprazol 40 mg QD No se recomienda la
(atazanavir 400 mg atazanavir (am): coadministración de
QD con ritonavir REYATAZ/ ritonavir
100 mg QD) omeprazol con los inhibidores de la
Omeprazol 20 mg QD
(atazanavir 400 mg atazanavir (am):
QD con ritonavir 1 hr después de
100 mg QD) omeprazol

Antiácidos
Antiácidos y La reducción de las concentraciones plasmáticas de atazanavir pueden ser REYATAZ/ ritonavir
medicamentos que consecuencia del incremento del pH gástrico si se administran antiácidos, deben ser administrados

Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines que
coadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la
(dosis en mg) coadministración

contienen tampones incluyendo medicamentos tamponados, con REYATAZ/ ritonavir. 2 horas antes o 1 hora
ANTICOAGULANTES
Warfarina La coadministración de REYATAZ/ritonavir tiene el potencial de Se recomienda
producir un descenso o, con menos frecuencia, un aumento del INR monitorizar
(Indice Internacional Normalizado). estrechamente el INR
ANTINEOPLASICOS E INMUNOSUPRESSORES
Antineoplásicos
Irinotecan Atazanavir inhibe la UGT y puede interferir con el metabolismo del Si REYATAZ/ ritonavir
irinotecan, produciendo un incremento de la toxicidad de irinotecan. se coadministra con
Inmunosupresores
Ciclosporina Las concentraciones de estos inmunosupresores pueden incrementarse Se recomienda una
Tacrolimus cuando se coadministran con REYATAZ/ ritonavir debido a la inhibición monitorización más
Sirolimus del CYP3A4. frecuente de las
AGENTES CARDIOVASCULARES
Antiarrítmicos
Amiodarona, Las concentraciones de estos antiarrítmicos pueden incrementarse cuando Se deben tomar
Lidocaina sistémica, se coadministran con REYATAZ/ ritonavir. El mecanismo de interacción precauciones y se
Quinidina de la amiodarona o de la lidocaina sistémica / atazanavir es la inhibición recomienda monitorizar
Bloqueantes de los canales de calcio
Bepridil REYATAZ/ ritonavir no debe utilizarse en combinación con La coadministración con
Diltiazem 180 mg QD 2.25 1.98 2.42 Se recomienda una
(atazanavir 400 mg (2.09, 2.41) (1.78, 2.19) (2.14, 2.73) reducción de la dosis
QD) inicial de diltiazem al
Verapamil Las concentraciones séricas de verapamil pueden estar aumentadas por Debe tenerse precaución
CORTICOSTEROIDES
Fluticasona propionato Los niveles plasmáticos de fluticasona propionato aumentaron No se recomienda la
intranasal 50 µg significativamente, mientras que los niveles intrínsecos de cortisol coadministración de
4 veces al día, durante disminuyeron aproximadamente un 86% (90% intervalo de confianza 82- REYATAZ/ ritonavir y

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Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines que
coadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la
(dosis en mg) coadministración

7 días (ritonavir 89%). Cabe esperar mayores efectos cuando se administra propionato de estos glucocorticoides, a
100 mg cápsulas BID) fluticasona inhalado. Se han notificado efectos sistémicos de los menos que el beneficio
DISFUNCIÓN ERECTIL
Inhibidores PDE5
Sildenafilo El sildenafilo se metaboliza mediante el CYP3A4. La coadministración Los pacientes deben ser
con REYATAZ/ ritonavir puede producir un aumento en las advertidos sobre estos
concentraciones de sidenafilo y un aumento de los efectos adversos posibles efectos
asociados a sidenafilo, incluyendo hipotensión, cambios en la visión y adversos.
priapismo. El mecanismo de la interacción sildenafilo/atazanavir es la
inhibición del CYP3A4.

MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALES
Hierba de San Juan Puede esperarse que la utilización concomitante de la hierba de San Juan Esta contraindicada la
(Hypericum con REYATAZ/ ritonavir origine una reducción significativa en los coadministración de
perforatum): niveles plasmáticos de atazanavir. Este efecto puede deberse a una REYATAZ/ ritonavir
inducción del CYP3A4. Hay riesgo de pérdida de efecto terapéutico y de con productos que
desarrollo de resistencia (ver apartado 4.3). contengan la hierba de
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Etinil estradiol 35 g + Debe evitarse la
noretindrona coadministración de
(atazanavir 400 mg REYATAZ/ ritonavir y
QD) los anticonceptivos
AGENTES QUE DISMINUYEN EL CONTENIDO LIPÍDICO
Inhibidores de la hydroxil-metil-glutaril -CoA reductasa (HMG-CoA)
Simvastatina Simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para No se recomienda la
Lovastatina su metabolismo y la coadministración con REYATAZ/ ritonavir puede coadministración de

Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines que
coadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la
(dosis en mg) coadministración

sea por el CYP3A, como

Atorvastatina El riesgo de miopatia incluyendo rabdomiolisis puede incrementarse Debe realizarse con
OPIOIDES
Buprenorfina, QD, buprenorfina 1.67 1.37 1.69
dosis de
mantenimiento estable,
(atazanavir 300 mg
QD con ritonavir
100 mg QD)

Metadona, dosis de No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de la No es necesario un
mantenimiento estable metadona. Dado que dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) no ajuste de dosis si la
(atazanavir 400 mg han mostrado tener ningún efecto significativo en las concentraciones de metadona se
QD) metadona, no se espera interacción si la metadona se coadministra con coadministra con
SEDANTES
Benzodiazepinas
Midazolam Midazolam y triazolam se metabolizan extensamente mediante el REYATAZ/ ritonavir no
Triazolam CYP3A4. La coadministración con REYATAZ/ ritonavir puede causar debe coadministrarse

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de atazanavir en mujeres embarazadas. Los estudios
realizados en animales no mostraron pruebas de toxicidad selectiva durante el desarrollo o efectos
sobre la función reproductora y fertilidad (ver apartado 5.3). REYATAZ debe administrarse durante el
embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Se desconoce si REYATAZ administrado a la madre durante el embarazo exacerbará la
hiperbilirrubinemia fisiológica y dará lugar a kernicterus en neonatos y lactantes. Debe considerarse
un control adicional y una terapia alternativa a REYATAZ durante el periodo anterior al parto.

Se desconoce si atazanavir se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en ratas revelaron
que atazanavir se excreta en la leche. Por lo tanto, se recomienda que las madres que reciben
tratamiento con REYATAZ no den el pecho a sus hijos. Como regla general se recomienda que las
mujeres con infección por VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Deberá informarse
a los pacientes de que se ha notificado la aparición de mareos durante el tratamiento con regímenes
que contenían REYATAZ (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de REYATAZ ha sido evaluada en terapia de combinación con con otros medicamentos
antiretrovirales en ensayos clinicos controlados realizados en 1.806 pacientes adultos tratados con
REYATAZ 400 mg una vez al día (1.151 pacientes, 52 semanas de duración media y 152 semanas de
duración máxima) o REYATAZ 300 mg con 100 mg de ritonavir una vez al día (655 pacientes, 48
semanas de duración media y 101 semanas de duración máxima).

Las reacciones adversas fueron concordantes entre los pacientes que recibieron REYATAZ 400 mg
una vez al día y los pacientes que recibieron REYATAZ 300 mg con 100 mg de ritonavir una vez al
día, excepto en la ictericia y los niveles elevados de bilirrubina total, que fueron notificados con más
frecuencia con REYATAZ más ritonavir.

Entre los pacientes que recibieron REYATAZ 400 mg una vez al día o REYATAZ 300 mg con
ritonavir 100 mg una vez al día, las únicas reacciones adversas de cualquier importancia notificadas
con mucha frecuencia con al menos una posible relación con regímenes que contienen REYATAZ y
uno o varios NRTIs fueron: naúsea (20%), diarrea (10%), e ictericia (12%). Entre los pacientes que
recibieron REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, la frecuencia de ictericia fue del 17%. En la
mayoría de los casos, la ictericia fue notificada de unos días a unos meses tras el inicio del tratamiento
(ver apartado 4.4).

La terapia antiretroviral combinada ha sido asociada con la redistribución de grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, incluyendo la pérdida de grasa periférica y facial subcutánea, el
aumentado de la grasa intraabdominal y visceral, la hipertrofia de mama, y la acumulación de grasa
dorso-cervical (joroba de búfalo).

La terapia antiretroviral combinada ha sido asociada con anormalidades metabólicas como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia, e hiperlactatemia
(ver secciones 4.4 y 5.1).

Pacientes adultos
También se han notificado las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada o superior, con
al menos una posible relación, con regímenes que contienen REYATAZ y uno o varios NRTIs. La
frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación se ha definido utilizando la siguiente
convención: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 < 1/100), raras ( 1/10.000 < 1/1.000), o muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

raras: edema, palpitaciones
Trastornos cardiacos:

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes: ictericia ocular
Trastornos oculares

poco frecuentes: disnea
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos:

frecuentes: vómitos, diarrea, dolor abdominal, naúseas,
Trastornos gastrointestinales:

poco frecuentes: nefrolitiasis, hematuria, proteinuria,
Trastornos renales y urinarios:

frecuentes: rash;
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo:

poco frecuentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia;
Trastornos musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo:

poco frecuentes: disminución de peso, aumento de peso,
Trastornos del metabolismo y de
la nutrición:

poco frecuentes: hipertensión
Trastornos vasculares:

frecuentes: síndrome lipodistrófico, fatiga;
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración: raras: marcha anormal

poco frecuentes: hipersensibilidad
Trastornos del sistema
inmunológico:

frecuentes: ictericia;
Trastornos hepatobiliares:

poco frecuentes: ginecomastia
Trastornos del aparato
reproductor y de la mama:

poco frecuentes: depresión, desorientación, ansiedad,
Trastornos psiquiátricos:

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

Anormalidades de laboratorio:

14
La anomalía de laboratorio notificada con más frecuencia en pacientes que recibieron regímenes de
tratamiento conteniendo REYATAZ y uno o más NRTIs fue el aumento de la bilirrubina total
notificada predominantemente como elevación de bilirrubina indirecta [no conjugada] (84% Grado 1,
2, 3 ó 4). La elevación de bilirrubina total en Grado 3 ó 4 se detectó en un 35% (5% Grado 4). Entre
los pacientes pretratados con REYATAZ 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día
durante una duración media de 95 semanas, un 53% presentó elevaciones de bilirrubina total de Grado
3-4. Entre los pacientes naive tratados con REYATAZ 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una
vez al día durante una duración media de 48 semanas, un 39% presentó elevaciones de bilirrubina total
de Grado 3-4 (ver apartado 4.4).

Otras anomalías de laboratorio clinicamente significativas (grado 3 ó 4) notificadas en 2% de los
pacientes que recibieron regímenes conteniendo REYATAZ y uno ó mas NRTIs incluyeron: elevación
de creatinkinasa (7%), elevación de alanina aminotransferasa / transaminasa glutámica-pirúvica sérica
(ALT/SGPT) (4%), descenso de los neutrófilos (4%), elevación de aspartato aminotransferasa /
transaminasa glutámica-oxaloacética sérica (AST/SGOT) (3%), y elevación de lipasa (2%).

El uno por ciento de los pacientes tratados con REYATAZ experimentaron elevaciones de ALT/AST
grado 3-4 y de bilirrubina total grado 3-4.

Pacientes coinfectados por virus de hepatitis B y/o hepatitis C
Entre los 1.151 pacientes que recibieron atazanavir 400mg una vez al día, 177 estaban coinfectados
con hepatitis B ó C crónica; y entre los 655 pacientes que recibieron atazanavir 300mg una vez al día
con ritonavir 100mg una vez al día, 97 pacientes estaban coinfectados con hepatitis B ó C crónica. Los
pacientes coinfectados presentaron más posibilidades de aumento de los niveles basales de
transaminasas hepáticas que aquellos sin hepatitis viral crónica. No se observaron diferencias en la
frecuencia de aumento de bilirrubina entre estos pacientes y aquellos que no presentaban hepatitis
viral. La frecuencia de tratamiento para los nuevos casos de hepatitis o elevaciones de transaminasas
en pacientes co-infectados fue comparable entre REYATAZ y otros regímenes comparadores (ver apartado 4.4).

Experiencia Postcomercialización
Desde la comercialización se han notificado casos de frecuencia no conocida de «torsades de pointes»,
prolongación del QTc, diabetes mellitus, hiperglucemia, nefrolitiasis, y trastornos de la vesícula biliar
incluyendo colelitiasis, colecistitis, y colestasis).

4.9 Sobredosis

La experiencia en humanos de sobredosis aguda con REYATAZ es limitada. Voluntarios sanos han
ingerido dosis únicas de hasta 1.200 mg sin que se produjesen efectos indeseables sintomáticos. A
dosis altas que pueden provocar exposiciones altas al fármaco, puede observarse ictericia debida a
hiperbilirrubinemia indirecta -no conjugada- (sin cambios asociados en las pruebas de función
hepática) o prolongación del intervalo PR (ver secciones 4.4 y 4.8).

El tratamiento de la sobredosis con REYATAZ debe consistir en medidas generales de apoyo,
incluyendo monitorización de los signos vitales y ECG, y observación del estado clínico del paciente.
Si está indicado, debe eliminarse el atazanavir no absorbido mediante emésis o lavado gástrico. Puede
utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a la eliminación del fármaco no absorbido.
No hay un antídoto específico para la sobredosis con REYATAZ. Puesto que atazanavir se metaboliza
ampliamente en el hígado y se une intensamente a proteínas, es improbable que la diálisis sea
beneficiosa para eliminar una parte importante de este medicamento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteasa, código ATC: J05AE08

15
Mecanismo de acción: atazanavir es un inhibidor de la proteasa (IP) azapeptídico del VIH-1. El
compuesto selecciona e inhibe el proceso específico del virus de las proteínas víricas Gag-Pol en las
células infectadas por VIH-1, previniendo así la formación de viriones maduros y la infección de otras
células.

Actividad antiviral in vitro: atazanavir muestra actividad anti-VIH-1 (EC50 de 2-5 nM) en ausencia de
suero humano frente a una serie de aislados del VIH de laboratorio y clínicos. Atazanavir presenta
actividad frente a virus del Grupo M del VIH-1, subtipos A, B, C, D, AE, AG, F, G, J aislados de
cultivos celulares. Atazanavir presenta actividad frente a aislados del VIH-2 (EC50 de 1.9 a 32 nM).
Las combinaciones de atazanavir con estavudina, didanosina, lamivudina, zidovudina, nelfinavir,
indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir no produjeron actividad anti-VIH antagonista ni potenció
los efectos citotóxicos a las concentraciones más elevadas utilizadas para la evaluación antiviral.

Resistencia
Tratamiento antirretroviral en pacientes naive
En el tratamiento antirretroviral de pacientes naive, la sustitución I50L, algunas veces en combinación
con un cambio A71V, es la sustitución característica de resistencia a atazanavir. Se observa un
fenotipo de resistencia a atazanavir en todos los clónes víricos recombinantes que contienen la
sustitución I50L en varios marcos genéticos. Los niveles de resistencia oscilaron entre 3,5 y 29 veces.
No hubo evidencia de resistencia cruzada entre atazanavir y amprenavir, y la presencia de las
sustituciones I50L y I50V produjeron resistencia selectiva a atazanavir y amprenavir, respectivamente.
La sustitución N88S se ha observado raramente en pacientes con fallo virológico en tratamiento con
atazanavir. Aunque puede contribuir a un descenso en la susceptibilidad a atazanavir, cuando se asocia
a otras sustituciones de la proteasa, en estudios clínicos, el N88S per sé no produce resistencia
fenotípica a atazanavir ni tiene un impacto significativo sobre la eficacia clínica.

Tratamiento antirretroviral en pacientes previamente tratados con antirretrovirales
En el tratamiento de pacientes tratados previamente con antirretrovirales, de los 100 aislados de
pacientes designados como fracasos virológicos, con una terapia que incluía atazanavir, atazanavir
más ritonavir o atazanavir más saquinavir, se demostró que desarrollaban resistencia al atazanavir. De
los 60 aislados de los pacientes tratados con atazanavir o con atazanavir más ritonavir, 18 (30%)
exhibieron el fenotipo I50L descrito previamente en los pacientes sin tratamiento previo. La
resistencia en los pacientes tratados previamente con antirretrovirales se produce predominantemente
mediante la acumulación de las sustituciones de resistencia primaria y secundaria previamente citadas
en relación con la resistencia a los inhibidores de la proteasa. Dichos aislados demostraron niveles más
altos de resistencia a los inhibidores de la proteasa restantes.

Resistencia cruzada in vitro en los virus resistentes a otros inhibidores de la proteasa
La sensibilidad a atazanavir se evaluó en 943 aislados clínicos de pacientes con una variedad amplia
de patrones genotípicos y fenotípìcos, procedentes de pacientes sin exposición previa a atazanavir. Se
observó in vitro una tendencia manifiesta de disminución de la sensibilidad a atazanavir cuando los
aislados exhibieron niveles altos de resistencia a múltiples inhibidores de la proteasa. Generalmente, la
sensibilidad a atazanavir se mantuvo (el 83% de los aislados demostraron una modificación < 2.5 veces de la EC50) entre los aislados resistentes a no más de 2 inhibidores de la proteasa. El 18% de los aislados tenían 4 o más de las siguientes 6 sustituciones consideradas críticas para los inhibidores de la proteasa: posiciones L10, M46, I54, V82, I84 y L90. Dichos aislados demostraron una mediana de cambio de la EC50 para atazanavir de 12,0 veces frente a los aislados tipo natural. Por tanto, se considerarían resistentes a atazanavir los aislados víricos que muestran al menos 4 de estas mutaciones específicas.

Resultados clínicos:
En pacientes naive
El estudio 138 es un estudio internacional aleatorizado, abierto, multicéntrico, prospectivo con 883
pacientes naive con tratamiento antirretroviral, comparando REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg una
vez al día) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día), cada uno en combinación con
dosis fijas de tenofovir/emtricitabina (300 mg/200 mg comprimidos una vez al día). La media basal

16
del recuento de células CD4 fue de 214 células/mm3 (rango: 2 a 810 células mm3) y la media basal
plasmática del RNA del VIH-1 fue 4,94 log10 copias /ml (rango: 2,6 a 5,88 log10 copias /ml). El brazo
de REYATAZ/ritonavir tiene una eficacia antiviral similar (no inferior) comparada con el brazo
lopinavir/ritonavir, como se evaluó por la proporción de pacientes con RNA de VIH-1 < 50 copias /ml en la semana 48: 78% de los pacientes con REYATAZ/ritonavir comparado con el 76% con lopinavir/ritonavir (diferencia estimada de ATV/RTV-LPV/RTV: 1,7% [95 % IC, -3,8%, 7,1%] de acuerdo a la respuesta virológica confirmada ( RVC) Pacientes que no finalizan el estudio = Fallo (NC= F) definición de respuesta.

En un análisis por protocolo que excluyó a los pacientes que no completaron el estudio (pacientes que
interrumpieron el estudio antes de la evaluación del RNA del VIH-1 en la semana 48) y pacientes con
desviaciones significativas del protocolo, la proporción de pacientes con RNA de VIH-1 < 50 copias /ml en la semana 48 fue del 86% (338/392) para REYATAZ/ritonavir y del 89% (332/372) para lopinavir/ritonavir (diferencia estimada de ATV/RTV-LPV/RTV: -3% [95 % IC, -7,6%, 1,5 % .

Tabla 2: Análisis de los resultados de eficacia en la semana 48 ( estudio 138) para RVC
(NC=F)

REYATAZ/ritonavira lopinavir/ritonavirb
Parámetro n=440 n=443
ARN VIH < copias/ml, %c Todos los pacientes 78 76 Características basales ARN VIH < 100.000 copias/ml 81 (n=218) 100.000 copias/ml 74 (n=223) 72 (n=225) Recuento CD4 < 50 células/mm3 78 (n=58) 63 (n=48) 50 a 100 células/mm3 76 (n=45) 69 (n=29) 100 a <200 células/mm3 75 (n=106) 78(n=134) 200 células/mm3 80 (n=222) 80 (n=228) Media del cambio del ARN VIH frente al basal, log10 copias/ml Todos los pacientes -3,09 (n=397) -3,13 (n=379) Media del cambio de CD4 frente al basal, células/mm3 Todos los pacientes 203 (n=370) 219 (n=363) Características basales ARN VIH < 100.000 copias/ml 179 (n=183) 194 (n=183) 100.000 copias/ml 227 (n=187) 245 (n=180)

a
REYATAZ/RTV con tenofovir/emtricitabina (dosis fijas 300 mg/200 mg comprimidos una vez al día).
b
Lopinavir/RTV con tenofovir/emtricitabina (dosis fijas 300 mg/200 mg comprimidos una vez al día).
c
Analisis por intención de tratar, con valores pérdidos considerados como fallos.
d
Número de pacientes evaluables.

En pacientes tratados previamente con antirretrovirales
El estudio 045 es un estudio aleatorizado, multicéntrico, comparando REYATAZ (300 mg una vez al
día) más ritonavir (100 mg una vez al día) frente a REYATAZ (400 mg una vez al día) más saquinavir
cápsulas de gelatina blanda (1.200 mg una vez al día) y frente a lopinavir más ritonavir (400/100 mg
en una combinación de dosis fija dos veces al día), cada combinación en asociación con tenofovir
(ver secciones 4.5 y 4.8) y un NRTI, en 347 (de los 358 asignados aleatoriamente) pacientes con
fracaso virológico con 2 o más regímenes previos conteniendo como mínimo un IP, un NRTI y un
NNRTI. Para los pacientes aleatorizados, el tiempo mediano de exposición previa a antirretrovirales
fue de 138 semanas para los IPs, 281 semanas para los NRTIs, y 85 semanas para los NNRTIs. En el
momento basal, el 34% de los pacientes recibián un IP y el 60% un NNRTI. Quince de los 120 (13%)
pacientes del brazo de tratamiento REYATAZ más ritonavir y 17 de los 123 (14%) pacientes del brazo

17
de tratamiento lopinavir más ritonavir presentaron 4 o más de las sustituciones a IPs L10, M46, I54,
V82, I84 y L90. El 32% de los pacientes incluidos en el estudio presentaron una cepa vírica con menos
de 2 sustituciones a NRTI. El recuento basal medio de células CD4 fue de 337 células /mm3 (intervalo:
15 a 1, 543 células/mm3) y el nivel plasmático basal de ARN del VIH fue de 4,4 log10 copias/ml
(intervalo: 2,6 a 5,88 log10 copias/ml). La población incluida en este estudio estaba moderadamente
pretratada.

La variable principal de evaluación fue la diferencia promediada en cuanto al tiempo del cambio
respecto al valor basal de ARN del VIH a lo largo de 48 semanas.

A lo largo de las 48 semanas de tratamiento, las reducciones respecto al valor basal de los niveles de
ARN del VIH (variable principal de evaluación) fueron de 1,93 log10 copias/ml para REYATAZ más
ritonavir y de 1,87 log10 copias/ml para lopinavir más ritonavir. REYATAZ más ritonavir fue similar
(no inferior) a lopinavir más ritonavir en cuanto a esta medida de eficacia (diferencia promediada en
cuanto al tiempo de 0,13, intervalo de confianza de 97,5% [-0,12, 0,39]). Se obtuvieron resultados
consistentes utilizando el método de análisis de la última observación acumulada (diferencia
promediada en cuanto al tiempo de 0,11, intervalo de confianza de 97,5% [-0,15, 0,36]). La proporción
de los pacientes con < 400 copias/ml de ARN del VIH en el grupo de REYATAZ más ritonavir y en el grupo de lopinavir más ritonavir fueron del 53% y del 54% respectivamente, según el análisis por intención de tratar, y considerando los valores ausentes como fracasos. Las proporciones de pacientes con < 50 copias/ml de ARN del VIH en el grupo de REYATAZ más ritonavir y en el grupo de lopinavir más ritonavir fueron del 36% y del 42% respectivamente. Mediante el análisis "en tratamiento" excluyendo los valores ausentes, las proporciones de pacientes con < 400 copias/ml (< 50 copias/ml) de ARN del VIH en el grupo de REYATAZ más ritonavir y en el grupo de lopinavir más ritonavir fueron del 55% (40%) y del 56% (46%), respectivamente. Los incrementos medios de los recuentos de células CD4 respecto al valor basal fueron de 110 células/mm3 y de 121 células/mm3 en los grupos de REYATAZ más ritonavir y de lopinavir más ritonavir, respectivamente.

El análisis de los datos a lo largo de las 96 semanas de tratamiento demostró la durabilidad de la
actividad antiviral. El cambio medio respecto al valor basal de los niveles de ARN del VIH en la
semana 96 (-2,29 log10 copias/ml para REYATAZ más ritonavir y -2,08 log10 copias/ml para lopinavir
más ritonavir, diferencia promediada en cuanto al tiempo de 0,14, intervalo de confianza de 97,5% [-
0,13, 0,41]) cumplió los criterios de no inferioridad basados en los casos observados. Se obtuvieron
resultados equivalentes utilizando el método de análisis de la última observación arrastrada. Las
proporciones de pacientes con < 400 copias/ml de ARN del VIH (< 50 copias/ml) en el grupo de REYATAZ más ritonavir fueron del 43% (32%) y en el grupo de lopinavir más ritonavir fueron del 46% (35%). Los pacientes que presentaban respuesta a la semana 48 dejaron la terapia de estudio fueron excluidos del análisis. Mediante el análisis "en tratamiento", excluyendo los valores ausentes, las proporciones de pacientes con < 400 copias/ml de ARN del VIH (< 50 copias/ml) en el grupo de REYATAZ más ritonavir fueron del 84% (72%) y en el grupo de lopinavir más ritonavir fueron del 82% (72%). Es importante resaltar que en el momento del análisis a las 96 semanas, sólo el 48% del total de pacientes permanecía en el estudio.

A lo largo de las 48 semanas de tratamiento, se realizaron dos tipos de análisis en base a las
mutaciones genotípicas basales. El primero consistió en valorar el cambio del VIH ARN en base a los
datos del subgrupo de pacientes con < o de 4 de la siguiente serie de mutaciones (10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 y 90). El segundo consistió en valorar el cambio del ARN VIH en base a los datos del subgrupo de pacientes con < o 4 de la siguiente serie de mutaciones: 10, 46, 54, 82, 84, 90. En el análisis realizado en pacientes con 4 mutaciones del gen proteasa entre la siguiente serie de mutaciones 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 y 90, los resultados favorecían significativamente a la administración conjunta de lopinavir + ritonavir. Hubo muy pocos pacientes con 4 de la segunda serie de mutaciones más específicas (p.e. 10, 46, 54, 82, 84, 90) para valorar la comparabilidad de los regímenes de REYATAZ + ritonavir y lopinavir + ritonavir, pero si se puede anticipar que entre los pacientes con perfil de resistencia se detecta la reducción de la actividad virológica.

REYATAZ más saquinavir demostró ser inferior a lopinavir más ritonavir.

18
5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de atazanavir se evaluó en voluntarios adultos sanos, así como en pacientes
infectados por VIH; no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos. La
farmacocinética de atazanavir exhibe una disposición no lineal. En sujetos sanos, las AUC (áreas bajo
la curva) de atazanavir obtenidas de las cápsulas y del polvo oral fueron similares.

Absorción: en pacientes infectados por VIH (n= 33, estudios combinados), múltiples dosis de
REYATAZ 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día con alimentos produjo una
media geométrica (CV%) para atazanavir, Cmax de 4466 ( 42%) ng/ml, que apareció aproximadamente
a las 2,5 horas. La media geométrica (CV %) para atazanavir, Cmin y AUC fue 654 ( 76%) ng/ml, y
44185 (51%) ng.h/ml, respectivamente.

Efecto de los alimentos optimiza la
biodisponibilidad del atazanavir. La coadministración de una dosis única de 300 mg de REYATAZ y
una dosis de 100 mg de ritonavir junto con una comida ligera produjo un aumento del 33% rn el AUC
y un aumento del 40 % tanto de la Cmax como de la concentración a 24 horas de atazanavir con
relación a las condiciones en ayunas. La coadministración con una comida con un alto contenido en
grasas no afectó al AUC de atazanavir con relación a las condiciones en ayunas y la Cmax estuvo dentro
del 11% de los valores en ayunas . La concentración a 24 horas tras una comida con alto contenido en
grasas se incrementó en aproximadamente un 33% debido al retraso en la absorción; el Tmax medio
aumentó de 2,0 a 5,0 horas. La administración de REYATAZ con ritonavir junto con una comida
ligera o con un alto contenido en grasas disminuyó el coeficiente de variación de la AUC y de la Cmax
en aproximadamente un 55% comparado con el estado en ayunas. Con el fin de aumentar la
biodisponibilidad y minimizar la variabilidad, se deberá administrar REYATAZ junto con alimentos.

Distribución: atazanavir se une aproximadamente en un 86% a las proteínas séricas humanas en
concentraciones que oscilan entre 100 y 10.000 ng/ml. Atazanavir se une tanto a la glicoproteína alfa-
1-ácido (AAG) como a la albúmina en un grado similar (89% y 86% respectivamente a 1.000 ng/ml).
En un estudio de dosis múltiples de pacientes infectados por VIH administrados 400 mg de atazanavir
una vez al día con una comida ligera durante 12 semanas, se detectó atazanavir en el líquido
cerebrorraquídeo y en el semen.

Metabolismo: los estudios en seres humanos y los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos
humanos han demostrado que atazanavir se metaboliza principalmente a los metabolitos oxigenados
por el isozima CYP3A4. Los metabolitos a continuación se eliminan mediante la bilis en forma de
metabolitos libres o glucuronidados. Las vias metabólicas menores adicionales consisten en la N-
desalquilación y la hidrólisis. Se han descrito dos metabolitos menores de atazanavir en plasma.
Ninguno de los dos metabolitos demostró actividad antiviral in vitro.

Eliminación: tras una dosis única de 400 mg de 14C-atazanavir, el 79% y el 13% de la radioactividad
total se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. El fármaco no modificado representó
aproximadamente el 20% y el 7% de la dosis administrada en las heces y en la orina, respectivamente.
La eliminación mediante la orina media de fármaco no modificado fue del 7% tras 2 semanas de
dosificación a 800 mg una vez al día. La vida media dentro de un intervalo de dosis de atazanavir en
pacientes adultos infectados por VIH (n= 33, estudios combinados) fue de 12 horas en estado de
equilibrio tras una dosis diaria de 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día con una comida ligera.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: en sujetos sanos, la eliminación renal de atazanavir no modificado fue de
aproximadamente el 7% de la dosis administrada. No existen datos farmacocinéticos disponibles en
pacientes con insuficiencia renal (ver apartado 4.2); sin embargo, se espera que el impacto de la
insuficiencia renal sobre la eliminación de atazanavir sea mínimo.

19
Insuficiencia hepática: atazanavir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. No se han
estudiado los efectos de la insuficiencia sobre la farmacocinética de atazanavir tras una dosis de
300 mg más ritonavir. Se espera que las concentraciones de atazanavir con o sin ritonavir se aumenten
en pacientes que presentan insuficiencia hepática moderada o grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Edad/Sexo: se llevó a cabo un estudio de la farmacocinética de atazanavir en 59 sujetos sanos varones
y mujeres (29 jóvenes, 30 mayores). No se observó ninguna diferencia farmacocinética importante
desde un punto de vista clínico asociada a la edad o al sexo.

Raza: un análisis farmacocinético poblacional de las muestras de los ensayos clínicos de Fase II no
indicó ningún efecto de raza sobre la farmacocinética de atazanavir.

Lactantes, niños y adolescentes: se está estudiando actualmente la farmacocinética de atazanavir a
dosis múltiples en pacientes pediátricos, estratificados según la edad. No existen suficientes datos en
este momento para recomendar una dosis (ver apartado 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad con dosis repetidas, realizados en ratones, ratas y perros, los hallazgos
relacionados con atazanavir se limitaron por lo general al hígado y generalmente incluyeron aumentos
mínimos a leves en la bilirrubina y enzimas hepáticos, vacuolización hepatocelular e hipertrofia así
como necrosis hepática en una única célula, sólo en ratones hembra. La exposición sistémica de
atazanavir en ratones (machos), ratas y perros a dosis asociadas con alteraciones hepáticas fue al
menos igual que la observada en humanos a los que se les administró una dosis de 400 mg una vez al
día. En ratones hembras, la exposición de atazanavir a la dosis que produjo la necrosis hepática fue
12 veces superior a la exposición en humanos a los que se les administró la dosis de 400 mg una vez al
día. El colesterol sérico y la glucosa aumentaron de mínima a ligeramente en ratas, pero no en ratones
o perros.

Durante los estudios in vitro, el canal de potasio cardiaco humano clonado, hERG, fue inhibido en un
15% con una concentración (30 micromolar, M) de atazanavir correspondiente a 30 veces la
concentración de fármaco libre a la Cmáx en humanos. Concentraciones similares de atazanavir
incrementaron en un 13 % la duración de la acción potencial (ADP90) en un estudio con fibras de
Purkinje en conejos. Únicamente en un estudio inicial de toxicidad oral durante dos semanas realizado
en perros se observaron cambios electrocardiográficos (bradicardia sinusal, prolongación del intervalo
PR, prolongación del intervalo QT y prolongación del complejo QRS). Estudios posteriores de
toxicidad oral durante 9 meses en perros no mostraron cambios electrocardiográficos relacionados con
el fármaco. No se conoce la relevancia clínica de estos datos preclínicos. No pueden excluirse los
efectos cardíacos potenciales de este producto en humanos (ve