STARLIX 180MG 84 COMPRIMIDOS CUBIERTA PELICULAR
Información completa del medicamento:
Datos generales del medicamento
| Principio activo: | NATEGLINIDA |
| Código Nacional: | 752477 |
| Código Registro: | 1174019 |
| Nombre de presentación: | STARLIX 180MG 84 COMPRIMIDOS CUBIERTA PELICULAR |
| Laboratorio: | NOVARTIS FARMACEUTICALS LTD. |
| Fecha de autorización: | 2001-05-03 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2001-05-03 |
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- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
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Prospecto del medicamento
Toda la información del medicamento:
NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |
ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
STARLIX 60 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 60 mg de nateglinida.
Excipientes:
Lactosa monohidrato: 141,5 mg por comprimido.
Para la lista completa, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película
Comprimidos redondos, con borde biselado, de color rosa, conteniendo 60 mg y la inscripción
«STARLIX» en una cara y «60» en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes Tipo 2
inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.
4.2 Posología y forma de administración
Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (habitualmente desayuno,
comida y cena).
La dosis de nateglinida debe ser determinada por el médico de acuerdo con las necesidades del
paciente.
La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas, especialmente en
pacientes que están cerca del objetivo de HbA1c. Esta dosis puede incrementarse hasta 120 mg tres
veces al día.
El ajuste de la dosis se basa en determinaciones periódicas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c).
Dado que el efecto terapéutico principal de Starlix consiste en reducir la glucosa posprandial (que
contribuye a la HbA1c), la respuesta terapéutica a Starlix también se puede controlar midiendo la
glucosa 12 horas después de las comidas.
La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día administrados antes de las tres
comidas principales.
Grupos específicos de pacientes
Pacientes de edad avanzada
La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.
Niños y adolescentes
No se dispone de datos sobre el uso de nateglinida en pacientes menores de 18 años de edad, por lo
tanto no se recomienda su uso en este grupo de edad.
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Pacientes con alteración hepática
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada. Dado que no
se ha estudiado en pacientes con hepatopatía grave, nateglinida está contraindicada en este grupo.
Pacientes con alteración renal
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Aunque
existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en pacientes sometidos a diálisis, la
disponibilidad sistémica y la semivida en los sujetos diabéticos con insuficiencia renal moderada o
grave (aclaramiento de creatinina 1550 ml/min) fue comparable entre los sujetos que requieren
hemodiálisis y los sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población,
podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.
Otros
La dosis inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos debe ser seleccionada con
precaución requiriéndose una titulación cuidadosa para evitar las reacciones hipoglucémicas.
4.3 Contraindicaciones
Starlix está contraindicado en pacientes con:
· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
· Diabetes Tipo 1 (Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente, péptido-C negativo)
· Cetoacidosis diabética, con o sin coma
· Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6)
· Alteración hepática grave
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
General
Nateglinida no debe ser utilizada en monoterapia.
Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia.
Se ha observado hipoglucemia en pacientes con diabetes Tipo 2 tratados con dieta y ejercicio y en
pacientes tratados con antidiabéticos orales (ver apartado 4.8). Los pacientes de edad avanzada,
desnutridos, o con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o insuficiencia renal grave son más sensibles
al efecto hipoglucemiante de estos tratamientos. El riesgo de hipoglucemia en los pacientes diabéticos
Tipo 2 puede incrementarse con el ejercicio físico intenso o la ingestión de alcohol.
Se observaron síntomas de hipoglucemia (no confirmados por los niveles de glucosa en sangre) en
pacientes con un valor de HbA1c cercano al objetivo terapéutico (HbA1c <7,5%).
La combinación con metformina está asociada con un incremento del riesgo de hipoglucemia
comparado con la monoterapia.
La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en sujetos que están recibiendo beta-bloqueantes.
Puede producirse una alteración del control de la glucemia cuando un paciente estable en tratamiento
con un hipoglucemiante oral sufre situaciones de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía.
En estos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con el hipoglucemiante oral y
reemplazarlo por insulina temporalmente.
Starlix contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a
la galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deberán
tomar este medicamento.
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Grupos específicos de pacientes
Nateglinida debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada.
No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración hepática grave, en niños y en
adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Algunos fármacos influyen sobre el metabolismo de la glucosa, y por lo tanto, el médico deberá tener
en cuenta estas posibles interacciones:
Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de nateglinida: inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina (IECA).
Los siguientes fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de nateglinida: diuréticos,
corticosteroides y agonistas beta-2.
Cuando estos fármacos se administran o retiran a pacientes que están recibiendo nateglinida, deberán
vigilarse estrechamente los cambios en el control glucémico.
Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metaboliza
predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.
En un ensayo de interacción en voluntarios sanos con sulfinpirazona, un inhibidor de la enzima 2C9,
se observó un ligero incremento en el AUC de nateglinida (28% aproximadamente), sin cambios en la
Cmax media y semivida de eliminación. No se puede excluir en los pacientes un efecto más prolongado
y un posible riesgo de hipoglucemia cuando nateglinida se administra conjuntamente con inhibidores
de la enzima 2C9.
Se recomienda especial precaución cuando nateglinida se administra conjuntamente con otro inhibidor
más potente de la enzima 2C9, p. ej. fluconazol o gemfibrozilo, o en pacientes en los que se conoce
que son metabolizadores lentos para la enzima 2C9.
No se han realizado estudios de interacción in vivo con un inhibidor de la enzima 3A4.
Nateglinida in vivo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los fármacos
metabolizados por las enzimas 2C9 y 3A4. La coadministración con nateglinida no afectó a la
farmacocinética de warfarina (sustrato de 3A4 y 2C9), diclofenaco (sustrato de 2C9) y digoxina. A la
vez, estos fármacos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de nateglinida. Por lo tanto, no es
necesario ajustar la dosis de digoxina, warfarina u otros fármacos que son sustratos de las enzimas
2C9 o 3A4 si se administran junto con Starlix. De modo análogo, Starlix no presenta interacciones
farmacocinéticas (con repercusión clínica) con otros antidiabéticos orales tales como metformina o
glibenclamida.
En estudios in vitro nateglinida ha mostrado un bajo potencial en el desplazamiento de proteínas.
4.6 Embarazo y lactancia
Estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo (ver apartado 5.3).
No existe experiencia en mujeres embarazadas, por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad de
Starlix en el embarazo. No se recomienda el uso de Starlix ni de otros antidiabéticos orales, durante el
embarazo.
Nateglinida se excreta en la leche materna si se aplica una dosis peroral a ratas lactantes. Aunque se
desconoce si nateglinida se excreta por la leche humana, cabe cierto riesgo de hipoglucemia para el
lactante y por tanto no debe administrarse nateglinida a las mujeres lactantes.
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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Los pacientes deben tomar precauciones para evitar las hipoglucemias mientras conduzcan o utilicen
maquinaria. Esto es particularmente importante en aquellos que tienen un conocimiento reducido o
ausente de los signos de alerta de hipoglucemia o presentan episodios frecuentes de hipoglucemia.
Deberá considerarse la conveniencia de conducir en estas circunstancias.
4.8 Reacciones adversas
En base a la experiencia con nateglinida y con otros agentes hipoglucemiantes, se han observado las
siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se han definido como: frecuentes (>1/100, <1/10);
poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000, <1/1.000); muy raros (<1/10.000).
Hipoglucemia
Al igual que con otros antidiabéticos, se han observado síntomas sugerentes de hipoglucemia tras la
administración de nateglinida. Estos síntomas comprenden sudoración, temblor, mareos, aumento del
apetito, palpitaciones, náuseas, fatiga y debilidad; generalmente, son leves y responden de inmediato a
la ingestión de carbohidratos, si es necesario. En los ensayos clínicos finalizados, se reportaron
síntomas de hipoglucemia en el 10,4% con nateglinida en monoterapia, en el 14,5% con
nateglinida+metformina en combinación, en el 6,9% con metformina sola, en el 19,8% con
glibenclamida sola y en el 4,1% con placebo.
Trastornos del sistema inmunológico
Raros: Reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito y urticaria.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: Síntomas sugestivos de hipoglucemia.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas.
Poco frecuentes: Vómitos.
Trastornos hepatobiliares
Raros: Elevaciones de las enzimas hepáticas.
Otros efectos
Otros efectos adversos observados en los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar en los
pacientes tratados con Starlix y con placebo.
Los datos postcomercialización mostraron casos de eritema multiforme en una frecuencia muy rara.
4.9 Sobredosis
En un ensayo clínico, se trató a los pacientes con Starlix en dosis crecientes de hasta 720 mg al día
durante 7 días, siendo bien tolerados. No se ha descrito ninguna sobredosis de Starlix en los ensayos
clínicos. Sin embargo, la sobredosis puede ocasionar un efecto hipoglucemiante exagerado, con la
aparición de síntomas de hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucemia sin pérdida de conciencia ni
manifestaciones neurológicas se tratan con glucosa por vía oral y ajustando la dosis, el horario de
comidas, o ambos. Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros síntomas
neurológicos se tratan con glucosa por vía intravenosa. Puesto que nateglinida se une fuertemente a las
proteínas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: derivados de la D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03
Nateglinida es un derivado de un aminoácido (fenilalanina) que se diferencia por sus propiedades
químicas y farmacológicas de otros antidiabéticos. Nateglinida es un secretagogo oral de insulina de
efecto rápido y de corta duración. Su efecto es dependiente del funcionamiento de las células beta en
los islotes pancreáticos.
La secreción inicial de insulina es un mecanismo para la normalización del control glucémico.
Nateglinida, cuando se toma antes de una comida, restablece la primera fase de secreción de insulina,
que desaparece en los pacientes con diabetes Tipo 2, dando como resultado una reducción de la
glucemia posprandial y de la HbA1c.
Nateglinida cierra los canales de potasio ATP-dependientes en la membrana de las células beta con
características que la distinguen de otros ligandos de los receptores de las sulfonilureas. Este efecto
despolariza las células beta y provoca una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcio
resultante aumenta la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que
nateglinida posee una selectividad de 45 a 300 veces mayor para los canales K+ATP de las células beta
pancreáticas que para los cardiovasculares.
En los pacientes con diabetes Tipo 2, la respuesta insulinotrópica a las comidas se produce en los
primeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto da como resultado un efecto
reductor de las glucemias durante todo el periodo de la comida. Los niveles de insulina retornan a los
valores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial.
La secreción de insulina por las células beta pancreáticas inducida por nateglinida es sensible a la
glucosa, de forma que disminuye conforme baja la glucemia. Por el contrario, la administración
conjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumentan la secreción de insulina.
Cuando se asoció con metformina, que modifica principalmente la glucosa plasmática en ayunas, se
obtuvo un efecto aditivo de nateglinida sobre la HbA1c comparado con la administración de cada
fármaco por separado.
La eficacia de nateglinida fue inferior a la de metformina en monoterapia (descenso en la HbA1c (%)
con 500 mg de metformina tres veces al día en monoterapia: 1,23 [95% IC: 1,48; 0,99] y con
120 mg de nateglinida tres veces al día en monoterapia: 0,90 [95% IC: 1,14; 0,66].
Se ha comparado la eficacia de nateglinida en combinación con metformina con la combinación de
glicazida más metformina, en un ensayo doble ciego, randomizado de 6 meses, en 262 pacientes,
utilizando un diseño de superioridad. El descenso de la HbA1c con respecto al valor basal fue de
0,41% en el grupo de nateglinida más metformina y de 0,57% en el grupo de glicazida más
metformina (diferencia 0,17%, [95% IC 0,03, 0,36]). Ambos tratamientos fueron bien tolerados.
No se ha realizado un estudio de eventos finales (outcome study) con nateglinida, por lo tanto no se
han demostrado los beneficios a largo plazo asociados con una mejoría del control glucémico.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción y biodisponibilidad
Nateglinida se absorbe rápidamente tras la administración oral de Starlix (comprimidos) antes de una
comida; la concentración máxima media suele aparecer en menos de 1 hora. Nateglinida se absorbe de
forma rápida y casi completa (90%) a partir de una disolución oral. Se estima que la
biodisponibilidad absoluta por vía oral es del 72%. Nateglinida mostró una farmacocinética lineal para
el AUC y Cmax y la tmax resultó independiente de la dosis en pacientes diabéticos Tipo 2 que tomaron
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Starlix en un intervalo de dosis de 60 a 240 mg al día antes de las tres comidas durante una semana.
Distribución
El volumen de distribución de nateglinida en estado estacionario, basado en los datos intravenosos, se
ha estimado como 10 litros aproximadamente. Los estudios in vitro muestran que nateglinida se une
ampliamente (9799%) a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina y en menor medida a la
alfa1-glucoproteína ácida. El grado de unión a las proteínas séricas es independiente de la
concentración de fármaco en el intervalo examinado de 0,110 µg de Starlix/ml.
Metabolismo
Nateglinida se metaboliza ampliamente. Los metabolitos principales hallados en la especie humana se
producen por la hidroxilación de la cadena lateral isopropílica, del carbono metino, o de uno de los
grupos metilo; la actividad de los metabolitos principales es 56 y 3 veces menor respectivamente que
la de nateglinida. Los metabolitos menores identificados son un derivado diol, otro isopropeno y
aciloglucurónido(s) de nateglinida; solo el metabolito menor isopropeno posee una actividad casi tan
potente como la de nateglinida. Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que
nateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima
3A4.
Excreción
Nateglinida y sus metabolitos se eliminan de forma rápida y completa. La mayor parte de nateglinida
[C14] se excreta en la orina (83%) y un 10% adicional se elimina en las heces. Aproximadamente el
75% de la nateglinida [C14] administrada se recupera en la orina en las seis horas siguientes a la
dosificación. Aproximadamente el 616% de la dosis administrada se excreta en la orina sin
modificar. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la semivida media de
eliminación ha resultado de 1,5 horas en todos los estudios de Starlix en voluntarios sanos y en
pacientes diabéticos Tipo 2. En consonancia con su corta semivida de eliminación, no se observa
acumulación aparente de nateglinida cuando se administran dosis múltiples de hasta 240 mg tres veces
al día.
Efecto de la ingesta
El grado de absorción de nateglinida (AUC) no cambia cuando se administra después de las comidas.
Sin embargo, se produce un retraso en la velocidad de absorción caracterizado por un descenso de la
Cmax y una prolongación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmax). Se recomienda
administrar Starlix antes de las comidas. Normalmente se administra inmediatamente (1 minuto) antes
de cada comida pero se puede administrar hasta 30 minutos antes.
Sub-poblaciones
Personas de edad avanzada: La edad no influye en las propiedades farmacocinéticas de nateglinida.
Alteración hepática: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en sujetos no diabéticos
con alteración hepática leve o moderada, no difiere en un grado clínicamente significativo de la de
sujetos sanos.
Alteración renal: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en pacientes diabéticos con
insuficiencia renal (no sometidos a diálisis) leve, moderada (aclaramiento de creatinina 3150 ml/min)
y grave (aclaramiento de creatinina 1530 ml/min), no difiere en un grado clínicamente significativo
de la de sujetos sanos. Existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en los pacientes
diabéticos sometidos a diálisis. La disponibilidad sistémica y la semivida en estos pacientes fue
comparable a la de sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población
podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.
Sexo: No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nateglinida
entre hombres y mujeres.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,
potencial carcinogénico y toxicidad sobre la fertilidad y desarrollo postnatal. Nateglinida no ha
resultado teratógena en ratas. Se observó, en conejos, una elevada incidencia de fetos sin vesícula
biliar tras la administración a las madres de una dosis tóxica de nateglinida.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Povidona
Croscarmelosa de sodio
Estearato de magnesio
Rojo óxido de hierro (E172)
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Macrogol
Sílice coloidal anhidra
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
Conservar en el embalaje original.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Blisters: lámina moldeada de PVC/PE/PVDC con lámina de recubrimiento de aluminio.
Los envases contienen 12, 24, 30, 60, 84, 120 o 360 comprimidos.
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
8
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/01/174/001-007
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 03.04.2001
Fecha de la primera renovación: 03.04.2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
STARLIX 120 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 120 mg de nateglinida.
Excipientes:
Lactosa monohidrato: 283 mg por comprimido.
Para la lista completa, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película
Comprimidos ovoides, de color amarillo, conteniendo 120 mg y la inscripción «STARLIX» en una
cara y «120» en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes Tipo 2
inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.
4.2 Posología y forma de administración
Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (habitualmente desayuno,
comida y cena).
La dosis de nateglinida debe ser determinada por el médico de acuerdo con las necesidades del
paciente.
La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas, especialmente en
pacientes que están cerca del objetivo de HbA1c. Esta dosis puede incrementarse hasta 120 mg tres
veces al día.
El ajuste de la dosis se basa en determinaciones periódicas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c).
Dado que el efecto terapéutico principal de Starlix consiste en reducir la glucosa posprandial (que
contribuye a la HbA1c), la respuesta terapéutica a Starlix también se puede controlar midiendo la
glucosa 12 horas después de las comidas.
La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día administrados antes de las tres
comidas principales.
Grupos específicos de pacientes
Pacientes de edad avanzada
La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.
Niños y adolescentes
No se dispone de datos sobre el uso de nateglinida en pacientes menores de 18 años de edad, por lo
tanto no se recomienda su uso en este grupo de edad.
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Pacientes con alteración hepática
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada. Dado que no
se ha estudiado en pacientes con hepatopatía grave, nateglinida está contraindicada en este grupo.
Pacientes con alteración renal
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Aunque
existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en pacientes sometidos a diálisis, la
disponibilidad sistémica y la semivida en los sujetos diabéticos con insuficiencia renal moderada o
grave (aclaramiento de creatinina 1550 ml/min) fue comparable entre los sujetos que requieren
hemodiálisis y los sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población,
podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.
Otros
La dosis inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos debe ser seleccionada con
precaución requiriéndose una titulación cuidadosa para evitar las reacciones hipoglucémicas.
4.3 Contraindicaciones
Starlix está contraindicado en pacientes con:
· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
· Diabetes Tipo 1 (Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente, péptido-C negativo)
· Cetoacidosis diabética, con o sin coma
· Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6)
· Alteración hepática grave
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
General
Nateglinida no debe ser utilizada en monoterapia.
Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia.
Se ha observado hipoglucemia en pacientes con diabetes Tipo 2 tratados con dieta y ejercicio y en
pacientes tratados con antidiabéticos orales (ver apartado 4.8). Los pacientes de edad avanzada,
desnutridos, o con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o insuficiencia renal grave son más sensibles
al efecto hipoglucemiante de estos tratamientos. El riesgo de hipoglucemia en los pacientes diabéticos
Tipo 2 puede incrementarse con el ejercicio físico intenso o la ingestión de alcohol.
Se observaron síntomas de hipoglucemia (no confirmados por los niveles de glucosa en sangre) en
pacientes con un valor de HbA1c cercano al objetivo terapéutico (HbA1c <7,5%).
La combinación con metformina está asociada con un incremento del riesgo de hipoglucemia
comparado con la monoterapia.
La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en sujetos que están recibiendo beta-bloqueantes.
Puede producirse una alteración del control de la glucemia cuando un paciente estable en tratamiento
con un hipoglucemiante oral sufre situaciones de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía.
En estos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con el hipoglucemiante oral y
reemplazarlo por insulina temporalmente.
Starlix contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a
la galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deberán
tomar este medicamento.
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Grupos específicos de pacientes
Nateglinida debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada.
No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración hepática grave, en niños y
adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Algunos fármacos influyen sobre el metabolismo de la glucosa, y por lo tanto, el médico deberá tener
en cuenta estas posibles interacciones:
Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de nateglinida: inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina (IECA).
Los siguientes fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de nateglinida: diuréticos,
corticosteroides y agonistas beta-2.
Cuando estos fármacos se administran o retiran a pacientes que están recibiendo nateglinida, deberán
vigilarse estrechamente los cambios en el control glucémico.
Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metaboliza
predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.
En un ensayo de interacción en voluntarios sanos con sulfinpirazona, un inhibidor de la enzima 2C9,
se observó un ligero incremento en el AUC de nateglinida (28% aproximadamente), sin cambios en la
Cmax media y semivida de eliminación. No se puede excluir en los pacientes un efecto más prolongado
y un posible riesgo de hipoglucemia cuando nateglinida se administra conjuntamente con inhibidores
de la enzima 2C9.
Se recomienda especial precaución cuando nateglinida se administra conjuntamente con otro inhibidor
más potente de la enzima 2C9, p. ej. fluconazol o gemfibrozilo, o en pacientes en los que se conoce
que son metabolizadores lentos para la enzima 2C9.
No se han realizado estudios de interacción in vivo con un inhibidor de la enzima 3A4.
Nateglinida in vivo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los fármacos
metabolizados por las enzimas 2C9 y 3A4. La coadministración con nateglinida no afectó a la
farmacocinética de warfarina (sustrato de 3A4 y 2C9), diclofenaco (sustrato de 2C9) y digoxina. A la
vez, estos fármacos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de nateglinida. Por lo tanto, no es
necesario ajustar la dosis de digoxina, warfarina u otros fármacos que son sustratos de las enzimas
2C9 o 3A4 si se administran junto con Starlix. De modo análogo, Starlix no presenta interacciones
farmacocinéticas (con repercusión clínica) con otros antidiabéticos orales tales como metformina o
glibenclamida.
En estudios in vitro nateglinida ha mostrado un bajo potencial en el desplazamiento de proteínas.
4.6 Embarazo y lactancia
Estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo (ver apartado 5.3).
No existe experiencia en mujeres embarazadas, por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad de
Starlix en el embarazo. No se recomienda el uso de Starlix ni de otros antidiabéticos orales, durante el
embarazo.
Nateglinida se excreta en la leche materna si se aplica una dosis peroral a ratas lactantes. Aunque se
desconoce si nateglinida se excreta por la leche humana, cabe cierto riesgo de hipoglucemia para el
lactante y por tanto no debe administrarse nateglinida a las mujeres lactantes.
12
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Los pacientes deben tomar precauciones para evitar las hipoglucemias mientras conduzcan o utilicen
maquinaria. Esto es particularmente importante en aquellos que tienen un conocimiento reducido o
ausente de los signos de alerta de hipoglucemia o presentan episodios frecuentes de hipoglucemia.
Deberá considerarse la conveniencia de conducir en estas circunstancias.
4.8 Reacciones adversas
En base a la experiencia con nateglinida y con otros agentes hipoglucemiantes, se han observado las
siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se han definido como: frecuentes (>1/100, <1/10);
poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000, <1/1.000); muy raros (<1/10.000).
Hipoglucemia
Al igual que con otros antidiabéticos, se han observado síntomas sugerentes de hipoglucemia tras la
administración de nateglinida. Estos síntomas comprenden sudoración, temblor, mareos, aumento del
apetito, palpitaciones, náuseas, fatiga y debilidad; generalmente, son leves y responden de inmediato a
la ingestión de carbohidratos, si es necesario. En los ensayos clínicos finalizados, se reportaron
síntomas de hipoglucemia en el 10,4% con nateglinida en monoterapia, en el 14,5% con
nateglinida+metformina en combinación, en el 6,9% con metformina sola, en el 19,8% con
glibenclamida sola y en el 4,1% con placebo.
Trastornos del sistema inmunológico
Raros: Reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito y urticaria.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: Síntomas sugestivos de hipoglucemia.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas.
Poco frecuentes: Vómitos.
Trastornos hepatobiliares
Raros: Elevaciones de las enzimas hepáticas.
Otros efectos
Otros efectos adversos observados en los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar en los
pacientes tratados con Starlix y con placebo.
Los datos postcomercialización mostraron casos de eritema multiforme en una frecuencia muy rara.
4.9 Sobredosis
En un ensayo clínico, se trató a los pacientes con Starlix en dosis crecientes de hasta 720 mg al día
durante 7 días, siendo bien tolerados. No se ha descrito ninguna sobredosis de Starlix en los ensayos
clínicos. Sin embargo, la sobredosis puede ocasionar un efecto hipoglucemiante exagerado, con la
aparición de síntomas de hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucemia sin pérdida de conciencia ni
manifestaciones neurológicas se tratan con glucosa por vía oral y ajustando la dosis, el horario de
comidas, o ambos. Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros síntomas
neurológicos se tratan con glucosa por vía intravenosa. Puesto que nateglinida se une fuertemente a las
proteínas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: derivados de la D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03
Nateglinida es un derivado de un aminoácido (fenilalanina) que se diferencia por sus propiedades
químicas y farmacológicas de otros antidiabéticos. Nateglinida es un secretagogo oral de insulina de
efecto rápido y de corta duración. Su efecto es dependiente del funcionamiento de las células beta en
los islotes pancreáticos.
La secreción inicial de insulina es un mecanismo para la normalización del control glucémico.
Nateglinida, cuando se toma antes de una comida, restablece la primera fase de secreción de insulina,
que desaparece en los pacientes con diabetes Tipo 2, dando como resultado una reducción de la
glucemia posprandial y de la HbA1c.
Nateglinida cierra los canales de potasio ATP-dependientes en la membrana de las células beta con
características que la distinguen de otros ligandos de los receptores de las sulfonilureas. Este efecto
despolariza las células beta y provoca una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcio
resultante aumenta la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que
nateglinida posee una selectividad de 45 a 300 veces mayor para los canales K+ATP de las células beta
pancreáticas que para los cardiovasculares.
En los pacientes con diabetes Tipo 2, la respuesta insulinotrópica a las comidas se produce en los
primeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto da como resultado un efecto
reductor de las glucemias durante todo el periodo de la comida. Los niveles de insulina retornan a los
valores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial.
La secreción de insulina por las células beta pancreáticas inducida por nateglinida es sensible a la
glucosa, de forma que disminuye conforme baja la glucemia. Por el contrario, la administración
conjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumentan la secreción de insulina.
Cuando se asoció con metformina, que modifica principalmente la glucosa plasmática en ayunas, se
obtuvo un efecto aditivo de nateglinida sobre la HbA1c comparado con la administración de cada
fármaco por separado.
La eficacia de nateglinida fue inferior a la de metformina en monoterapia (descenso en la HbA1c (%)
con 500 mg de metformina tres veces al día en monoterapia: 1,23 [95% IC: 1,48; 0,99] y con
120 mg de nateglinida tres veces al día en monoterapia: 0,90 [95% IC: 1,14; 0,66].
Se ha comparado la eficacia de nateglinida en combinación con metformina con la combinación de
glicazida más metformina, en un ensayo doble ciego, randomizado de 6 meses, en 262 pacientes,
utilizando un diseño de superioridad. El descenso de la HbA1c con respecto al valor basal fue de
0,41% en el grupo de nateglinida más metformina y de 0,57% en el grupo de glicazida más
metformina (diferencia 0,17%, [95% IC 0,03, 0,36]). Ambos tratamientos fueron bien tolerados.
No se ha realizado un estudio de eventos finales (outcome study) con nateglinida, por lo tanto no se
han demostrado los beneficios a largo plazo asociados con una mejoría del control glucémico.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción y biodisponibilidad
Nateglinida se absorbe rápidamente tras la administración oral de Starlix (comprimidos) antes de una
comida; la concentración máxima media suele aparecer en menos de 1 hora. Nateglinida se absorbe de
forma rápida y casi completa (90%) a partir de una disolución oral. Se estima que la
biodisponibilidad absoluta por vía oral es del 72%. Nateglinida mostró una farmacocinética lineal para
el AUC y Cmax y la tmax resultó independiente de la dosis en pacientes diabéticos Tipo 2 que tomaron
14
Starlix en un intervalo de dosis de 60 a 240 mg al día antes de las tres comidas durante una semana.
Distribución
El volumen de distribución de nateglinida en estado estacionario, basado en los datos intravenosos, se
ha estimado como 10 litros aproximadamente. Los estudios in vitro muestran que nateglinida se une
ampliamente (9799%) a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina y en menor medida a la
alfa1-glucoproteína ácida. El grado de unión a las proteínas séricas es independiente de la
concentración de fármaco en el intervalo examinado de 0,110 µg de Starlix/ml.
Metabolismo
Nateglinida se metaboliza ampliamente. Los metabolitos principales hallados en la especie humana se
producen por la hidroxilación de la cadena lateral isopropílica, del carbono metino, o de uno de los
grupos metilo; la actividad de los metabolitos principales es 56 y 3 veces menor respectivamente que
la de nateglinida. Los metabolitos menores identificados son un derivado diol, otro isopropeno y
aciloglucurónido(s) de nateglinida; solo el metabolito menor isopropeno posee una actividad casi tan
potente como la de nateglinida. Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que
nateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima
3A4.
Excreción
Nateglinida y sus metabolitos se eliminan de forma rápida y completa. La mayor parte de nateglinida
[C14] se excreta en la orina (83%) y un 10% adicional se elimina en las heces. Aproximadamente el
75% de la nateglinida [C14] administrada se recupera en la orina en las seis horas siguientes a la
dosificación. Aproximadamente el 616% de la dosis administrada se excreta en la orina sin
modificar. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la semivida media de
eliminación ha resultado de 1,5 horas en todos los estudios de Starlix en voluntarios sanos y en
pacientes diabéticos Tipo 2. En consonancia con su corta semivida de eliminación, no se observa
acumulación aparente de nateglinida cuando se administran dosis múltiples de hasta 240 mg tres veces
al día.
Efecto de la ingesta
El grado de absorción de nateglinida (AUC) no cambia cuando se administra después de las comidas.
Sin embargo, se produce un retraso en la velocidad de absorción caracterizado por un descenso de la
Cmax y una prolongación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmax). Se recomienda
administrar Starlix antes de las comidas. Normalmente se administra inmediatamente (1 minuto) antes
de cada comida pero se puede administrar hasta 30 minutos antes.
Sub-poblaciones
Personas de edad avanzada: La edad no influye en las propiedades farmacocinéticas de nateglinida.
Alteración hepática: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en sujetos no diabéticos
con alteración hepática leve o moderada, no difiere en un grado clínicamente significativo de la de
sujetos sanos.
Alteración renal: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en pacientes diabéticos con
insuficiencia renal (no sometidos a diálisis) leve, moderada (aclaramiento de creatinina 3150 ml/min)
y grave (aclaramiento de creatinina 1530 ml/min), no difiere en un grado clínicamente significativo
de la de sujetos sanos. Existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en los pacientes
diabéticos sometidos a diálisis. La disponibilidad sistémica y la semivida en estos pacientes fue
comparable a la de sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población
podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.
Sexo:
No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nateglinida entre
hombres y mujeres.
15
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,
potencial carcinogénico y toxicidad sobre la fertilidad y desarrollo postnatal. Nateglinida no ha
resultado teratógena en ratas. Se observó, en conejos, una elevada incidencia de fetos sin vesícula
biliar tras la administración a las madres de una dosis tóxica de nateglinida.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Povidona
Croscarmelosa de sodio
Estearato de magnesio
Amarillo óxido de hierro (E172)
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Macrogol
Sílice coloidal anhidra
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
Conservar en el embalaje original.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Blisters: lámina moldeada de PVC/PE/PVDC con lámina de recubrimiento de aluminio.
Los envases contienen 12, 24, 30, 60, 84, 120 o 360 comprimidos.
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
16
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/01/174/008-014
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 03.04.2001
Fecha de la primera renovación: 03.04.2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
STARLIX 180 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 180 mg de nateglinida.
Excipientes:
Lactosa monohidrato: 214 mg por comprimido.
Para la lista completa, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película
Comprimidos ovoides, de color rojo, conteniendo 180 mg y la inscripción «STARLIX» en una cara y
«180» en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes Tipo 2
inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.
4.2 Posología y forma de administración
Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (habitualmente desayuno,
comida y cena).
La dosis de nateglinida debe ser determinada por el médico de acuerdo con las necesidades del
paciente.
La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas, especialmente en
pacientes que están cerca del objetivo de HbA1c. Esta dosis puede incrementarse hasta 120 mg tres
veces al día.
El ajuste de la dosis se basa en determinaciones periódicas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c).
Dado que el efecto terapéutico principal de Starlix consiste en reducir la glucosa posprandial (que
contribuye a la HbA1c), la respuesta terapéutica a Starlix también se puede controlar midiendo la
glucosa 12 horas después de las comidas.
La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día administrados antes de las tres
comidas principales.
Grupos específicos de pacientes
Pacientes de edad avanzada
La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.
Niños y adolescentes
No se dispone de datos sobre el uso de nateglinida en pacientes menores de 18 años de edad, por lo
tanto no se recomienda su uso en este grupo de edad.
18
Pacientes con alteración hepática
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada. Dado que no
se ha estudiado en pacientes con hepatopatía grave, nateglinida está contraindicada en este grupo.
Pacientes con alteración renal
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Aunque
existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en pacientes sometidos a diálisis, la
disponibilidad sistémica y la semivida en los sujetos diabéticos con insuficiencia renal moderada o
grave (aclaramiento de creatinina 1550 ml/min) fue comparable entre los sujetos que requieren
hemodiálisis y los sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población,
podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.
Otros
La dosis inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos debe ser seleccionada con
precaución requiriéndose una titulación cuidadosa para evitar las reacciones hipoglucémicas.
4.3 Contraindicaciones
Starlix está contraindicado en pacientes con:
· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
· Diabetes Tipo 1 (Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente, péptido-C negativo)
· Cetoacidosis diabética, con o sin coma
· Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6)
· Alteración hepática grave
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
General
Nateglinida no debe ser utilizada en monoterapia.
Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia.
Se ha observado hipoglucemia en pacientes con diabetes Tipo 2 tratados con dieta y ejercicio y en
pacientes tratados con antidiabéticos orales (ver apartado 4.8). Los pacientes de edad avanzada,
desnutridos, o con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o insuficiencia renal grave son más sensibles
al efecto hipoglucemiante de estos tratamientos. El riesgo de hipoglucemia en los pacientes diabéticos
Tipo 2 puede incrementarse con el ejercicio físico intenso o la ingestión de alcohol.
Se observaron síntomas de hipoglucemia (no confirmados por los niveles de glucosa en sangre) en
pacientes con un valor de HbA1c cercano al objetivo terapéutico (HbA1c <7,5%).
La combinación con metformina está asociada con un incremento del riesgo de hipoglucemia
comparado con la monoterapia.
La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en sujetos que están recibiendo beta-bloqueantes.
Puede producirse una alteración del control de la glucemia cuando un paciente estable en tratamiento
con un hipoglucemiante oral sufre situaciones de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía.
En estos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con el hipoglucemiante oral y
reemplazarlo por insulina temporalmente.
Starlix contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a
la galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deberán
tomar este medicamento.
19
Grupos específicos de pacientes
Nateglinida debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada.
No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración hepática grave, en niños y en
adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Algunos fármacos influyen sobre el metabolismo de la glucosa, y por lo tanto, el médico deberá tener
en cuenta estas posibles interacciones:
Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de nateglinida: inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina (IECA).
Los siguientes fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de nateglinida: diuréticos,
corticosteroides y agonistas beta-2.
Cuando estos fármacos se administran o retiran a pacientes que están recibiendo nateglinida, deberán
vigilarse estrechamente los cambios en el control glucémico.
Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metaboliza
predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.
En un ensayo de interacción en voluntarios sanos con sulfinpirazona, un inhibidor de la enzima 2C9,
se observó un ligero incremento en el AUC de nateglinida (28% aproximadamente), sin cambios en la
Cmax media y semivida de eliminación. No se puede excluir en los pacientes un efecto más prolongado
y un posible riesgo de hipoglucemia cuando nateglinida se administra conjuntamente con inhibidores
de la enzima 2C9.
Se recomienda especial precaución cuando nateglinida se administra conjuntamente con otro inhibidor
más potente de la enzima 2C9, p. ej. fluconazol o gemfibrozilo, o en pacientes en los que se conoce
que son metabolizadores lentos para la enzima 2C9.
No se han realizado estudios de interacción in vivo con un inhibidor de la enzima 3A4.
Nateglinida in vivo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los fármacos
metabolizados por las enzimas 2C9 y 3A4. La coadministración con nateglinida no afectó a la
farmacocinética de warfarina (sustrato de 3A4 y 2C9), diclofenaco (sustrato de 2C9) y digoxina. A la
vez, estos fármacos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de nateglinida. Por lo tanto, no es
necesario ajustar la dosis de digoxina, warfarina u otros fármacos que son sustratos de las enzimas
2C9 o 3A4 si se administran junto con Starlix. De modo análogo, Starlix no presenta interacciones
farmacocinéticas (con repercusión clínica) con otros antidiabéticos orales tales como metformina o
glibenclamida.
En estudios in vitro nateglinida ha mostrado un bajo potencial en el desplazamiento de proteínas.
4.6 Embarazo y lactancia
Estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo (ver apartado 5.3).
No existe experiencia en mujeres embarazadas, por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad de
Starlix en el embarazo. No se recomienda el uso de Starlix ni de otros antidiabéticos orales, durante el
embarazo.
Nateglinida se excreta en la leche materna si se aplica una dosis peroral a ratas lactantes. Aunque se
desconoce si nateglinida se excreta por la leche humana, cabe cierto riesgo de hipoglucemia para el
lactante y por tanto no debe administrarse nateglinida a las mujeres lactantes.
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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Los pacientes deben tomar precauciones para evitar las hipoglucemias mientras conduzcan o utilicen
maquinaria. Esto es particularmente importante en aquellos que tienen un conocimiento reducido o
ausente de los signos de alerta de hipoglucemia o presentan episodios frecuentes de hipoglucemia.
Deberá considerarse la conveniencia de conducir en estas circunstancias.
4.8 Reacciones adversas
En base a la experiencia con nateglinida y con otros agentes hipoglucemiantes, se han observado las
siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se han definido como: frecuentes (>1/100, <1/10);
poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000, <1/1.000); muy raros (<1/10.000).
Hipoglucemia
Al igual que con otros antidiabéticos, se han observado síntomas sugerentes de hipoglucemia tras la
administración de nateglinida. Estos síntomas comprenden sudoración, temblor, mareos, aumento del
apetito, palpitaciones, náuseas, fatiga y debilidad; generalmente, son leves y responden de inmediato a
la ingestión de carbohidratos, si es necesario. En los ensayos clínicos finalizados, se reportaron
síntomas de hipoglucemia en el 10,4% con nateglinida en monoterapia, en el 14,5% con
nateglinida+metformina en combinación, en el 6,9% con metformina sola, en el 19,8% con
glibenclamida sola y en el 4,1% con placebo.
Trastornos del sistema inmunológico
Raros: Reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito y urticaria.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: Síntomas sugestivos de hipoglucemia.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas.
Poco frecuentes: Vómitos.
Trastornos hepatobiliares
Raros: Elevaciones de las enzimas hepáticas.
Otros efectos
Otros efectos adversos observados en los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar en los
pacientes tratados con Starlix y con placebo.
Los datos postcomercialización mostraron casos de eritema multiforme en una frecuencia muy rara.
4.9 Sobredosis
En un ensayo clínico, se trató a los pacientes con Starlix en dosis crecientes de hasta 720 mg al día
durante 7 días, siendo bien tolerados. No se ha descrito ninguna sobredosis de Starlix en los ensayos
clínicos. Sin embargo, la sobredosis puede ocasionar un efecto hipoglucemiante exagerado, con la
aparición de síntomas de hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucemia sin pérdida de conciencia ni
manifestaciones neurológicas se tratan con glucosa por vía oral y ajustando la dosis, el horario de
comidas, o ambos. Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros síntomas
neurológicos se tratan con glucosa por vía intravenosa. Puesto que nateglinida se une fuertemente a las
proteínas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: derivados de la D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03
Nateglinida es un derivado de un aminoácido (fenilalanina) que se diferencia por sus propiedades
químicas y farmacológicas de otros antidiabéticos. Nateglinida es un secretagogo oral de insulina de
efecto rápido y de corta duración. Su efecto es dependiente del funcionamiento de las células beta en
los islotes pancreáticos.
La secreción inicial de insulina es un mecanismo para la normalización del control glucémico.
Nateglinida, cuando se toma antes de una comida, restablece la primera fase de secreción de insulina,
que desaparece en los pacientes con diabetes Tipo 2, dando como resultado una reducción de la
glucemia posprandial y de la HbA1c.
Nateglinida cierra los canales de potasio ATP-dependientes en la membrana de las células beta con
características que la distinguen de otros ligandos de los receptores de las sulfonilureas. Este efecto
despolariza las células beta y provoca una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcio
resultante aumenta la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que
nateglinida posee una selectividad de 45 a 300 veces mayor para los canales K+ATP de las células beta
pancreáticas que para los cardiovasculares.
En los pacientes con diabetes Tipo 2, la respuesta insulinotrópica a las comidas se produce en los
primeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto da como resultado un efecto
reductor de las glucemias durante todo el periodo de la comida. Los niveles de insulina retornan a los
valores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial.
La secreción de insulina por las células beta pancreáticas inducida por nateglinida es sensible a la
glucosa, de forma que disminuye conforme baja la glucemia. Por el contrario, la administración
conjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumentan la secreción de insulina.
Cuando se asoció con metformina, que modifica principalmente la glucosa plasmática en ayunas, se
obtuvo un efecto aditivo de nateglinida sobre la HbA1c comparado con la administración de cada
fármaco por separado.
La eficacia de nateglinida fue inferior a la de metformina en monoterapia (descenso en la HbA1c (%)
con 500 mg de metformina tres veces al día en monoterapia: 1,23 [95% IC: 1,48; 0,99] y con
120 mg de nateglinida tres veces al día en monoterapia: 0,90 [95% IC: 1,14; 0,66].
Se ha comparado la eficacia de nateglinida en combinación con metformina con la combinación de
glicazida más metformina, en un ensayo doble ciego, randomizado de 6 meses, en 262 pacientes,
utilizando un diseño de superioridad. El descenso de la HbA1c con respecto al valor basal fue de
0,41% en el grupo de nateglinida más metformina y de 0,57% en el grupo de glicazida más
metformina (diferencia 0,17%, [95% IC 0,03, 0,36]). Ambos tratamientos fueron bien tolerados.
No se ha realizado un estudio de eventos finales (outcome study) con nateglinida, por lo tanto no se
han demostrado los beneficios a largo plazo asociados con una mejoría del control glucémico.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción y biodisponibilidad
Nateglinida se absorbe rápidamente tras la administración oral de Starlix (comprimidos) antes de una
comida; la concentración máxima media suele aparecer en menos de 1 hora. Nateglinida se absorbe de
forma rápida y casi completa (90%) a partir de una disolución oral. Se estima que la
biodisponibilidad absoluta por vía oral es del 72%. Nateglinida mostró una farmacocinética lineal para
el AUC y Cmax y la tmax resultó independiente de la dosis en pacientes diabéticos Tipo 2 que tomaron
22
Starlix en un intervalo de dosis de 60 a 240 mg al día antes de las tres comidas durante una semana.
Distribución
El volumen de distribución de nateglinida en estado estacionario, basado en los datos intravenosos, se
ha estimado como 10 litros aproximadamente. Los estudios in vitro muestran que nateglinida se une
ampliamente (9799%) a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina y en menor medida a la
alfa1-glucoproteína ácida. El grado de unión a las proteínas séricas es independiente de la
concentración de fármaco en el intervalo examinado de 0,110 µg de Starlix/ml.
Metabolismo
Nateglinida se metaboliza ampliamente. Los metabolitos principales hallados en la especie humana se
producen por la hidroxilación de la cadena lateral isopropílica, del carbono metino, o de uno de los
grupos metilo; la actividad de los metabolitos principales es 56 y 3 veces menor respectivamente que
la de nateglinida. Los metabolitos menores identificados son un derivado diol, otro isopropeno y
aciloglucurónido(s) de nateglinida; solo el metabolito menor isopropeno posee una actividad casi tan
potente como la de nateglinida. Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que
nateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima
3A4.
Excreción
Nateglinida y sus metabolitos se eliminan de forma rápida y completa. La mayor parte de nateglinida
[C14] se excreta en la orina (83%) y un 10% adicional se elimina en las heces. Aproximadamente el
75% de la nateglinida [C14] administrada se recupera en la orina en las seis horas siguientes a la
dosificación. Aproximadamente el 616% de la dosis administrada se excreta en la orina sin
modificar. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la semivida media de
eliminación ha resultado de 1,5 horas en todos los estudios de Starlix en voluntarios sanos y en
pacientes diabéticos Tipo 2. En consonancia con su corta semivida de eliminación, no se observa
acumulación aparente de nateglinida cuando se administran dosis múltiples de hasta 240 mg tres veces
al día.
Efecto de la ingesta
El grado de absorción de nateglinida (AUC) no cambia cuando se administra después de las comidas.
Sin embargo, se produce un retraso en la velocidad de absorción caracterizado por un descenso de la
Cmax y una prolongación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmax). Se recomienda
administrar Starlix antes de las comidas. Normalmente se administra inmediatamente (1 minuto) antes
de cada comida pero se puede administrar hasta 30 minutos antes.
Sub-poblaciones
Personas de edad avanzada: La edad no influye en las propiedades farmacocinéticas de nateglinida.
Alteración hepática: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en sujetos no diabéticos
con alteración hepática leve o moderada, no difiere en un grado clínicamente significativo de la de
sujetos sanos.
Alteración renal: La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en pacientes diabéticos con
insuficiencia renal (no sometidos a diálisis) leve, moderada (aclaramiento de creatinina 3150 ml/min)
y grave (aclaramiento de creatinina 1530 ml/min), no difiere en un grado clínicamente significativo
de la de sujetos sanos. Existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en los pacientes
diabéticos sometidos a diálisis. La disponibilidad sistémica y la semivida en estos pacientes fue
comparable a la de sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población
podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una Cmax baja.
Sexo:
No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nateglinida entre
hombres y mujeres.
23
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,
potencial carcinogénico y toxicidad sobre la fertilidad y desarrollo postnatal. Nateglinida no ha
resultado teratógena en ratas. Se observó, en conejos, una elevada incidencia de fetos sin vesícula
biliar tras la administración a las madres de una dosis tóxica de nateglinida.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Povidona
Croscarmelosa de sodio
Estearato de magnesio
Rojo óxido de hierro (E172)
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Macrogol
Sílice coloidal anhidra
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
Conservar en el embalaje original.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Blisters: lámina moldeada de PVC/PE/PVDC con lámina de recubrimiento de aluminio.
Los envases contienen 12, 24, 30, 60, 84, 120 o 360 comprimidos.
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
24
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/01/174/015-021
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 03.04.2001
Fecha de la primera renovación: 03.04.2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Novartis Farma S.p.A.
Via Provinciale Schito, 131
I-80058 Torre Annunziata – Napoli
Italia
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Medicamento sujeto a receta médica
· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SEGURIDAD Y EFICACIA DEL
MEDICAMENTO
No aplicable.
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
28
A. ETIQUETADO
29
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTÓN
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Starlix 60 mg comprimidos recubiertos con película
Nateglinida
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
1 comprimido recubierto con película contiene 60 mg de nateglinida.
3. LISTA DE EXCIPIENTES
Contiene lactosa monohidrato.
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
12 comprimidos recubiertos con película
24 comprimidos recubiertos con película
30 comprimidos recubiertos con película
60 comprimidos recubiertos con película
84 comprimidos recubiertos con película
120 comprimidos recubiertos con película
360 comprimidos recubiertos con película
5. FORMA Y
Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)
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