SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgramos solución para inhalación, 1 inhalador + 1 cartucho

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TIOTROPIO
Código Nacional:	660496
Código Registro:	69589
Nombre de presentación:	SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgramos solución para inhalación, 1 inhalador + 1 cartucho
Laboratorio:	BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
Fecha de autorización:	2008-02-06
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2008-02-06

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Spiriva Respimat 2,5 microgramos, solución para inhalación

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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La dosis liberada es de 2,5 microgramos de tiotropio por pulsación (una dosis son 2 pulsaciones) y
es equivalente a 3,124 microgramos de bromuro de tiotropio monohidrato.
La dosis liberada es la dosis disponible para el paciente después de pasar por la boquilla.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Solución para inhalación
Solución para inhalación transparente, incolora

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

El tiotropio está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los
síntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

4.2 Posología y forma de administración

Este medicamento es únicamente para uso por vía inhalatoria.
El cartucho sólo puede introducirse y utilizarse con el inhalador Respimat (ver 4.2).
Una dosis son dos pulsaciones del inhalador Respimat.
La dosis recomendada para adultos es de 5 microgramos de tiotropio administrados en dos
pulsaciones del inhalador Respimat una vez al día y a la misma hora.

No debe superarse la dosis recomendada.

Poblaciones especiales:
Los pacientes geriátricos pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada.
Los pacientes con insuficiencia renal pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis
recomendada. En pacientes con insuficiencia de moderada a grave (aclaramiento de creatinina
50 ml/min) ver 4.4 y 5.2.

Los pacientes con insuficiencia hepática pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis
recomendada (ver 5.2).

Pacientes pediátricos:
Spiriva Respimat no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años
debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver 5.1 y 5.2).

Para asegurar la correcta administración del medicamento, el paciente debe ser instruido por un
médico u otros profesionales sanitarios en cómo usar el inhalador.

Instrucciones de uso y manipulación para el paciente

Tapa (A)

Boquilla (B)

Válvula de aire (C)
Botón de liberación
de dosis (D)

Cierre de
seguridad (E)

Base transparente
(G)

Elemento
perforador (I)

Inhalador Spiriva Respimat y cartucho Spiriva Respimat

Introducción del cartucho y preparación para su utilización

Antes de la primera utilización son necesarios los pasos del 1 al 6:

Cierre de
seguridad

y retirar la base transparente (G).

2b

MINISTERIO
DE SANIDAD
Y CONSUMO
Agencia Española de
Medicamentos y
Productos Sanitarios

No volver a retirar la base transparente.

3

Preparación del inhalador Spiriva Respimat para la primera utilización

4 Sujetar el inhalador Spiriva Respimat en posición vertical, con

4

5

Repetir los pasos 4, 5 y 6 hasta observar una nube.

Después, repetir los pasos 4, 5 y 6 tres veces más para
6 asegurar que el inhalador está listo para ser utilizado.

Ahora su inhalador Spiriva Respimat está listo para ser

MINISTERIO
Estos pasos no afectan al número de dosis disponibles. Después
de la preparación, su inhalador Spiriva Respimat podrá liberar
60 pulsaciones (30 dosis).

Utilización del inhalador Spiriva Respimat

Necesitará usar este inhalador SÓLO UNA VEZ AL DÍA.
Cada vez que lo use, realice DOS PULSACIONES.

I Sujetar el inhalador Spiriva Respimat en posición vertical, con la

Presionar el botón de liberación de dosis (D) mientras inspira lenta y

III Repetir los pasos I y II para completar la dosis.

Necesitará usar este inhalador sólo UNA VEZ AL DÍA.

Cierre la tapa verde hasta que vuelva a utilizar su inhalador

Si no ha utilizado el inhalador Spiriva Respimat durante más de 7

Cuándo cambiar el inhalador Spiriva Respimat

Una vez el indicador de dosis ha alcanzado el final de la zona roja

Como máximo, dos meses después de haber sido utilizado, el

Cómo mantener el inhalador

Limpiar la boquilla incluyendo la parte metálica que se encuentra dentro de la misma, sólo con un
trapo húmedo o un pañuelo, al menos una vez a la semana.
Cualquier pequeña decoloración de la boquilla no afecta el funcionamiento del inhalador Spiriva
Respimat.

Si es necesario, limpiar con un trapo húmedo la parte exterior del inhalador Spiriva Respimat.

4.3 Contraindicaciones

Spiriva Respimat está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bromuro de tiotropio, a
la atropina o a sus derivados, p.ej. ipratropio u oxitropio, o a cualquiera de los excipientes (ver
6.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El bromuro de tiotropio, como broncodilatador de mantenimiento de administración una vez al
día, no debe ser utilizado para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo, es
decir, como tratamiento de rescate.

Después de la administración de bromuro de tiotropio, solución para inhalación, pueden aparecer
reacciones de hipersensibilidad inmediata.
De acuerdo con su actividad anticolinérgica, el bromuro de tiotropio debe utilizarse con
precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del
cuello de la vejiga.

Los medicamentos inhalados pueden provocar broncoespasmo inducido por la inhalación.

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina 50
ml/min), el bromuro de tiotropio sólo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgo
potencial, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida.
No existe experiencia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal grave (ver 5.2).

Debe advertirse a los pacientes que eviten la introducción de la pulsación en los ojos. Se les debe
indicar que ello puede provocar o empeorar un glaucoma de ángulo estrecho, dolor o molestia
ocular, visión borrosa transitoria, halos visuales o imágenes coloreadas, junto con enrojecimiento
ocular por congestión de la conjuntiva y edema de la córnea. Si se desarrolla alguna combinación
de estos síntomas oculares, los pacientes deben interrumpir el uso de bromuro de tiotropio y
consultar inmediatamente a un especialista.

La sequedad de boca, observada con el tratamiento anticolinérgico, a largo plazo puede asociarse
con caries dental.

El bromuro de tiotropio no debe utilizarse con una frecuencia superior a una vez al día (ver 4.9).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aunque no se han llevado a cabo estudios formales de interacción con otros fármacos, el bromuro
de tiotropio ha sido utilizado conjuntamente con con otros medicamentos habitualmente utilizados en
el tratamiento de la EPOC, incluyendo broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas y
corticoides orales e inhalados sin evidencia clínica de interacciones.

La administración simultánea de bromuro de tiotropio con con otros medicamentos conteniendo
anticolinérgicos no se ha estudiado y por lo tanto, no se recomienda.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición al bromuro de tiotropio durante el embarazo.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva asociada a toxicidad materna (ver
5.3).
Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Spiriva Respimat debería utilizarse durante el
embarazo sólo cuando esté claramente indicado.

Se desconoce si el bromuro de tiotropio se excreta en la leche materna. A pesar de que los
estudios en roedores muestran que el bromuro de tiotropio se excreta sólo en pequeñas cantidades
en la leche materna, el uso de Spiriva Respimat no se recomienda durante la lactancia.
El bromuro de tiotropio es un compuesto de acción prolongada. La decisión en cuanto a
continuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento con Spiriva Respimat debe
tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con
Spiriva Respimat para la mujer.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
La aparición de mareo o visión borrosa puede influir la capacidad para conducir y utilizar
maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

a) Descripción general

Muchas de las reacciones adversas listadas pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicas
del bromuro de tiotropio.
En estudios combinados de un año y tres meses de duración con 849 pacientes que recibieron
bromuro de tiotropio, la reacción adversa observada con mayor frecuencia fue la sequedad de
boca, que ocurrió en aproximadamente el 6% de los pacientes.

b) Tabla de reacciones adversas según la terminología MedDRA

Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas listadas a continuación se basan en
porcentajes de incidencia bruta de reacciones adversas al fármaco (es decir, acontecimientos
atribuidos a tiotropio por los investigadores del estudio) observadas en el grupo de tiotropio (849
pacientes) recopiladas de dos ensayos clínicos de tres meses de duración y dos de un año de
duración de fase III, controlados con placebo. Mientras algunas de las reacciones adversas
descritas pueden en realidad tener lugar con una frecuencia inferior a la indicada, el tamaño de la
base de datos no permitió asignar una frecuencia inferior a la categoría de «poco frecuentes» (>
1/1.000, < 1/100).

Frecuencia1
Clasificación por órganos y sistemas/Término
preferente MedDRA

Trastornos del sistema nervioso
Mareos Poco frecuente
Cefalea Poco frecuente

Trastornos oculares
Visión borrosa Poco frecuente
Aumento de la presión intraocular Desconocida*
Glaucoma Desconocida*

Trastornos cardiacos
Palpitaciones Poco frecuente
Taquicardia supraventricular Poco frecuente
Fibrilación auricular Poco frecuente
Taquicardia Desconocida*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos Poco frecuente
Faringitis y otras irritaciones en el lugar de aplicación Poco frecuente
Disfonía Poco frecuente
Broncoespasmo Desconocida*
Epistaxis Desconocida*
Sinusitis Desconocida*

Trastornos gastrointestinales
Sequedad de boca2 Frecuente
Candidiasis oral Poco frecuente
Reflujo gastroesofágico Poco frecuente
Disfagia Poco frecuente
Caries dental Desconocida*
Estreñimiento2 Desconocida*
Obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico2 Desconocida*
Náuseas Desconocida*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo,
trastornos del sistema inmunológico
Prurito Poco frecuente
Edema angioneurótico Desconocida*
Erupción Desconocida*
Urticaria Desconocida*
Otras hipersensibilidades (incluyendo reacciones Desconocida*
inmediatas)

Clasificación por órganos y sistemas/Término
preferente MedDRA

Trastornos renales y urinarios
Disuria Poco frecuente
Retención urinaria2 Poco frecuente
Infección del tracto urinario Desconocida*
1
frecuentes > 1/100, < 1/10; poco frecuentes > 1/1.000, < 1/100 de acuerdo con la convención sobre frecuencias 2 ver sección c) *frecuencia desconocida, no se observó reacción adversa al fármaco en 849 pacientes

c) Información relativa a las reacciones adversas individuales graves y/o que ocurren con
frecuencia

La reacción adversa de tipo anticolinérgico descrita con mayor frecuencia por los pacientes con
EPOC fue la sequedad de boca. Ésta fue leve en la mayoría de los casos. En general, se inició
entre la tercera y la quinta semana. Normalmente, la sequedad de boca desapareció mientras los
pacientes seguían en tratamiento con bromuro de tiotropio pero provocó el abandono de los
estudios combinados de un año y tres meses de duración en 2 de los 849 pacientes (0,2%) del
grupo de tratamiento activo.

Reacciones adversas graves relacionadas con efectos anticolinérgicos incluyen estreñimiento,
obstrucción intestinal incluyendo íleo paralítico y retención urinaria, aunque ninguna de estas
reacciones fue notificada en el programa de desarrollo de tiotropio Respimat.

d) Reacciones adversas de clase farmacológica

Varios sistemas orgánicos y funciones están bajo el control del sistema nervioso parasimpático y
pueden, por tanto, verse afectados por los agentes anticolinérgicos. Las posibles reacciones
adversas atribuibles a los efectos anticolinérgicos sistémicos incluyen sequedad de boca, sequedad
de garganta, taquicardia, visión borrosa, aumento de la presión intraocular, glaucoma, dificultad
en la micción, retención urinaria y estreñimiento. La retención urinaria, notificada en la base de
datos global de tiotropio, normalmente se observó en varones ancianos con factores
predisponentes (p. ej. hiperplasia de próstata). Con la edad puede aumentar la incidencia de
sequedad de boca y estreñimiento. Como todos los tratamientos inhalados, el bromuro de tiotropio
puede causar broncoespasmo inducido por inhalación. Además, en los pacientes que recibían
bromuro de tiotropio se observaron fenómenos irritativos locales de las vías aéreas superiores.

4.9 Sobredosis

Dosis elevadas de bromuro de tiotropio pueden provocar la aparición de signos y síntomas
anticolinérgicos.

No obstante, después de la administración de una dosis única inhalada de hasta 340 microgramos
de bromuro de tiotropio en voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos anticolinérgicos
sistémicos. Adicionalmente, no se han observado reacciones adversas relevantes, a parte de
sequedad de boca/garganta y sequedad de la mucosa nasal, en voluntarios sanos que recibieron
hasta 40 microgramos de solución de tiotropio para inhalación durante 14 días, con la excepción
de una reducción pronunciada del flujo salivar a partir del séptimo día. No se observaron
reacciones adversas significativas en 4 estudios a largo plazo llevados a cabo en pacientes con
EPOC con una dosis diaria de 10 microgramos de solución de tiotropio para inhalación durante 4-
48 semanas.

La intoxicación aguda por ingestión oral accidental de solución para inhalación de tiotropio del
cartucho es poco probable, debido a su baja biodisponibilidad oral.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anticolinérgicos
Código ATC: R03B B04

El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acción
prolongada. Tiene una afinidad similar por los diferentes subtipos M1 a M5. En las vías aéreas, el
bromuro de tiotropio se une, de forma competitiva y reversible a los receptores M3 de la
musculatura lisa bronquial, antagonizando el efecto colinérgico (broncodilatador) de la
acetilcolina, provocando relajación de la musculatura lisa bronquial. El efecto fue dependiente de
la dosis y duró más de 24 horas. Como anticolinérgico N-cuaternario, el bromuro de tiotropio es
tópicamente (bronco-) selectivo cuando se administra por inhalación, demostrando un rango
terapéutico aceptable antes de que aparezcan efectos anticolinérgicos sistémicos.
La disociación del tiotropio especialmente de los receptores M3 es muy lenta, mostrando una
semivida de disociación significativamente mayor que el ipratropio. La disociación de los
receptores M2 es más rápida que la de los M3, hecho que en los estudios funcionales in vitro fue
considerado como una selectividad (controlado cinéticamente) del subtipo de receptor, M3 sobre
M2. La potencia elevada, la disociación muy lenta del receptor y la selectividad tópica por
inhalación mostraron su correlación clínica en forma de una broncodilatación significativa y de
larga duración en los pacientes con EPOC.

El programa de desarrollo clínico en fase III incluyó dos estudios de 1 año, dos estudios de 12
semanas y dos estudios de 4 semanas, aleatorizados, doble ciego en 2901 pacientes con EPOC
(1038 pacientes recibieron una dosis de 5 µg de tiotropio). El programa de 1 año consistió en dos
ensayos controlados con placebo. Los dos ensayos de 12 semanas fueron ambos controlados con
placebo y activo (ipratoprio). En los seis estudios se incluyeron determinaciones de la función
pulmonar. Además, los estudios de 1 año incluyeron mediciones de los resultados de salud por lo
que respecta a la disnea, calidad de vida relacionada con la salud y efecto sobre las
exacerbaciones.

En los estudios anteriormente mencionados, la solución para inhalación de tiotropio, administrada
una vez al día, produjo una mejoría significativa de la función pulmonar (volumen espiratorio
forzado en un segundo y capacidad vital forzada) en los 30 minutos posteriores a la
administración de la primera dosis comparado con placebo (mejoría media del FEV1 a los 30
minutos: 0,113 litros; Intervalo de confianza (IC) 95%: 0,102 a 0,125 litros, p<0,0001). La mejoría de la función pulmonar se mantuvo durante un periodo de 24 horas en estado estacionario comparado con placebo (mejoría media del FEV1 : 0,122 litros; IC 95%: 0,106 a 0,138 litros, p<0,0001). El estado de equilibrio farmacodinámico se alcanzó en una semana.

Spiriva Respimat mejoró de forma significativa el PEFR (tasa de flujo espiratorio máximo)
matinal y nocturno medido en los registros diarios de los pacientes comparado con placebo
(mejoría media del PEFR: mejoría media por la mañana 22 l/min; IC 95%: 18 a 55 l/min,
p<0,0001; noche 26 l/min; IC 95%: 23 a 30 l/min, p<0,0001). El uso de Spiriva Respimat produjo una reducción del uso de broncodilatadores de rescate comparado con placebo (reducción media en la utilización en rescate 0,66 veces al día, IC 95%: 0,51 a 0,81 veces por día, p<0,0001).

Los efectos broncodilatadores de Spiriva Respimat se mantuvieron durante todo el periodo de
administración de 1 año sin que se observaran signos de tolerancia.

En los estudios a largo plazo de 1 año se demostraron los siguientes efectos sobre los resultados
de salud:

(a) Spiriva Respimat mejoró de forma significativa la disnea (tal como se evaluó utilizando el
Índice de Transición de Disnea de Mahler) comparado con placebo (mejoría media 1,05 unidades;
IC 95%: 0,73 a 1,38 unidades, p<0,0001). La mejoría se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento.

(b) La mejoría media total de la evaluación de la Calidad de Vida de los pacientes (utilizando para
su evaluación el Cuestionario Respiratorio de St. George) entre Spiriva Respimat frente a placebo
al final de los dos estudios de 1 año de duración fue de 3,5 unidades (IC 95%: 2,1 a 4,9,
p<0,0001). Una reducción de 4 unidades se considera clínicamente relevante.

(c) Spiriva Respimat redujo significativamente el número de exacerbaciones de la EPOC (estudio
A: reducción media del 21% por año; IC 95%: 1% al 37% de reducción por año, p = 0,04; estudio
B: reducción media del 23% por año; IC 95%: 4% al 38% de reducción por año, p = 0,02;
estudios A y B conjuntos: reducción media 22% por año; IC 95%: 8 % al 33% de reducción por
año, p=0,002) y retrasó el tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC (estudio A: uno de
cuatro pacientes con placebo tuvo una exacerbación el día 112, mientras que uno de cuatro
pacientes con Spiriva Respimat tuvo una exacerbación el día 173, p=0,09; estudio B: uno de
cuatro pacientes con placebo tuvo una exacerbación el día 74, mientras que uno de cuatro
pacientes con Spiriva Respimat tuvo una exacerbación el día 149 (p<0,0001); estudios A y B conjuntos: uno de cuatro pacientes con placebo tuvo una exacerbación el día 86, mientras que uno de cuatro pacientes con Spiriva Respimat tuvo una exacerbación el día 160 (p<0,0001)).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

a) Introducción general

El bromuro de tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no quiral y escasamente soluble
en agua. El bromuro de tiotropio está disponible como solución para inhalación administrada
mediante el inhalador Respimat. Aproximadamente el 40% de la dosis inhalada se deposita en los
pulmones, órgano diana, el resto de la dosis se deposita en el tracto gastrointestinal. Algunos de
los datos farmacocinéticos que se describen a continuación se obtuvieron con dosis superiores a
las recomendadas para el tratamiento.

b) Características generales del principio activo después de la administración del medicamento

Absorción: Después de la inhalación de la solución en voluntarios jóvenes sanos, los datos de
excreción urinaria sugieren que aproximadamente el 33% de la dosis inhalada alcanza la
circulación sistémica. De la estructura química del compuesto (amonio cuaternario) y de los
ensayos in vitro, se espera que el bromuro de tiotropio sea poco absorbido en el tracto
gastrointestinal (10-15%). Las soluciones orales de bromuro de tiotropio tienen una
biodisponibilidad absoluta del 2-3%. En el estado de equilibrio estacionario, los niveles
plasmáticos máximos de bromuro de tiotropio en pacientes con EPOC fueron de 10,5-11,7 pg/ml
cuando se midieron 10 minutos después de la administración de una dosis de 5 microgramos
liberados por el inhalador Respimat y disminuyeron rápidamente según un modelo
multicompartimental. Las concentraciones plasmáticas valle en el estado de equilibrio
estacionario fueron de 1,49-1,68 pg/ml. No es de esperar una influencia del alimento sobre la
absorción de este compuesto de amonio cuaternario.

Distribución: El fármaco se une en un 72% a las proteínas plasmáticas y muestra un volumen de
distribución de 32 l/kg. Se desconocen las concentraciones locales en el pulmón pero la forma de
administración sugiere concentraciones sustancialmente superiores en este órgano. Los estudios
en ratas han mostrado que el bromuro de tiotropio no atraviesa la barrera hematoencefálica en un
grado significativo.

Biotransformación: El grado de biotransformación es bajo. Ello se hace evidente por una
excreción urinaria del 74% de la sustancia inalterada, después de una dosis intravenosa en
voluntarios jóvenes sanos. El éster del bromuro de tiotropio se fragmenta de manera no
enzimática al alcohol (N-metilescopina) y al ácido (ácido ditienilglicólico), que son inactivos
sobre los receptores muscarínicos. Los ensayos in vitro en microsomas hepáticos humanos y
hepatocitos humanos sugieren que alguna proporción adicional del fármaco (< 20% de la dosis después de la administración intravenosa) se metaboliza mediante oxidación dependiente del citocromo P450 (CYP) y posterior conjugación con glutatión, a varios metabolitos de Fase II. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos revelan que la vía enzimática puede ser inhibida por los inhibidores del CYP 2D6 (y 3A4), quinidina, ketoconazol y gestodeno. Así pues, el CYP 2D6 y 3A4 están implicados en la vía metabólica responsable de la eliminación de una fracción inferior de la dosis. Incluso a concentraciones supraterapéuticas, el bromuro de tiotropio no inhibe el CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A en microsomas hepáticos humanos.

Eliminación: La semivida de eliminación terminal del bromuro de tiotropio es de entre 5 y 6 días
después de la inhalación. El aclaramiento total fue de 880 ml/min después de la administración de
una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos con una variabilidad interindividual del 22%.
El bromuro de tiotropio administrado intravenosamente se excreta inalterado principalmente en la
orina (74%). Después de la inhalación de la solución, la excreción urinaria es del 20,1-29,4% de
la dosis, permaneciendo el resto del fármaco sin absorber en el intestino, eliminándose por las
heces. El aclaramiento renal del bromuro de tiotropio es superior al aclaramiento de creatinina,
indicando la existencia de una secreción a la orina.

Linealidad/No linealidad: El bromuro de tiotropio muestra una farmacocinética lineal en el
intervalo terapéutico después de la administración intravenosa, la inhalación del polvo seco y la
inhalación de la solución.

c) Características en pacientes

Pacientes geriátricos: Tal como era de esperar para todos los fármacos excretados
predominantemente por vía renal, la edad avanzada se asoció a una reducción del aclaramiento
renal de bromuro de tiotropio (de 326 ml/min en pacientes con EPOC < 58 años hasta 163 ml/min en pacientes con EPOC > 70 años), que se puede explicar por una función renal disminuida. La
excreción de bromuro de tiotropio en la orina tras la inhalación disminuyó de un 14% (voluntarios
jóvenes sanos) hasta aproximadamente un 7% (pacientes con EPOC); sin embargo, las
concentraciones plasmáticas no cambiaron de forma significativa con el aumento de la edad en
pacientes con EPOC, si se compara con la variabilidad inter e intraindividual (43% de incremento
en la AUC0-4h después de la inhalación del polvo seco).

MINISTERIO
Pacientes con insuficiencia renal: De forma parecida a otros fármacos que sufren una excreción
predominantemente renal, la insuficiencia renal se asoció a concentraciones plasmáticas del
fármaco aumentadas y aclaramiento renal del fármaco reducido, tanto después de la infusión
intravenosa como de la inhalación del polvo seco. La insuficiencia renal leve (CLCR 50-
80 ml/min) que se observa con frecuencia en los pacientes ancianos incrementó ligeramente las
concentraciones plasmáticas de bromuro de tiotropio (incremento del 39% en la AUC0-4h después
de la infusión intravenosa). En los pacientes con EPOC y con una insuficiencia renal de moderada
a grave (CLCR < 50 ml/min), la administración intravenosa de bromuro de tiotropio produjo unas concentraciones plasmáticas dobles (incremento del 82% en la AUC0-4h), lo que fue confirmado por las concentraciones plasmáticas después de la inhalación de polvo seco y también por la inhalación de la solución con el inhalador Respimat.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se espera que la insuficiencia hepática tenga ninguna
influencia importante sobre la farmacocinética del bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropio
se aclara predominantemente por eliminación renal (un 74% en los voluntarios jóvenes sanos) y
por una fragmentación simple no enzimática del éster a productos farmacológicamente inactivos.

Pacientes pediátricos: ver 4.2.

d) Relación (es) farmacocinética/farmacodinamia

No existe relación directa entre la farmacocinética y la farmacodinamia.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Muchos de los efectos observados en los estudios convencionales de farmacología de seguridad,
toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción podrían explicarse por las propiedades
anticolinérgicas del bromuro de tiotropio. En animales normalmente se observó reducción del
consumo de alimentos, inhibición del aumento de peso corporal, sequedad de boca y nariz,
reducción del lagrimeo y la salivación, midriasis y aumento de la frecuencia cardíaca. Otros
efectos relevantes observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron: irritación
leve del tracto respiratorio en ratas y ratones, puesta de manifiesto por aparición de rinitis y
cambios en el epitelio de la cavidad nasal y la laringe, y prostatitis junto con depósitos de
proteínas y litiasis de la vejiga en ratas.

Los efectos nocivos sobre la gravidez, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal
únicamente se pudieron demostrar a niveles de dosis tóxicas para las madres. El bromuro de
tiotropio no fue teratogénico en ratas ni conejos. Los cambios respiratorios (irritación) y
urogenitales (prostatitis) y la toxicidad sobre la reproducción, fueron observados con la
exposición local o sistémica a dosis cinco veces superiores a la dosis terapéutica. Los estudios
sobre genotoxicidad y potencial carcinogénico no mostraron un peligro especial para el ser
humano.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Cloruro de benzalconio
Edetato disódico
Agua purificada
Ácido clorhídrico 3,6 % (para ajuste de pH)

MINISTERIO
6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años
Periodo de validez en uso: 2 meses

6.4 Precauciones especiales de conservación

No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Tipo de envase y material en contacto con el medicamento:
Solución contenida en un cartucho de polietileno/polipropileno con un tapón de polipropileno con
un anillo de sellado de silicona integrado. El cartucho está incluido en un cilindro de aluminio.

Tamaño de envases y dispositivos disponibles:
· Envase individual: 1 inhalador Respimat y 1 cartucho que proporciona 60 pulsaciones (30
dosis).
· Envase doble: 2 envases individuales, cada uno contiene 1 inhalador Respimat y 1 cartucho
que proporciona 60 pulsaciones (30 dosis).
· Envase triple: 3 envases individuales, cada uno contiene 1 inhalador Respimat y 1 cartucho
que proporciona 60 pulsaciones (30 dosis).
· Envase de ocho: 8 envases individuales, cada uno contiene 1 inhalador Respimat y 1
cartucho que proporciona 60 pulsaciones (30 dosis).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
contacto con él, se realizarán de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN Febrero 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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