SINGULAIR 4 mg granulado, 28 sobres

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	MONTELUKAST
Código Nacional:	840645
Código Registro:	65429
Nombre de presentación:	SINGULAIR 4 mg granulado, 28 sobres
Laboratorio:	MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorización:	2003-06-11
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2003-06-11

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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SINGULAIR® 4 MG GRANULADO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Un sobre de granulado contiene montelukast sódico, equivalente a 4 mg de montelukast.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Granulado.

Granulado blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

SINGULAIR está indicado en el tratamiento del asma como terapia adicional en los pacientes con
asma persistente leve a moderado no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y
en quienes los agonistas de acción corta «a demanda» proporcionan un control clínico
insuficiente del asma.

SINGULAIR también puede ser una opción de tratamiento alternativa a los corticosteroides
inhalados a dosis bajas para pacientes de 2 a 5 años de edad con asma persistente leve, que no
tienen un historial reciente de ataques de asma graves que haya requerido el uso de
corticosteroides orales y que hayan demostrado que no son capaces de utilizar los corticosteroides
inhalados (véase la sección 4.2).

SINGULAIR también está indicado en la profilaxis del asma cuyo componente principal es la
broncoconstricción inducida por el ejercicio.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis para pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad es de un sobre de granulado de 4
mg diario, que se tomará por la noche. No es necesario ajustar la dosis en este grupo de edad. La

®
Marca registrada de MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
COPYRIGHT © MERCK & CO., Inc., 1997-2006
Todos los derechos reservados

experiencia en el uso en pacientes pediátricos de 6 a 12 meses de edad es limitada. No se ha
establecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 6 meses de edad.

Administración de SINGULAIR Granulado:
SINGULAIR Granulado puede administrarse directamente en la boca, o mezclado con una
cucharada de algún alimento blando frío o a temperatura ambiente (por ej., compota de manzana,
helado, zanahorias y arroz). El sobre no debe abrirse hasta el momento de su uso. Después de
abrir el sobre, debe administrarse la dosis completa de SINGULAIR Granulado inmediatamente
(antes de 15 minutos). Si se mezcla con alimentos, SINGULAIR Granulado no debe conservarse
para su uso posterior. SINGULAIR Granulado no está pensado para disolverse en líquidos para su
administración. Sin embargo, los líquidos pueden tomarse después de su administración.
SINGULAIR Granulado puede administrarse sin tener en cuenta el horario de comidas.

Recomendaciones generales. El efecto terapéutico de SINGULAIR sobre los parámetros de
control del asma se produce en un día. Debe indicarse a los pacientes que continúen tomando
SINGULAIR aunque su asma esté controlado, así como durante los períodos de empeoramiento
del asma.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática
leve a moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis es la
misma para varones y mujeres.

SINGULAIR como una opción de tratamiento alternativa a los corticosteroides inhalados a dosis
bajas en asma persistente leve:
No se recomienda montelukast en monoterapia en pacientes con asma persistente moderado. El
uso de montelukast como una opción de tratamiento alternativa a dosis bajas de corticosteroides
inhalados en pacientes de 2 a 5 años de edad con asma persistente leve sólo debe considerarse en
pacientes que no hayan tenido antecedentes recientes de ataques de asma graves que requirieran
utilizar corticosteroides orales, y que hayan demostrado que no son capaces de utilizar
corticosteroides inhalados (véase la sección 4.1). El asma persistente leve se define como
síntomas de asma más de una vez a la semana pero menos de una vez al día, síntomas nocturnos
más de dos veces al mes pero menos de una vez a la semana, función pulmonar normal entre
episodios. Si durante el seguimiento no se alcanza un control del asma satisfactorio (por lo
general en un mes), deberá valorarse la necesidad de un tratamiento antiinflamatorio diferente o
adicional basado en el sistema escalonado del tratamiento del asma. Los pacientes deben ser
evaluados periódicamente para el control de su asma.

Tratamiento con SINGULAIR en relación con otros tratamientos para el asma.
Cuando el tratamiento con SINGULAIR se utilice como terapéutica adicional a los
corticosteroides inhalados, no deben sustituirse repentinamente los corticosteroides inhalados por
SINGULAIR. (Véase la sección 4.4).

Para adultos de 15 años de edad y mayores, hay disponibles comprimidos de 10 mg.
Para pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad, hay disponibles comprimidos masticables de 5
mg.
Para pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad, hay disponibles comprimidos masticables de 4
mg como una formulación alternativa.

4.3 Contraindicaciones

MINISTERIO
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe indicarse a los pacientes que no utilicen nunca montelukast oral para tratar las crisis agudas
de asma y que mantengan disponible su medicación de rescate apropiada habitual. Si se presenta
una crisis aguda, se deberá usar un agonista inhalado de acción corta. Los pacientes deben pedir
consejo médico lo antes posible si precisan más inhalaciones de las habituales de un agonista de
acción corta.

No deben sustituirse repentinamente los corticosteroides inhalados u orales por montelukast.

No existen datos que demuestren que se pueden reducir los corticosteroides orales cuando se
administra montelukast concomitantemente.

En ocasiones raras, los pacientes en tratamiento con agentes anti-asmáticos, incluyendo
montelukast pueden presentar eosinofilia sistémica, que algunas veces presenta características
clínicas de vasculitis, coherente con el síndrome de Churg-Strauss, situación a menudo tratada con
corticosteroides sistémicos. Estos casos generalmente, pero no siempre, se han asociado con la
reducción o el abandono de la terapia corticosteroide oral. No puede ni excluirse ni establecerse la
posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan asociarse a la
aparición de la enfermedad de Churg-Strauss. Los médicos deberían estar alerta de si sus
pacientes presentan eosinofilia, rash vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares,
complicaciones cardíacas, y/o neuropatía. Los pacientes que desarrollen estos síntomas deben ser
examinados de nuevo y sus regímenes de tratamiento evaluados.

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia del granulado de 4 mg en la población
pediátrica menor de 6 meses de edad.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Montelukast puede administrarse con otros tratamientos utilizados sistemáticamente en la
profilaxis y el tratamiento crónico del asma. En estudios de interacciones farmacológicas, la dosis
clínica recomendada de montelukast no causó efectos clínicamente importantes sobre la
farmacocinética de los fármacos siguientes: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos
orales (etinil estradiol/ noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

El área bajo la curva de concentración plasmática (ABC) de montelukast disminuyó
aproximadamente en un 40 % en pacientes que recibían simultáneamente fenobarbital. Puesto que
montelukast se metaboliza por CYP 3A4, debe tenerse cuidado, sobre todo en niños, cuando
montelukast se administre conjuntamente con inductores de CYP 3A4, tales como fenitoína,
fenobarbital y rifampicina.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor potente de la CYP 2C8. Sin
embargo, datos de un estudio clínico de interacción farmacológica que incluía a montelukast y
rosiglitazona (un sustrato de prueba representativo de fármacos metabolizados principalmente por
CYP2C8), demostró que montelukast no inhibe la CYP2C8 in vivo. Por tanto, no se prevé que
montelukast altere notablemente el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (p.
ej. paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

MINISTERIO
4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a los efectos sobre el
embarazo o el desarrollo embrionario/fetal.

Los limitados datos de las bases de datos de embarazos disponibles no sugieren una relación
causal entre SINGULAIR y las malformaciones (p. ej. defectos en las extremidades), las cuales
han sido comunicadas raramente en la experiencia mundial tras la comercialización.

SINGULAIR puede usarse durante el embarazo sólo si se considera claramente necesario.

Uso durante la lactancia

Los estudios en ratas han demostrado que montelukast se excreta en la leche (véase la sección
5.3). Se desconoce si montelukast se excreta en la leche humana.

SINGULAIR puede usarse en madres lactantes sólo si se considera claramente necesario.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se espera que montelukast afecte a la capacidad del paciente para conducir o utilizar
maquinaria. Sin embargo, en casos muy raros, los individuos han comunicado somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

Se ha evaluado montelukast en estudios clínicos tal y como se detalla a continuación:

· Los comprimidos con cubierta pelicular de 10 mg en aproximadamente 4.000 pacientes adultos
de 15 años de edad y mayores
· Los comprimidos masticables de 5 mg en aproximadamente 1.750 pacientes pediátricos de 6 a
14 años de edad
· Los comprimidos masticables de 4 mg en 851 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad y
· El granulado de 4 mg en 175 pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad.

En estudios clínicos, las siguientes experiencias adversas fueron comunicadas frecuentemente
(>1/100, <1/10) como relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con montelukast y con una incidencia mayor que en pacientes tratados con placebo:

Pacientes adultos Pacientes Pacientes Pacientes
Clasificación por de pediátricos de pediátricos de pediátricos de
sistemas 15 años de edad 6 a 14 años de 2 a 5 años de 6 meses hasta 2
Sistémicas dolor dolor abdominal

MINISTERIO
Alteraciones del
sistema digestivo sed diarrea
Sistema nervioso
/ psiquiátrico cefalea cefalea hiperquinesia
Alteraciones del
sistema asma
respiratorio
Alteraciones de
la piel/anejos eccema,
cutáneos erupción

El perfil de seguridad con tratamientos prolongados en ensayos clínicos con un número limitado
de pacientes, hasta 2 años para adultos y hasta 12 meses para pacientes pediátricos de 6 a 14 años
de edad, no cambió.
Acumulativamente, 502 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad fueron tratados con
montelukast durante al menos 3 meses, 338 durante 6 meses o más, y 534 pacientes durante 12
meses o más. Con el tratamiento prolongado el perfil de seguridad tampoco cambió en estos
pacientes.
El perfil de seguridad en pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad no cambió con
tratamientos de hasta 3 meses.

Las siguientes reacciones adversas han sido comunicadas muy raramente tras la comercialización:
Sistémicas: astenia/fatiga, malestar general, edema, reacciones de hipersensibilidad incluyendo
anafilaxia, angioedema, urticaria, prurito, erupción cutánea y un caso aislado de infiltración
eosinofílica hepática
Sistema nervioso/psiquiátrico: mareos, anomalías del sueño incluyendo pesadillas,
alucinaciones, somnolencia, insomnio, parestesia/hipoestesia, irritabilidad, excitación incluyendo
comportamiento agresivo, inquietud, convulsiones
Alteraciones musculoesqueléticas: artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares
Alteraciones del sistema digestivo: diarrea, sequedad de boca, dispepsia, náuseas, vómitos
Alteraciones hepatobiliares: niveles elevados de transaminasas séricas (ALT y AST), hepatitis
colestática
Alteraciones cardiovasculares: mayor posibilidad de hemorragia, hematoma, palpitaciones.
Se han comunicado casos muy raros del síndrome de Churg-Strauss (SCC) durante el tratamiento
con montelukast en pacientes asmáticos (véase la sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de las sobredosis de montelukast. En
estudios en asma crónico, se ha administrado montelukast a dosis de hasta 200 mg/día a pacientes
adultos durante 22 semanas, y en estudios a corto plazo a dosis de hasta 900 mg/día a pacientes
durante aproximadamente una semana, sin experiencias adversas de importancia clínica.

Ha habido informes de sobredosis aguda en la experiencia tras la comercialización y en estudios
clínicos con montelukast. Estos incluyen informes en adultos y niños con una dosis tan alta como
1.000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 semanas de edad). Los hallazgos de
laboratorio y clínicos observados fueron coherentes con el perfil de seguridad en adultos y
pacientes pediátricos. En la mayoría de los casos de sobredosificación no hubo reacciones
adversas. Las reacciones adversas que se producen con más frecuencia fueron coherentes con el

MINISTERIO
perfil de seguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea,
vómitos e hiperactividad psicomotora.

Se desconoce si montelukast es dializable por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anti-asmáticos para uso sistémico, antagonista de receptor de
leucotrienos
Código ATC: R03D C03

Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios
liberados por diversas células, incluidos los mastocitos y los eosinófilos. Estos importantes
mediadores proasmáticos se unen a los receptores de los leucotrienos cisteinílicos (CysLT) que se
encuentran en las vías respiratorias del hombre y causan varias acciones en ellas, incluidas
broncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y reclutamiento de eosinófilos.

Montelukast es un compuesto activo por vía oral que se une con una gran afinidad y selectividad
al receptor CysLT1. En estudios clínicos, montelukast inhibió la broncoconstricción inducida por
LTD4 inhalado a dosis tan bajas como 5 mg. Se observó broncodilatación dentro de las 2 horas
siguientes a la administración oral. El efecto de broncodilatación causado por un agonista fue
aditivo al producido por montelukast. El tratamiento con montelukast inhibió la
broncoconstricción de la fase temprana y la tardía debido al contacto con antígenos. Montelukast,
en comparación con placebo, redujo los eosinófilos de la sangre periférica en pacientes adultos y
pediátricos. En un estudio distinto, el tratamiento con montelukast redujo significativamente los
eosinófilos en las vías aéreas (determinados en el esputo). En pacientes pediátricos de 2 a 14 años
de edad y adultos, montelukast, comparado con placebo, redujo los eosinófilos en la sangre
periférica, al tiempo que mejoraba el control clínico del asma.

En estudios en adultos, al administrar 10 mg de montelukast una vez al día en comparación con
un placebo se demostraron mejorías significativas del FEV1 de primera hora de la mañana
(cambios respecto a los valores basales del 10,4 y del 2,7 %, respectivamente) y del flujo
espiratorio máximo (PEFR) matinal (cambios respecto a los valores basales de 24,5 y 3,3 l/min,
respectivamente), así como una reducción significativa del uso total de agonistas (cambios
respecto a la situación basal de -26,1 y -4,6 %, respectivamente). La mejoría de las puntuaciones
de los síntomas de asma diurnos y nocturnos notificadas por los pacientes fue significativamente
superior a la observada con placebo.

Estudios realizados en adultos demostraron la capacidad de montelukast para complementar el
efecto clínico de los corticosteroides inhalados (% de cambio del FEV1 respecto a los valores
basales con beclometasona inhalada más montelukast y beclometasona sola, respectivamente:
5,43 y 1,04%; uso de agonistas : -8,70 % frente a 2,64 %). En comparación con la
beclometasona inhalada (200 g dos veces al día con un dispositivo espaciador), montelukast
mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el estudio de 12 semanas beclometasona
proporcionó un mayor efecto promedio del tratamiento (% de cambio del FEV1 respecto a los
valores basales con montelukast y beclometasona, respectivamente: 7,49 y 13,3 %; uso de
agonistas : -28,28 % y -43,89%). Sin embargo, en comparación con beclometasona, un elevado
porcentaje de pacientes tratados con montelukast obtuvieron respuestas clínicas similares (p. ej.,
el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona lograron una mejoría del FEV1 de alrededor
del 11 % o más respecto al valor basal, mientras que aproximadamente el 42 % de los tratados con
montelukast consiguieron la misma respuesta).

En un estudio de 8 semanas en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad, montelukast 5 mg
una vez al día, en comparación con un placebo, mejoró significativamente la función respiratoria
(cambios del 8,71 y 4,16 % del FEV1 respecto a los valores basales; cambios de 27,9 y 17,8 l/min
del PEFR matinal respecto a los valores basales) y disminuyó el uso de agonistas «a demanda»
(cambios de -11,7% y +8,2 % respecto a los valores basales).

En un estudio de 12 meses para comparar la eficacia de montelukast con la de fluticasona
inhalada sobre el control del asma en pacientes pediátricos de 6 a 14 años con asma persistente
leve, montelukast no fue inferior a fluticasona a la hora de aumentar el porcentaje de días sin
necesidad de medicación de rescate (DSR) para el asma. En promedio durante el periodo de
tratamiento de 12 meses, el porcentaje de DSR para el asma aumentó de 61,6 a 84,0 en el grupo
de montelukast y de 60,9 a 86,7 en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en el
aumento de la media de mínimos cuadrados en el porcentaje de DSR para el asma fue de -2,8 con
un IC del 95% de -4,7, -0,9.
Tanto montelukast como fluticasona mejoraron también el control del asma en las variables
secundarias evaluadas durante el periodo de tratamiento de 12 meses:
El FEV1 aumentó de 1,83 l a 2,09 l en el grupo de montelukast y de 1,85 l a 2,14 l en el grupo de
fluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento de la media de mínimos cuadrados en el
FEV1 fue de -0,02 l con un IC del 95% de -0,06, 0,02. El aumento medio desde el valor inicial en
el porcentaje de FEV1 previsto fue del 0,6% en el grupo de tratamiento de montelukast y del 2,7%
en el grupo de tratamiento de fluticasona. La diferencia en las medias de mínimos cuadrados para
el cambio desde el valor inicial en el porcentaje de FEV1 previsto fue de -2,2% con un IC del
95% de -3,6, -0,7.
El porcentaje de días con uso de agonistas descendió de 38,0 a 15,4 en el grupo de montelukast
y de 38,5 a 12,8 en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en las medias de mínimos
cuadrados para el porcentaje de días con uso de agonistas fue de 2,7 con un IC del 95% de 0,9,
4,5.
El porcentaje de pacientes con una crisis asmática (una crisis asmática definida como un periodo
de empeoramiento del asma que requiere tratamiento con esteroides orales, una visita no
programada a la consulta del médico, una visita al servicio de urgencias u hospitalización) fue de
32,2 en el grupo de montelukast y de 25,6 en el grupo de fluticasona; la odds ratio (IC del 95%)
fue igual a 1,38 (1,04, 1,84).
El porcentaje de pacientes con uso de corticosteroides sistémicos (principalmente orales) durante
el periodo del estudio fue del 17,8% en el grupo de montelukast y del 10,5% en el grupo de
fluticasona. La diferencia entre grupos en las medias de mínimos cuadrados fue del 7,3% con un
IC del 95% de 2,9, 11,7.

En un estudio controlado con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes pediátricos de 2 a
5 años de edad, montelukast 4 mg una vez al día mejoró los parámetros de control del asma en
comparación con placebo independientemente del tratamiento control concomitante
(corticosteroides nebulizados/inhalados o cromoglicato sódico nebulizado/inhalado). El 60% de
los pacientes no recibieron ningún otro tratamiento control. Montelukast mejoró los síntomas
diurnos (incluyendo tos, jadeo, problemas respiratorios y limitación de la actividad) y los
síntomas nocturnos en comparación con placebo. Montelukast también redujo el uso de agonistas
«a demanda» y de corticosteroides de rescate para el empeoramiento del asma en comparación
con placebo. Los pacientes en tratamiento con montelukast tuvieron más días sin asma que
aquellos que recibían placebo. El efecto terapéutico se alcanzó después de la primera dosis.
En un estudio de 12 meses controlado con placebo en pacientes pediátricos de 2 a 5 años con
asma leve y exacerbaciones episódicas, montelukast 4 mg una vez al día redujo significativamente
(p0,001) la tasa anual de episodios de exacerbaciones (EE) del asma en comparación con el
placebo (1,60 EE frente a 2,34 EE, respectivamente), [EE se definió como 3 días consecutivos
con síntomas diurnos que requerían el uso de agonistas o corticosteroides (orales o inhalados) u
hospitalización a causa del asma]. La reducción del porcentaje en la tasa anual de EE fue del
31,9%, con un IC del 95% de 16,9, 44,1.

La eficacia de montelukast en pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad se soporta por
extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes con asma de 2 años de edad y mayores, y se
basa en los datos farmacocinéticos similares, así como en la asunción de que el curso de la
enfermedad, la fisiopatología y el efecto farmacológico son sustancialmente similares entre estas
poblaciones.

En un estudio en adultos de 12 semanas de duración se demostró una reducción significativa de la
broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) (descenso máximo del FEV1, 22,33 % con
montelukast y 32,40 % con placebo; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos
del 5 % del FEV1 basal, 44,22 y 60,64 min, respectivamente). Este efecto fue constante durante la
totalidad del período de estudio de 12 semanas. También se demostró la reducción de la BIE en
un estudio a corto plazo en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad (descensos máximos del
FEV1, 18,27 y 26,11 %; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5 % del
FEV1 basal, 17,76 y 27,98 min). El efecto de ambos estudios se demostró al final del intervalo de
dosificación de una vez al día.

En pacientes asmáticos sensibles a la aspirina que recibían simultáneamente corticosteroides
inhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast, comparado con placebo, causó una mejora
significativa del control del asma (cambios del FEV1 respecto a los valores basales del 8,55 % y –
1,74 % y disminución del uso total de agonistas de -27,78 % en comparación con un 2,09 % de
cambio respecto al valor basal).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción. Montelukast se absorbe de forma rápida tras su administración oral. Con el
comprimido con cubierta pelicular de 10 mg, la concentración plasmática máxima media (Cmax) se
alcanza 3 horas (Tmax) después de la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral
media es del 64 %. La biodisponibilidad oral y la Cmax no se ven afectadas por una comida
estándar. La seguridad y la eficacia se demostraron en ensayos clínicos en los que se administró
un comprimido con cubierta pelicular de 10 mg, independientemente del momento de la ingestión
de alimentos.

Con el comprimido masticable de 5 mg, la Cmax se alcanzó a las 2 horas de la administración a
adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 73 % y disminuye al 63 % con una
comida estándar.

Después de la administración del comprimido masticable de 4 mg a pacientes pediátricos de 2 a 5
años de edad en ayunas, la Cmax se alcanzó 2 horas después de la administración. La Cmax media es
66% mayor que en adultos que reciben un comprimido de 10 mg, mientras que la Cmin es menor.

La formulación en granulado de 4 mg es bioequivalente al comprimido masticable de 4 mg
cuando se administró en adultos en ayunas. En pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad,
la Cmax se alcanzó 2 horas después de la administración de la formulación en granulado de 4 mg.
La Cmax es casi 2 veces superior a la de los adultos que reciben un comprimido de 10 mg. La
administración conjunta de compota de manzana o una comida estándar rica en grasa con la
formulación en granulado no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de
montelukast, determinada mediante el ABC (1.225,7 frente a 1.223,1 ng.hr/ml con y sin compota
de manzana, respectivamente, y 1.191,8 frente a 1.148,5 ng.hr/ml con y sin una comida estándar
rica en grasa, respectivamente).

Distribución. Montelukast se une en más de un 99 % a las proteínas plasmáticas. El volumen de
distribución en estado de equilibrio de montelukast es en promedio de 8-11 litros. Los estudios en
ratas con montelukast radiomarcado indican una distribución mínima a través de la barrera
hematoencefálica. Además, las concentraciones de material radiomarcado 24 horas después de la
dosis fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Biotransformación. Montelukast se metaboliza ampliamente. En estudios con dosis terapéuticas,
las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en estado de
equilibrio en adultos y niños.

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas del citocromo P450
3A4, 2A6 y 2C9 participan en el metabolismo de montelukast. Sobre la base de otros resultados in
vitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de
montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ó 2D6. La aportación de
los metabolitos al efecto terapéutico de montelukast es mínima.

Eliminación. El aclaramiento plasmático promedio de montelukast es de 45 ml/min en adultos
sanos. Tras una dosis oral de montelukast radiomarcado, el 86 % de la radiactividad se recuperó
en recogidas fecales de 5 días y < 0,2 % se recuperó en orina. Este dato, unido a las estimaciones de la biodisponibilidad oral de montelukast, indica que montelukast y sus metabolitos se excretan casi exclusivamente por vía biliar.

Características en los pacientes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o
con insuficiencia hepática leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con
insuficiencia renal. Dado que montelukast y sus metabolitos se eliminan por la vía biliar, no es de
esperar que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay datos sobre
la farmacocinética de montelukast en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de
Child-Pugh > 9).

Con dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces la dosis recomendada en adultos), se observó
una disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observó a la dosis
recomendada de 10 mg una vez al día.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad animal, se observaron alteraciones menores de la bioquímica sérica de la
ALT, glucosa, fósforo y triglicéridos, que fueron de carácter transitorio. Los signos de toxicidad
en animales fueron el aumento de excreción de saliva, síntomas gastrointestinales, deposiciones
sueltas y desequilibrio de iones. Estos se produjeron con dosis que originaban >17 veces la
exposición sistémica observada con la dosis clínica. En monos, los efectos adversos aparecieron
con dosis desde 150 mg/kg/día (>232 veces la exposición sistémica observada con la dosis
clínica). En estudios sobre animales, montelukast no influyó en la fertilidad ni en la capacidad
reproductora con una exposición sistémica que superaba en más de 24 veces la exposición clínica
sistémica. En el estudio de fertilidad en ratas hembra con 200 mg/kg/día (> 69 veces la exposición
clínica sistémica), se observó un ligero descenso del peso corporal de las crías. En estudios en
conejos, se observó una incidencia más alta de osificación incompleta en comparación con
animales de control con una exposición sistémica >24 veces a la exposición clínica sistémica
observada con la dosis clínica. No se observaron anomalías en ratas. Se ha observado que
montelukast atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna de animales.

No se produjeron muertes después de la administración oral única de montelukast sódico a dosis
de hasta 5.000 mg/kg en ratones y ratas (15.000 mg/m2 y 30.000 mg/m2 en ratones y ratas,
respectivamente), la dosis máxima probada. Esta dosis es equivalente a 25.000 veces la dosis
diaria recomendada en adultos humanos (en base a un paciente adulto de 50 kg de peso).

Se determinó que montelukast no era fototóxico en ratones para espectros de luz UVA, UVB ni
visible a dosis de hasta 500 mg/kg/día (alrededor de >200 veces basándose en la exposición
sistémica).

Montelukast no fue mutágeno en las pruebas in vitro e in vivo ni tumorígeno en especies de
roedores.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Manitol, hidroxipropil celulosa y estearato magnésico.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Envasado en sobre de polietileno/aluminio/poliéster en:
Envases de 7, 20, 28 y 30 sobres.
No todos los envases pueden estar comercializados.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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MINISTERIO
MERCK SHARP & DOHME DE ESPAÑA, S.A.
C/ Josefa Valcárcel, 38
28027 – MADRID

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.429

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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11 de junio de 2003.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Julio 2007