SPIRIVA 18 microgramos, polvo para inhalación, 30 CAPS+DISP HANDI HALER

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TIOTROPIO
Código Nacional:	751511
Código Registro:	64796
Nombre de presentación:	SPIRIVA 18 microgramos, polvo para inhalación, 30 CAPS+DISP HANDI HALER
Laboratorio:	BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
Fecha de autorización:	2002-05-23
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-05-23

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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SPIRIVA 18 microgramos, polvo para inhalación

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene 22,5 microgramos de bromuro de tiotropio monohidrato, equivalentes a 18
microgramos de tiotropio.
La dosis liberada (la dosis que se libera de la boquilla del dispositivo HandiHaler) es de 10
microgramos de tiotropio.
Excipiente: Lactosa monohidrato.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo para inhalación, contenido en cápsulas duras.
Cápsulas duras de color verde claro con el código de producto TI 01 y el logotipo de la empresa
impresos en la cápsula.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

El tiotropio está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los
síntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

4.2 Posología y forma de administración

La dosificación recomendada de bromuro de tiotropio es la inhalación del contenido de una
cápsula mediante el dispositivo HandiHaler, una vez al día y a la misma hora.
No debe superarse la dosis recomendada.
Las cápsulas de bromuro de tiotropio no deben ingerirse.
El bromuro de tiotropio sólo debe inhalarse con el dispositivo HandiHaler.

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Recuerde seguir cuidadosamente las instrucciones de su médico para utilizar
SPIRIVA.
El HandiHaler está especialmente diseñado para SPIRIVA. No debe utilizarlo
para ningún otro medicamento. Puede utilizar su HandiHaler durante un
período de hasta un año para su medicación.

El HandiHaler
1 Capuchón protector
2 Boquilla
3 Base
4 Botón perforador
5 Cámara central

1) Para abrir el capuchón protector apretar el botón perforador hasta el fondo
y soltar.

2) Abrir el capuchón protector completamente levantándolo hacia arriba y
hacia detrás. Después abrir la boquilla levantándola hacia arriba y hacia detrás.

3) Extraer una cápsula de SPIRIVA del blister (sólo inmediatamente antes
de usar) y colocarla en la cámara central (5), tal como se indica en la figura. No
importa la posición en que esté la cápsula dentro de la cámara.

4) Cerrar la boquilla firmemente hasta oír un clic, dejando abierto el
capuchón protector.

5) Coger el dispositivo HandiHaler con la boquilla hacia arriba, presionar a
fondo el botón perforador una sola vez y soltarlo. Esta maniobra perfora la
cápsula y permite que se libere el medicamento cuando se aspira.

6) Espirar a fondo. Importante: nunca se debe espirar dentro de la boquilla.

7) Llevar el HandiHaler a la boca y cerrar los labios fuertemente alrededor
de la boquilla. Mantener la cabeza en posición derecha y aspirar lenta y
profundamente pero de forma suficiente como para oír o notar vibrar la cápsula.
Aspirar hasta que los pulmones estén llenos; después mantener la respiración
durante unos momentos y, al mismo tiempo, retirar el HandiHaler de la boca.
Continuar respirando normalmente. Repetir los pasos 6 y 7 una vez más; esto

MINISTERIO
vaciará la cápsula completamente.

8) Abrir la boquilla otra vez. Sacar la cápsula utilizada y tirarla. Cerrar la

Limpieza del HandiHaler

Limpiar el HandiHaler una vez al mes. Abrir el capuchón protector y la
boquilla. Después abrir la base levantando el botón perforador. Enjuagar todo
el inhalador con agua caliente para eliminar todo el polvo. Secar bien el
HandiHaler, eliminando el exceso de agua con una toallita de papel y dejando
secar posteriormente al aire, dejando abiertos el capuchón protector, la boquilla
y la base. Debido a que tarda 24 horas en secarse al aire, se debe limpiar justo
después de utilizarlo y así estará preparado para la próxima utilización. En
caso necesario, el exterior de la boquilla se puede limpiar con un pañuelo de
papel húmedo pero no mojado.

Manejo del blister

A. Separar las tiras del blister rasgando por la línea de puntos

B. Desprender la lámina de aluminio (sólo inmediatamente antes de usar)
levantando la lengüeta, hasta que sea completamente visible una cápsula.
Si accidentalmente otra cápsula queda expuesta al aire no debe utilizarse.

C. Extraer la cápsula.

La cantidad de polvo contenido en las cápsulas de SPIRIVA es pequeña por lo que la cápsula está
parcialmente llena.

Poblaciones especiales:

Los pacientes geriátricos pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis
recomendada. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de
creatinina 50 ml/min) ver secciones 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.2
Propiedades farmacocinéticas.

Los pacientes con insuficiencia hepática pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis
recomendada (ver apartado 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia del polvo para inhalación de
bromuro de tiotropio en pacientes pediátricos y, por tanto, no debe utilizarse en pacientes menores
de 18 años.
4.3 Contraindicaciones

El polvo para inhalación de bromuro de tiotropio está contraindicado en pacientes con
hipersensibilidad al bromuro de tiotropio, a la atropina o sus derivados, p.ej. ipratropio u
oxitropio, o al excipiente lactosa monohidrato que contiene proteínas de la leche.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El bromuro de tiotropio, como broncodilatador de mantenimiento de administración una vez al
día, no debería ser utilizado para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo,
es decir, como tratamiento de rescate.

Después de la administración de bromuro de tiotropio, polvo para inhalación, pueden aparecer
reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Dada su actividad anticolinérgica, el bromuro de tiotropio debe utilizarse con precaución en
pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la
vejiga. (ver apartado 4.8 Reacciones adversas)

Los medicamentos inhalados pueden provocar broncoespasmo inducido por la inhalación.

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina 50
ml/min), el bromuro de tiotropio sólo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgo
potencial, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida.
No existe experiencia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal grave (ver apartado 5.2.
Propiedades farmacocinéticas).

Debe advertirse a los pacientes que eviten la introducción del polvo del medicamento en los ojos.
Se les debe indicar que ello puede provocar o empeorar un glaucoma de ángulo estrecho, dolor o
molestia ocular, visión borrosa transitoria, halos visuales o imágenes coloreadas, junto con
enrojecimiento ocular por congestión de la conjuntiva y edema de la córnea. Si aparece cualquier
combinación de estos síntomas oculares, los pacientes deben interrumpir el uso de bromuro de
tiotropio y consultar inmediatamente un especialista.

La sequedad de boca, observada con el tratamiento anticolinérgico, a largo plazo puede asociarse
con caries dental.

El bromuro de tiotropio no debe utilizarse con una frecuencia superior a una vez al día (ver apartado 4.9 Sobredosis).

Las cápsulas de SPIRIVA contienen 5,5 mg de lactosa monohidrato.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Aunque no se han llevado a cabo estudios formales de interacción con otros fármacos, el polvo
para inhalación de bromuro de tiotropio ha sido utilizado conjuntamente con con otros medicamentos
sin evidencia clínica de interacciones. Estos fármacos incluyen los broncodilatadores
simpaticomiméticos, metilxantinas y corticoides orales e inhalados, utilizados habitualmente para
el tratamiento de la EPOC.

La administración simultánea de bromuro de tiotropio con con otros medicamentos que contienen
anticolinérgicos no ha sido estudiada y, por tanto, no se recomienda.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos documentados para el bromuro de tiotropio en mujeres
embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva asociada a toxicidad
materna (ver apartado 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo potencial en
seres humanos. Por lo tanto, Spiriva debería utilizarse durante el embarazo sólo cuando esté
claramente indicado.

Se desconoce si el bromuro de tiotropio se excreta en la leche materna. Aunque los estudios en
roedores muestran que la excreción del bromuro de tiotropio en la leche materna es en pequeña
cantidad, no se recomienda usar Spiriva durante la lactancia. El bromuro de tiotropio es un
compuesto de acción prolongada. La decisión en cuanto a continuar/suspender la lactancia o
continuar/suspender el tratamiento con Spiriva debe tomarse considerando el beneficio de la
lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con Spiriva para la mujer.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La aparición
de mareos, visión borrosa o cefalea pueden influir en la capacidad para conducir y utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

a) Descripción general

Muchas de las reacciones adversas listadas pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicas de
SPIRIVA. En estudios clínicos controlados, la reacción adversa observada con mayor frecuencia
fue la sequedad de boca en, aproximadamente, un 3% de los pacientes.

b) Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas que se listan a continuación se basan en las
tasas de incidencia bruta de las reacciones adversas (es decir, acontecimientos atribuidos por los
investigadores a tiotropio) observadas en el grupo tratado con tiotropio (5.437 pacientes)
obtenidas de un conjunto de 19 ensayos clínicos controlados con placebo, con periodos de
tratamiento de 4 semanas a un año.

Término preferente MedDRA

Trastornos del sistema nervioso
Mareo Poco frecuente
Cefalea Poco frecuente
Alteraciones del gusto Poco frecuente

Trastornos oculares
Visión borrosa Rara
Aumento de la presión intraocular Rara
Glaucoma No conocida*

Trastornos cardiacos
Taquicardia Rara
Palpitaciones Rara
Taquicardia supraventricular No conocida*
Fibrilación auricular No conocida*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Broncoespasmo Poco frecuente
Tos Poco frecuente
Faringitis e irritación local Poco frecuente
Disfonía Poco frecuente
Epistaxis Rara
Sinusitis No conocida*

Trastornos gastrointestinales
Sequedad de boca Frecuente
Candidiasis oral Poco frecuente
Nausea Poco frecuente
Reflujo gastroesofágico Rara
Estreñimiento Rara
Caries dental No conocida*
Disfagia No conocida*
Obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico No conocida*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo, trastornos
del sistema inmunológico
Exantema Rara
Urticaria Rara
Prurito Rara
Otra hipersensibilidad (incluyendo reacciones
inmediatas) Rara
Edema angioneurótico No conocida*

Trastornos renales y urinarios
Disuria Rara
Retención de orina Rara
Infección del tracto urinario Rara
1
muy frecuente > 1/10; frecuente > 1/100, < 1/10; poco frecuente > 1/1.000, < 1/100, rara >1/10.000, < 1/1.000, de acuerdo con la convención de frecuencia *ningún acontecimiento fue atribuido a tiotropio por los investigadores de los estudios en los que 5.437 pacientes fueron tratados con tiotropio; sin embargo, los acontecimientos se consideran reacciones adversas asociadas a tiotropio

MINISTERIO
c) Información relativa a las reacciones adversas individuales graves y/o que ocurren con
frecuencia

La reacción adversa de tipo anticolinérgico descrita con mayor frecuencia por los pacientes con
EPOC fue la sequedad de boca. Ésta fue leve en la mayoría de los casos. En general, se inició
entre la tercera y la quinta semana. Normalmente, la sequedad de boca desapareció mientras los
pacientes seguían en tratamiento con bromuro de tiotropio. La sequedad de boca provocó el
abandono de los estudios de un año de duración en 3 de los 906 pacientes (0,3 % de los pacientes
tratados).

Reacciones adversas graves relacionadas con los efectos anticolinérgicos incluyen estreñimiento y
obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico así como retención de orina aunque ninguna fue
atribuida a tiotropio en el grupo de 5.437 pacientes tratados con tiotropio en un conjunto de
ensayos clínicos controlados.

d) Reacciones adversas de clase farmacológica

Varios sistemas orgánicos y funciones están bajo el control del sistema nervioso parasimpático y
pueden, por tanto, verse afectados por los agentes anticolinérgicos. Las posibles reacciones
adversas atribuibles a los efectos anticolinérgicos sistémicos incluyen sequedad de boca, sequedad
de garganta, aumento de la frecuencia cardíaca, visión borrosa, aumento de la presión intraocular,
glaucoma, dificultad en la micción, retención de orina y estreñimiento. La retención urinaria
normalmente se observó en varones ancianos y con factores predisponentes (por ej. hiperplasia de
próstata).
Como todos los tratamientos inhalados, el tiotropio puede causar broncoespasmo inducido por
inhalación. Además, en los pacientes que recibían bromuro de tiotropio se observaron fenómenos
irritativos locales de las vías aéreas superiores.
Con la edad puede aumentar la incidencia de sequedad de boca y estreñimiento.

4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de bromuro de tiotropio pueden provocar la aparición de signos y síntomas
anticolinérgicos.
No obstante, después de la administración de una dosis única inhalada de hasta 340 microgramos
de bromuro de tiotropio en voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos anticolinérgicos
sistémicos. Adicionalmente, después de la administración de dosis de hasta 170 microgramos de
bromuro de tiotropio durante 7 días a voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos
relevantes aparte de la sequedad de boca. En un estudio de dosis múltiple llevado a cabo en
pacientes con EPOC, con una dosis diaria máxima de 43 microgramos de bromuro de tiotropio
durante un período de cuatro semanas, no se observaron reacciones adversas significativas.

La intoxicación aguda por ingestión oral accidental de cápsulas de bromuro de tiotropio es poco
probable, debido a su baja biodisponibilidad oral.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anticolinérgicos
Código ATC: R03B B04
El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acción
prolongada, denominado con frecuencia anticolinérgico en la práctica clínica. El bromuro de
tiotropio inhibe los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la acetilcolina, liberada de las
terminaciones nerviosas parasimpáticas, uniéndose a los receptores muscarínicos de la
musculatura lisa bronquial. Tiene una afinidad similar por los diferentes subtipos de receptores
muscarínicos, M1 a M5. En las vías aéreas, el bromuro de tiotropio antagoniza, de forma
competitiva y reversible, los receptores M3 provocando relajación de la musculatura lisa
bronquial. El efecto fue dependiente de la dosis y duró más de 24 horas. Es probable que la
duración prolongada del efecto sea debida a su disociación muy lenta de los receptores M3,
presentando una vida media de disociación significativamente más prolongada que la del
ipratropio. Como anticolinérgico N-cuaternario, el bromuro de tiotropio es tópicamente (bronco-)
selectivo cuando se administra por inhalación, demostrando un rango terapéutico aceptable antes
de que aparezcan efectos anticolinérgicos sistémicos. La broncodilatación es principalmente un
efecto local (sobre las vías aéreas), no un efecto sistémico.
La disociación de los receptores M2 es más rápida que la de los receptores M3, hecho que en los
estudios funcionales in vitro fue considerado como una selectividad (controlado cinéticamente)
del subtipo de receptor, M3 sobre M2. La elevada potencia y la lenta disociación del receptor
mostraron su correlación clínica en forma de una broncodilatación significativa y de larga
duración en los pacientes con EPOC.

El programa de desarrollo clínico incluyó cuatro estudios de un año y dos de seis meses de
duración, aleatorizados y a doble ciego, en 2663 pacientes (1308 recibieron bromuro de tiotropio).
El programa de un año consistió en dos estudios controlados con placebo y dos con un control
activo (ipratropio). Los dos estudios de seis meses fueron ambos controlados con salmeterol y
placebo. Estos estudios incluyeron determinaciones de la función pulmonar y mediciones de los
resultados de salud por lo que respecta a la disnea, exacerbaciones de la enfermedad y calidad de
vida relacionada con la salud.

En los estudios anteriormente mencionados, el bromuro de tiotropio, administrado una vez al día,
produjo una mejoría significativa de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un
segundo, FEV1, y capacidad vital forzada, FVC) en los 30 minutos posteriores a la administración
de la primera dosis, que se mantuvo durante un período de 24 horas. El estado de equilibrio
farmacodinámico se alcanzó en el plazo de una semana, observándose la mayor broncodilatación
al tercer día. El bromuro de tiotropio mejoró de forma significativa el PEFR matinal y nocturno
(tasa del flujo espiratorio máximo) medido en los registros diarios de los pacientes. Los efectos
broncodilatadores del bromuro de tiotropio se mantuvieron durante todo el período de estudio, de
un año de duración, sin que se observaran signos de tolerancia.

Un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, en 105 pacientes con EPOC, demostró
que la broncodilatación se mantenía durante todo el intervalo de dosificación de 24 horas en
comparación con el placebo, independientemente de si se administraba el medicamento por la
mañana o por la noche.

En los estudios a largo plazo (6 meses y un año) se demostró el siguiente efecto sobre los
resultados de salud:

El bromuro de tiotropio mejoró de forma significativa la disnea (tal como se evaluó utilizando el
Índice de Transición de Disnea de Mahler). Esta mejoría se mantuvo durante todo el período de
tratamiento.

El impacto de la mejora de la disnea sobre la tolerancia al ejercicio, se evaluó en dos estudios
aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo en los que participaron 433 pacientes con
EPOC de moderada a grave. En estos estudios, seis semanas de tratamiento con SPIRIVA, mejoró
significativamente los síntomas que limitan el tiempo de tolerancia al ejercicio en un 19,7%
(Estudio A: 640 segundos con SPIRIVA frente a 535 segundos con placebo, comparado con un
valor basal pre-tratamiento de 492 segundos) y en un 28,3% (Estudio B: 741 segundos con
SPIRIVA frente a 577 segundos con placebo, comparado con un valor basal pre-tratamiento de
537 segundos), durante cicloergometría a un 75% de capacidad máxima de trabajo.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 1.829
pacientes con EPOC moderada a muy grave, el bromuro de tiotropio redujo de forma
estadísticamente significativa la proporción de pacientes que sufrieron exacerbaciones de la
EPOC (32,2% a 27,8%) y redujo de forma estadísticamente significativa en un 19% el numero de
exacerbaciones (1,05 a 0,85% acontecimientos por paciente año de exposición). Además, el 7,0%
de los pacientes del grupo bromuro de tiotropio y el 9,5 % de los pacientes del grupo placebo
fueron hospitalizados debido a exacerbación de la EPOC (p= 0,056). El número de
hospitalizaciones debidas a EPOC se redujo en un 30% (0,25 a 0,18 de acontecimientos por
paciente año de exposición).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

a) Introducción general

El bromuro de tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no quiral y escasamente soluble
en agua. El bromuro de tiotropio se administra por inhalación del polvo seco. Generalmente
cuando se administra por vía inhalatoria, la mayor parte de la dosis liberada se deposita en el
tracto gastrointestinal y, en menor grado, se deposita en el órgano diana, es decir, en el pulmón.
Muchos de los datos farmacocinéticos que se describen a continuación, se obtuvieron con dosis
superiores a las recomendadas para el tratamiento.

b) Características generales del principio activo después de la administración del medicamento

Absorción: Después de la inhalación del polvo seco en voluntarios jóvenes sanos, la
biodisponibilidad absoluta del 19,5% sugiere que la fracción que alcanza el pulmón es altamente
biodisponible. De la estructura química de la sustancia (amonio cuaternario) y de los ensayos in
vitro, se espera que el bromuro de tiotropio sea poco absorbido en el tracto gastrointestinal (10-
15%). Las soluciones orales de bromuro de tiotropio tienen una biodisponibiliad absoluta del 2-
3%. Se observaron concentraciones plasmáticas máximas de bromuro de tiotropio cinco minutos
después de la inhalación. No es de esperar una influencia del alimento sobre la absorción de este
compuesto de amonio cuaternario.

Distribución: El fármaco se une en un 72% a las proteínas plasmáticas y el volumen de
distribución es de 32 l/kg. En el estado de equilibrio, los niveles plasmáticos máximos de
bromuro de tiotropio en pacientes con EPOC fueron de 17-19 pg/ml cuando se midieron después
de 5 minutos de la inhalación del polvo seco correspondiente a una dosis de 18 microgramos y
disminuyeron rápidamente según un modelo multicompartimental. Las concentraciones
plasmáticas valle en el estado de equilibrio fueron de 3-4 pg/ml. Se desconocen las
concentraciones locales en el pulmón pero la forma de administración sugiere concentraciones
sustancialmente superiores en este órgano. Los estudios en ratas han mostrado que el bromuro de
tiotropio no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo.

Biotransformación: El grado de biotransformación es bajo. Ello se hace evidente por una
excreción urinaria del 74% de fármaco inalterado, después de una dosis intravenosa en
voluntarios jóvenes sanos. El éster del bromuro de tiotropio se fragmenta de manera no
enzimática al alcohol (N-metilescopina) y al ácido (ácido ditienilglicólico), que son inactivos
sobre los receptores muscarínicos. Los ensayos in vitro en microsomas hepáticos humanos y
hepatocitos humanos sugieren que alguna proporción adicional del fármaco (< 20% de la dosis después de administración intravenosa) se metaboliza mediante oxidación dependiente del citocromo P450 (CYP) y posterior conjugación con glutation, a varios metabolitos de Fase II.

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos revelan que la vía enzimática puede ser inhibida
por los inhibidores del CYP 2D6 (y 3A4), quinidina, ketoconazol y gestodeno. Así pues, el CYP
2D6 y 3A4 están implicados en la vía metabólica que es responsable de la eliminación de una
fracción inferior de la dosis.
Incluso a concentraciones supraterapéuticas, el bromuro de tiotropio no inhibe el citocromo CYP
1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A en microsomas hepáticos humanos.

Eliminación: La vida de eliminación terminal del bromuro de tiotropio es de entre 5 y 6 días
después de la inhalación. El aclaramiento total fue de 880 ml/min después de la administración de
una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos con una variabilidad interindividual del 22%.
El bromuro de tiotropio administrado intravenosamente se excreta inalterado principalmente en la
orina (74%). Después de la inhalación del polvo seco, la excreción urinaria es del 14% de la
dosis, permaneciendo el resto del fármaco sin absorber en el intestino, eliminándose por las heces.
El aclaramiento renal del bromuro de tiotropio es superior al aclaramiento de creatinina,
indicando la existencia de una secreción a la orina. Después de una inhalación una vez al día por
pacientes con EPOC en tratamiento crónico, se alcanzó el estado de equilibrio farmacocinético al
cabo de 2-3 semanas, sin que se produjera una acumulación posterior.

Linealidad/No linealidad: El bromuro de tiotropio muestra una farmacocinética lineal en el
intervalo terapéutico, tanto después de la administración intravenosa como de la inhalación del
polvo seco.

c) Características en pacientes

Pacientes geriátricos: Tal como era de esperar para todos los fármacos excretados
predominantemente por vía renal, la edad avanzada se asoció a una reducción del aclaramiento
renal de bromuro de tiotropio (de 326 ml/min en pacientes con EPOC < 58 años hasta 163 ml/min en pacientes con EPOC > 70 años), que se puede explicar por una disminución de la función
renal. La excreción de bromuro de tiotropio en la orina tras la inhalación disminuyó de un 14%
(voluntarios jóvenes sanos) hasta aproximadamente un 7% (pacientes con EPOC); sin embargo,
las concentraciones plasmáticas no cambiaron de forma significativa con el aumento de la edad en
pacientes con EPOC, si se compara con la variabilidad inter e intraindividual (43% de incremento
en la AUC0-4h después de la inhalación del polvo seco).

Pacientes con insuficiencia renal: De forma parecida a otros fármacos que sufren una excreción
predominantemente renal, la insuficiencia renal se asoció a unas concentraciones plasmáticas del
fármaco aumentadas y a una reducción del aclaramiento renal del fármaco, tanto después de la
infusión intravenosa como de la inhalación del polvo seco. La insuficiencia renal leve (CLCR 50-
80 ml/min) que se observa con frecuencia en los pacientes ancianos incrementó ligeramente las
concentraciones plasmáticas de bromuro de tiotropio (incremento del 39% en la AUC0-4h después
de la infusión intravenosa). En los pacientes con EPOC y con una insuficiencia renal de moderada
a grave (CLCR < 50 ml/min), la administración intravenosa de bromuro de tiotropio produjo unas

MINISTERIO
concentraciones plasmáticas dobles (incremento del 82% en la AUC0-4h ), lo que fue confirmado
por las concentraciones plasmáticas después de la inhalación del polvo seco.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se espera que la insuficiencia hepática tenga ninguna
influencia importante sobre la farmacocinética del bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropio
se aclara predominantemente por eliminación renal (un 74% en los voluntarios jóvenes sanos) y
por una fragmentación simple, no enzimática del éster a productos farmacológicamente inactivos.

Pacientes pediátricos: Ver sección 4.2 Posología y forma de administración.

d) Relación (es) farmacocinética/farmacodinamia

No existe relación directa entre la farmacocinética y la farmacodinamia.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Muchos de los efectos observados en los estudios convencionales de farmacología de seguridad,
toxicidad de dosis repetidas y toxicidad para la reproducción podrían explicarse por las
propiedades anticolinérgicas del bromuro de tiotropio. En animales normalmente se observó una
reducción del consumo de alimentos, inhibición del aumento de peso corporal, sequedad de boca
y nariz, reducción del lagrimeo y la salivación, midriasis y aumento de la frecuencia cardíaca.
Otros efectos relevantes observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron:
irritación leve del tracto respiratorio en ratas y ratones, puesta de manifiesto por aparición de
rinitis y cambios en el epitelio de la cavidad nasal y la laringe, y prostatitis junto con depósitos de
proteínas y litiasis de la vejiga en ratas.
Los efectos nocivos sobre la gravidez, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal
únicamente se pudieron demostrar en los niveles de dosis tóxicas para las madres. El bromuro de
tiotropio no fue teratogénico en ratas ni conejos. Los cambios respiratorios (irritación) y
urogenitales (prostatitis) y la toxicidad sobre la reproducción, fueron observados con la
exposición local o sistémica a dosis cinco veces superiores a la dosis terapéutica. Los estudios
sobre genotoxicidad y potencial carcinogénico no mostraron un peligro especial para el ser
humano.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato (conteniendo proteínas de la leche)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

2 años
Después de la primera apertura del blister: 9 días
Desechar el dispositivo HandiHaler 12 meses después de la primera utilización.

6.4 Precauciones especiales de conservación

MINISTERIO
No conservar a temperatura superior a 25°C.
No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Tiras blister de aluminio / PVC / aluminio que contienen 10 cápsulas.
El HandiHaler es un dispositivo de inhalación de dosis única compuesto de materiales plásticos
(ABS) y acero inoxidable.

Tamaño de envases y dispositivos disponibles:
· Envase con 30 cápsulas (3 tiras blister)
· Envase con 60 cápsulas (6 tiras blister)
· Envase con 90 cápsulas (9 tiras blister)
· Envase con un dispositivo HandiHaler
· Envase con un dispositivo HandiHaler y 10 cápsulas (1 tira blister)
· Envase con un dispositivo HandiHaler y 30 cápsulas (3 tiras blister)
· Envase clínico: caja que contiene 5 envases con 30 cápsulas más un dispositivo HandiHaler
· Envase clínico: caja que contiene 5 envases con 60 cápsulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas legales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.796

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 23/mayo/2002
Fecha de la renovación de la autorización: 4/noviembre/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Mayo 2007