Sandimmun 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión, 10 AMPOLLAS 5ML

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CICLOSPORINA
Código Nacional:	662478
Código Registro:	56798
Nombre de presentación:	Sandimmun 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión, 10 AMPOLLAS 5ML
Laboratorio:	NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorización:	1985-12-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1998-02-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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SANDIMMUN 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión
SANDIMMUN 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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El principio activo es ciclosporina (DOE).

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de ciclosporina, 278
mg de etanol y 650 mg de aceite de ricino polietoxilado.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión.

Líquido transparente, amarillo-marronoso y oleaginoso.
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4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

Trasplante de órganos
Para prevenir el rechazo del injerto en los trasplantes alogénicos de riñón, hígado, corazón,
corazón-pulmón, pulmón y páncreas.
Tratamiento del rechazo de trasplantes en pacientes que previamente han recibido otros
agentes inmunosupresores.

Trasplante de médula ósea
Para prevenir el rechazo del injerto en el trasplante de médula ósea. Profilaxis y tratamiento
de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).

4.2. Posología y forma de administración

POSOLOGÍA
Trasplante de órganos
En esta indicación se utilizará preferentemente la vía oral. Cuando Sandimmun se
administra junto a otros inmunosupresores (con corticosteroides o como parte de una
terapia triple a cuádruple) pueden usarse dosis más bajas (1 mg/kg/día i.v. ó 3 a 6 mg/kg/día
p.o. inicialmente administrados en dos dosis).

Si se utiliza Sandimmun concentrado para solución para perfusión, la dosis recomendada es
de aproximadamente un tercio de la dosis adecuada de Sandimmun Neoral, pero se
recomienda pasar a los pacientes a la terapia oral tan pronto como sea posible.

Trasplante de médula ósea
La dosis inicial debe administrarse el día anterior al trasplante. En esta indicación es
preferible la perfusión intravenosa en la mayoría de los casos; la dosis recomendada es de
3-5 mg/kg/día. Esta dosis se mantiene durante el periodo inmediatamente posterior al
trasplante hasta 2 semanas antes de cambiar a un tratamiento de mantenimiento oral con
Sandimmun Neoral, con dosis de aproximadamente 12,5 mg/kg/día administrados en dos
dosis. La terapia de mantenimiento se continuará durante al menos 3-6 meses
(preferiblemente 6 meses) antes de disminuir gradualmente la dosis hasta cero al año
después del trasplante.

En el caso de alteraciones de tipo gastrointestinal que pueden provocar un descenso en la
absorción, se precisarán dosis orales superiores o el uso del tratamiento vía intravenosa.

En algunos pacientes aparece la EICH tras interrupción del tratamiento con Sandimmun,
que suele responder favorablemente al reinstaurarse el tratamiento. Para el tratamiento de la
EICH crónica y moderada se usarán dosis más bajas.

FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Los límites de dosificación descritos sirven únicamente a título de recomendación, siendo
la dosis recomendada de aproximadamente una tercera parte de la dosis oral utilizada. Para
conseguir la dosificación más adecuada de este fármaco, es preciso monitorizar
rutinariamente los niveles de ciclosporina en sangre. Esto puede realizarse mediante RIA
basado en anticuerpos monoclonales. Los resultados obtenidos determinarán la dosificación
requerida en cada paciente para conseguir las concentraciones deseadas. (ver apartado 4.4
«Advertencias y precauciones especiales de empleo» en lo relacionado con la
monitorización).

Los tipos de envase adecuados para la solución para perfusión se mencionan en la sección
6.2 «Incompatibilidades».

Debido al riesgo de anafilaxis, Sandimmun concentrado para solución para perfusión se
reservará para aquellos pacientes que no puedan tomar el preparado por vía oral. En estos
casos se recomienda cambiar a la administración oral lo antes posible.

El concentrado debe diluirse entre el 1:20 y el 1:100 en una solución fisiológica salina o
glucosada al 5% y administrarse en perfusión intravenosa lenta durante 2 a 6 horas
aproximadamente. No se utilizarán las diluciones del concentrado pasadas 24 horas después
de su preparación.

USO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA
La experiencia con Sandimmun en pacientes de edad avanzada es limitada, sin embargo, no
se ha informado de problemas particulares tras la administración del fármaco a la dosis
recomendada.

USO EN NIÑOS
La experiencia con Sandimmun en niños es aún limitada. Sin embargo, niños de 1 año de
edad han recibido Sandimmun en dosis estándar sin presentar problemas particulares. La
dosis pediátrica recomendada es la misma que la de adultos, aunque en la profilaxis de
rechazo de transplante de órganos, la dosis requerida eventualmente puede exceder la dosis
habitual en adultos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la ciclosporina o a alguno de los excipientes de Sandimmun
concentrado para solución para perfusión, incluyendo hipersensibilidad al aceite de ricino
polietoxilado.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Sandimmun concentrado para solución para perfusión debe ser usado sólo por médicos con
experiencia en terapia inmunosupresora y que puedan realizar un seguimiento adecuado y
regular, que incluya examen físico completo, monitorización de la presión arterial y control
de los parámetros de seguridad de laboratorio (creatinina sérica, urea, ácido úrico,
aclaramiento de creatinina, potasio, calcio, magnesio, enzimas hepáticos, bilirrubina,
lípidos séricos).

Los pacientes trasplantados tratados con Sandimmun serán controlados en centros
asistenciales debidamente equipados para ello y que cuenten con personal sanitario
experimentado. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento recibirá la
información completa y necesaria para el seguimiento del paciente.

Sandimmun concentrado para solución para perfusión contiene aceite de ricino
polietoxilado (ver apartado 6.1, «Lista de excipientes»), el cual se ha informado que tras su
administración intravenosa puede provocar reacciones anafilactoides. Estas reacciones
pueden consistir en enrojecimiento de la cara y parte superior del tórax, y edema pulmonar
no cardiogénico, con dificultad respiratoria aguda, disnea, sibilancias y cambios en la
presión sanguínea y taquicardia. Por ello, es necesario tomar una precaución especial en
aquellos pacientes que con anterioridad hayan recibido una inyección intravenosa o
preparados para perfusión, conteniendo aceite de ricino polietoxilado (p.ej. una preparación
conteniendo Cremophor® EL), y en pacientes con predisposición alérgica. Por consiguiente,
los pacientes que reciban Sandimmun concentrado para solución para perfusión deben ser
mantenidos bajo observación continua por lo menos durante 30 minutos después del inicio
de la administración del preparado y posteriormente a intervalos frecuentes. Si se desarrolla
anafilaxis, debe suspenderse la perfusión. Es recomendable disponer de una solución de
adrenalina 1:1000 y de una fuente de oxígeno. La administración profiláctica de un
antihistamínico (antagonistas H1 + H2) previa la perfusión intravenosa de Sandimmun, ha
sido utilizada también con éxito para prevenir la aparición de reacciones anafilactoides.

La complicación más frecuente y potencialmente la más grave que puede aparecer durante
las primeras semanas de tratamiento con Sandimmun es un aumento de la creatinina y urea
séricas. Estos cambios funcionales son dosis-dependientes y reversibles y responden
generalmente a una reducción de la dosis. Durante el tratamiento a largo plazo, algunos
pacientes pueden desarrollar cambios estructurales en el riñón (por ej. fibrosis intersticial),
los cuales en pacientes trasplantados deben diferenciarse de los cambios debidos a un
rechazo crónico. Sandimmun puede asimismo provocar aumentos reversibles, dosis-
dependientes de la bilirrubina sérica y ocasionalmente de los enzimas hepáticos. Será
necesaria una estricta monitorización de los parámetros adecuada para evaluar la función
renal y hepática. Los valores anormales de estas pruebas, pueden precisar una reducción de
la dosis.

En pacientes de edad avanzada, deberá prestarse especial atención a la monitorización de la
función renal.

En este sentido, para realizar la determinación de los niveles plasmáticos del medicamento,
es preferible realizar la monitorización en sangre total mediante el uso de anticuerpos
monoclonales específicos (determinación del principio activo inalterado), aunque se pueden
determinar también por el método HPLC.

Si la determinación se realiza en plasma o suero, deberá seguirse un protocolo de
separación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización inicial de los pacientes
con trasplante de hígado se usarán los anticuerpos monoclonales específicos o se realizarán
mediciones paralelas mediante anticuerpos monoclonales específicos y no específicos para
asegurar una inmunosupresión adecuada.

Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero es
sólo uno de los factores que contribuyen a la valoración del estado clínico del paciente. Los
resultados, pues, deberán servir sólo como una guía de tratamiento en el contexto de otros
parámetros clínicos y de laboratorio.

La ciclosporina incrementa el riesgo de desarrollar linfomas y otras patologías malignas,
particularmente las de la piel. Este aumento de riesgo parece estar más relacionado con el
grado y duración de la inmunosupresión que con el uso de agentes específicos. Por lo tanto,
deberá utilizarse con precaución un régimen de tratamiento conteniendo inmunosupresores
múltiples ya que puede dar lugar a alteraciones linfoproliferativas y a tumores de órganos
sólidos, algunos con fatal pronóstico.

En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados con
Sandimmun deben evitar el exceso de exposición a la luz ultravioleta.

La ciclosporina predispone a los pacientes al desarrollo de diversas infecciones bacterianas,
fúngicas, parasitarias y víricas, a menudo con patógenos oportunistas. Debido a que esto
puede conducir a un desenlace fatal, deberán emplearse estrategias profilácticas y
terapéuticas efectivas, particularmente en pacientes sometidos a un tratamiento
inmunosupresor múltiple a largo plazo.

Es necesario realizar una monitorización regular de la presión sanguínea durante el
tratamiento con Sandimmun; si se desarrolla hipertensión, debe instaurarse tratamiento
antihipertensivo adecuado.

Debido a que en raras ocasiones se ha descrito que Sandimmun induce a un aumento ligero
y reversible de los lípidos sanguíneos, se aconseja realizar determinaciones de lípidos antes
del tratamiento y un mes después de iniciado el mismo. En caso de detectarse un aumento
de los lípidos sanguíneos debe valorarse una restricción de las grasas en la dieta y si es
necesario, una reducción de la dosis de Sandimmun.

La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperkalemia, especialmente en pacientes con
disfunción renal. Se requiere asimismo precaución cuando la ciclosporina se administra
conjuntamente con fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio,
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor de la
angiotensina II) y fármacos conteniendo potasio, así como en pacientes sometidos a una
dieta rica en potasio (ver apartado 4.5 «Interacción con con otros medicamentos y otras formas
de interacción»). En estas situaciones se aconseja controlar los niveles de potasio.

La ciclosporina incrementa el aclaramiento del magnesio. Esto puede conducir a una
hipomagnesemia sintomática, especialmente en el periodo peri-trasplante. Por lo tanto, se
recomienda controlar los niveles séricos de magnesio en el periodo peri-trasplante,
particularmente en presencia de síntomas/signos neurológicos. Si se considera necesario,
deberá administrarse un suplemento de magnesio.

Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia.

Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede verse reducido;
asimismo, deberá evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Se requiere precaución cuando se administre conjuntamente lercanidipino con ciclosporina
(ver apartado 4.5 «Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sandimmun concentrado para solución para perfusión contiene 33,18% de etanol en
volumen (alcohol). Perjudicial para personas que padecen alcoholismo. Debe ser tenido en
cuenta en mujeres embarazadas o lactantes, niños y en grupos de alto riesgo, como
pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Por contener aceite de ricino polietoxilado puede provocar reacciones alérgicas graves.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción con con otros medicamentos
Se describen a continuación las interacciones adecuadamente justificadas, que tienen
implicaciones clínicas.

Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los niveles
plásmaticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de los
enzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina, en concreto de los enzimas del
citocromo P450.

Fármacos que descienden los niveles de ciclosporina:
Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.;
rifampicina; octreotida; probucol; orlistat; hypericum perforatum (hierba de San Juan);
ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentano.

Fármacos que incrementan los niveles de ciclosporina:
Antibióticos macrólidos (p.ej. eritromicina, azitromicina y claritromicina); ketoconazol,
fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipino, verapamilo; metoclopramida;
contraceptivos orales; danazol; metilprednisolona (dosis elevada); alopurinol; amiodarona;
ácido cólico y derivados; inhibidores de la proteasa, imatinib, colchicina.

Otras interacciones medicamentosas relevantes
Deberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros fármacos que
pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad: aminoglucósidos (incluidos gentamicina,
tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (+
sulfametoxazol); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluidos diclofenaco,
naproxeno, sulindaco); melfalán, antagonistas del receptor H2 de la histamina (p. ej.
cimetidina, ranitidina); metotrexato (ver apartado 4.4 «Advertencias y precauciones
especiales de empleo»); asimismo, deberá realizarse una monitorización cuidadosa de la
función renal (en particular de la creatinina sérica) si se administra simultáneamente
ciclosporina con cualquiera de estos medicamentos. Si se produce un deterioro significativo
de la función renal, deberá reducirse la dosis del fármaco coadministrado o considerar un
tratamiento alternativo.

Debe evitarse el uso concomitante con tacrolimus debido a un incremento en el potencial de
nefrotoxicidad.

Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC de
lercanidipino se incrementó en tres veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lo tanto, se
recomienda precaución cuando se administra conjuntamente ciclosporina con lercanidipino
(ver apartado 4.4 «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce un
incremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, potenciando la toxicidad
renal de ciclosporina, por lo que se recomienda monitorizar los niveles circulantes de
ciclosporina ajustando la dosis si fuera necesario. Si aparecieran signos/síntomas que
manifiesten la aparición de toxicidad renal, se debe suspender la administración del
antiinflamatorio.

La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede dar como resultado un
incremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con la observada cuando se
administra ciclosporina sola.

Ciclosporina también puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina, prednisolona e
inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas).

En varios pacientes que tomaban digoxina se observó toxicidad grave de los digitálicos
durante los primeros días tras iniciar el tratamiento con ciclosporina. Asimismo, la
ciclosporina puede incrementar los efectos tóxicos de la colchicina, como son miopatía y
neuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal. Si la digoxina o colchicina se
utilizan conjuntamente con ciclosporina, deberá realizarse una monitorización clínica muy
estricta con el fin de poder detectar de forma temprana las manifestaciones tóxicas de la
digoxina o colchicina, y proceder a una reducción de la dosis o a la retirada de dichos
medicamentos.

La administración concomitante de ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina,
pravastatina, y raramente, fluvastatina puede incrementar los efectos tóxicos musculares de
las estatinas que se manifiestan como dolor muscular y debilidad, miositis y rabdomiolisis.
Cuando se administran conjuntamente con ciclosporina deberá reducirse la dosis de estas
estatinas de acuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica. El tratamiento con
estatina deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes con signos y
síntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan a un daño renal
grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis.

Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que se utilizaba
everolimus o sirolimus en combinación con dosis plenas de ciclosporina para
microemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de la dosis de
ciclosporina. Everolimus y sirolimus tienen solo una influencia menor sobre la
farmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina, incrementa
significativamente los niveles sanguíneos de everolimus y sirolimus.

Se requiere precaución para el uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio (p.ej.
diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina,
antagonistas del receptor de la angiotensina II o fármacos conteniendo potasio, ya que
pueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico (ver apartado 4.4
«Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Recomendaciones
Deberán observarse las siguientes recomendaciones básicas si es inevitable la
administración conjunta de los fármacos que se conoce interaccionan con ciclosporina:

En pacientes trasplantados, se han notificado casos aislados de un considerable pero
reversible deterioro de la función renal (con un correspondiente incremento de la creatinina
sérica) tras la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico (p. ej. bezafibrato,
fenofibrato). Por lo tanto, deberá monitorizarse estrictamente la función renal de estos
pacientes. En el caso de que el deterioro de la función renal sea significativo, deberá
interrumpirse la administración de los derivados del ácido fíbrico.

Fármacos que se conoce disminuyen o aumentan la biodisponibilidad de ciclosporina: en
pacientes trasplantados se requieren determinaciones frecuentes de los niveles de
ciclosporina, ajustándose, si es necesario, la dosis de la misma, particularmente durante la
introducción o retirada del fármaco coadministrado.

Debe evitarse el uso concomitante de nifedipino en pacientes en los que se desarrolle
hiperplasia gingival durante el tratamiento con ciclosporina.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se conoce están sometidos a un fuerte
metabolismo de primer paso (p. ej. diclofenaco) deben administrarse a dosis inferiores a las
que se utilizarían en pacientes que no reciben ciclosporina.

Si se utiliza digoxina, colchicina, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)
conjuntamente con ciclosporina, se requiere una monitorización clínica estrecha con el fin
de permitir una detección precoz de las manifestaciones tóxicas del fármaco, seguido de
una reducción de su dosis o de su retirada.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y conejos (ver apartado 5.3 «Datos preclínicos sobre seguridad».

La experiencia con Sandimmun en mujeres embarazadas es limitada. Las mujeres
embarazadas receptoras de un trasplante y que están siendo tratadas con inmunosupresores
tienen un mayor riesgo de parto prematuro.

Se dispone de datos limitados de niños expuestos intraútero a la ciclosporina, hasta que
cumplieron 7 años de edad aproximadamente. En estos niños, la función renal y presión
sanguínea fueron normales.

Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y,
por lo tanto, Sandimmun no deberá utilizarse durante el embarazo a no ser que el beneficio
potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

La ciclosporina pasa a la leche materna por lo que las madres sometidas a este tratamiento
deben suspender la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Ninguno.

4.8. Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina son dosis
dependiente y responden a una reducción de la dosis.

Estimación de frecuencias:
Muy frecuentes (1/10)
Frecuentes (1/100, <1/10) Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Raras (1/10.000, <1/1.000) Muy raras (<1/10.000)

Trastornos renales y
urinarios
Muy frecuente Disfunción renal (ver apartado 4.4 «Advertencias y
Trastornos vasculares
Muy frecuente Hipertensión.
Trastornos del sistema
nervioso
Muy frecuente Temblor, cefalea.

Frecuente Parestesia.

Poco frecuente Signos de encefalopatía tales como convulsiones, confusión,
Rara Polineuropatía motora.

Muy rara Edema del disco óptico incluyendo papiloedema, con posible
Trastornos
gastrointestinales
Frecuente Anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea,
Trastornos hepatobiliares
Frecuente Disfunción hepática.

Rara Pancreatitis.
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Muy frecuente Hiperlipidemia.

Frecuente Hiperuricemia, hipercaliemia, hipomagnesemia.

Rara Hiperglicemia.
Trastornos
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Frecuente Calambres musculares, mialgia.

Rara Debilidad muscular, miopatía.
Trastornos de la sangre y
del sistema linfático
Poco frecuente Anemia, trombocitopenia.

Rara Anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolítico
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Frecuente Hipertricosis.

Poco frecuente Erupción cutánea alérgica.
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Frecuente Fatiga.

Poco frecuente Edema, aumento de peso.
Trastornos endocrinos
Rara Alteración menstrual, ginecomastía.

4.9. Sobredosis

No se dispone de experiencia sobre la sobredosificación aguda de Sandimmun. Puede
presentarse disfunción renal que suele desaparecer al interrumpir la medicación. Si se cree
necesario, se instaurarán medidas generales de sostén. La eliminación sólo puede
conseguirse mediante medidas no específicas incluido lavado gástrico, ya que la
ciclosporina no se elimina totalmente por diálisis ni tampoco por hemoperfusión con
carbón.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor selectivo (código ATC L04A A01)

La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico formado
por 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que prolonga, en el animal, la
supervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino
delgado y pulmón. Los estudios realizados indican que la ciclosporina inhibe el desarrollo
de las reacciones mediadas por células tales como la inmunidad frente al aloinjerto, la
hipersensibilidad cutánea retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis
provocada por el adyuvante de Freund, la enfermedad del injerto contra el huésped y
también la producción de anticuerpos T-dependientes. Inhibe asimismo, a nivel celular, la
producción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimiento
de las células T, TCGF). Parece que la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en las
fases G0 ó G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por células T activadas,
desencadenada por antígenos.

Todo parece indicar que la ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modo específico y
reversible. Al contrario de los agentes citostáticos no deprime la hematopoyesis y no ejerce
efecto alguno sobre la función de los fagocitos.

Los pacientes tratados con Sandimmun están menos expuestos a las infecciones que los que
reciben otro tratamiento inmunosupresor.

Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito, utilizando
Sandimmun para prevenir y tratar el rechazo y la enfermedad del injerto contra el huésped.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo. En la
sangre, el 33-47% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12% en los
granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En plasma, el 90% aprox. está fijado a las
proteínas, principalmente a las lipoproteínas.

La biotransformación de la ciclosporina es amplia y da lugar a la formación de unos 15
metabolitos. No existe una vía metabólica única principal. La eliminación se realiza
principalmente por vía biliar.

Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la vida media terminal de la
ciclosporina, que depende del método aplicado para la determinación de los niveles en
sangre de ciclosporina y de la población estudiada. La vida media terminal oscila de 6,3
horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se han observado pruebas de que la ciclosporina administrada por vía oral, produzca
efectos mutagénicos o teratogénicos (ratas hasta 17 mg/kg y conejos hasta 30 mg/kg por
día, vía oral). A dosis tóxicas (ratas a 30 mg/kg y conejos a 100 mg/kg por día, vía oral), la
ciclosporina fue embrio- y fetotóxica como indicaba el aumento en la mortalidad prenatal y
postnatal, así como un peso fetal reducido junto con un retraso en la formación del
esqueleto.

En dos estudios de investigación publicados, los conejos expuestos a ciclosporina en el
útero (10 mg/kg/día vía subcutánea) presentaron un número reducido de nefronas,
hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta la semana 35
de edad.

Ratas preñadas que recibieron 12 mg/kg/día de ciclosporina vía intravenosa (dos veces la
dosis intravenosa humana recomendada) tuvieron fetos con una mayor incidencia de
malformación septal ventricular.

Estos hallazgos no se han observado en otras especies y se desconoce su relevancia para los
humanos.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras. En el
estudio en ratón de 78 semanas, a dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se observó una
tendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos en hembras, y de la
incidencia de carcinoma hepatocelular en machos en los niveles de dosis media, que
excedía significativamente el valor control. En el estudio en ratas de 24 meses realizado a
las dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas de las células del islote pancreático
excedieron significativamente el valor control en los animales que recibieron la dosis
inferior. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de las células del islote
pancreático no estuvieron relacionados con la dosis.

No se demostró un deterioro en la fertilidad en estudios realizados en ratas macho y
hembra.

No se ha observado que la ciclosporina sea mutagénica/genotóxica en la prueba de Ames,
prueba del v79-hgprt, prueba del micronúcleo en ratones y hámsters chinos, ensayos de
aberración cromosómica en la médula ósea de hámster chino, valoración letal dominante
del ratón y ensayo de reparación del ADN en el esperma de ratones tratados. Un estudio en
el que se analiza la inducción del intercambio cromatidio hermano (ICH) por ciclosporina,

MINISTERIO
utilizando linfocitos humanos in vitro dió un efecto positivo (es decir, inducción de ICH) a
concentraciones elevadas en este sistema.

Una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantes de
órganos es una mayor incidencia de procesos malignos. Las formas más comunes de
neoplasias son linfoma de Hodgkin y carcinomas de piel. El riesgo de procesos malignos
durante el tratamiento con ciclosporina es más elevado que en la población sana normal,
pero similar al de pacientes que reciben otros tratamientos inmunosupresores. Se ha
informado que la reducción o interrupción de la inmunosupresión puede causar un retroceso
de las lesiones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Etanol absoluto
Aceite de ricino polietoxilado
(ver apartado 4.4 «Advertencias y precauciones especiales de empleo»)

6.2. Incompatibilidades

Sandimmun concentrado para solución para perfusión contiene aceite de ricino
polietoxilado que puede causar redisolución del ftalato del PVC. A ser posible debe
utilizarse un recipiente de cristal para la perfusión. Los frascos de plástico solo se podrán
utilizar si están conformes a las exigencias de la actual Farmacopea Europea para «Envases
estériles de plástico para sangre humana y hemoderivados» con respecto a «Envases vacios
y estériles de poli(cloruro de vinilo) plastificado para sangre humana y hemoderivados». Lo
envases y tapones deben estar libres de aceite de silicona y sustancias grasas.

6.3. Período de validez

4 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.

No se utilizarán las diluciones del concentrado pasadas 24 horas después de su preparación.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Ampollas de vidrio incoloro.

SANDIMMUN 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión: envase con 10 ampollas de 1 ml.
SANDIMMUN 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión: envase con 10
ampollas de 5 ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna en especial.

MINISTERIO

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 ­ BARCELONA

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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SANDIMMUN 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión: 56.800
SANDIMMUN 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión: 56.798

9. FECHA DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

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Julio 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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OCTUBRE 2007