TARGRETIN 75MG 100 CAPSULAS BLANDAS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	BEXAROTENO
Código Nacional:	926410
Código Registro:	1178001
Nombre de presentación:	TARGRETIN 75MG 100 CAPSULAS BLANDAS
Laboratorio:	EISAI LTD. (HAMMERSMITH INTERNATIONAL CENTRE)
Fecha de autorización:	2001-11-13
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2001-11-13

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Targretin 75 mg cápsulas blandas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene 75 mg de bexaroteno.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsula blanda.

Cápsula blanquecina, rellena con una suspensión líquida e impresa con la palabra «Targretin».

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Targretin cápsulas está indicado en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de pacientes en
estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (LCCT) resistentes, al menos, a un tratamiento
sistémico.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con bexaroteno será iniciado y mantenido únicamente por médicos con experiencia en
el tratamiento de pacientes con LCCT.

La dosis inicial recomendada es de 300 mg/m2/día. Las cápsulas de Targretin se tomarán en una dosis
única oral diaria con una comida (ver apartado 4.5). Los cálculos de la dosis inicial conforme al área de
superficie corporal son los siguientes:

Nivel de la dosis inicial (300 mg/m2/día) Número de cápsulas
Superficie Corporal Dosis diaria total

Directrices para modificar la dosis: El nivel de dosificación de 300 mg/m2/día podrá modificarse a
200 mg/m2/día, luego a 100 mg/m2/día o incluso suspenderse temporalmente, si es necesario debido a
la aparición de la toxicidad. Una vez controlada la toxicidad, las dosis podrán modificarse de nuevo
con cuidado de manera ascendente. Con una supervisión clínica apropiada, algunos pacientes podrán
beneficiarse de dosis superiores a 300 mg/m2/día. No se han evaluado dosis superiores a
650 mg/m2/día en pacientes con LCCT. En ensayos clínicos, se administró bexaroteno hasta un
máximo de 118 semanas a pacientes con LCCT. El tratamiento se prolongará mientras beneficie al
paciente.

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Uso en niños y adolescentes: No se han estudiado la seguridad y la eficacia clínicas del bexaroteno en
la población pediátrica (de menos de 18 años de edad) por lo que este producto no se utilizará en la
población pediátrica hasta no tener más datos.

Uso en ancianos: en los ensayos clínicos el 61% del número total de pacientes con LCCT tenía más de
60 años, siendo el 30% mayor de 70 años. No se observaron diferencias en seguridad entre los
pacientes mayores de 70 años y pacientes más jóvenes, sin embargo, no se puede descartar una
sensibilidad mayor al bexaroteno en algunas personas de más edad. En ancianos deberá emplearse la
dosis normal

Insuficiencia renal: no se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia renal. Los
datos farmacocinéticos clínicos indican que la eliminación urinaria del bexaroteno y sus metabolitos es
una ruta de excreción menos importante para el bexaroteno. En todos los pacientes evaluados, el
aclaramiento renal calculado de bexaroteno fue de menos de 1 ml/minuto. En vista de que los datos
son limitados, se vigilará muy de cerca a los pacientes con insuficiencia renal mientras reciben el
tratamiento de bexaroteno.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al bexaroteno o a alguno de los excipientes del producto
Embarazo o lactancia.
Mujeres en edad fértil que no toman medidas eficaces de control de natalidad.
Historial de pancreatitis.
Hipercolesterolemia incontrolada.
Hipertrigliceridemia incontrolada.
Hipervitaminosis A.
Enfermedad tiroidea no controlada.
Insuficiencia hepática.
Infección sistémica activa.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General: Targretin cápsulas se empleará con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a
los retinoides. No se han observado casos clínicos de reactividad cruzada. Los pacientes que estén
recibiendo bexaroteno no deberán donar sangre. El hidroxianisol butilado, un excipiente de Targretin,
es irritante para las membranas mucosas, por lo que las cápsulas deben ser ingeridas enteras, sin
masticar.

Lípidos: En ensayos clínicos se ha identificado la hiperlipidemia como un efecto asociado al uso de
bexaroteno. Deberán realizarse determinaciones de lípidos en sangre (triglicéridos y colesterol) en
ayunas antes de comenzar el tratamiento de bexaroteno, y a intervalos semanales hasta establecer la
respuesta lipídica al bexaroteno, lo que normalmente se da de dos a cuatro semanas más tarde, y
posteriormente a intervalos como mínimo de un mes. Los triglicéridos en ayunas deberán ser normales
o normalizarse con la intervención apropiada antes del tratamiento de bexaroteno. Se hará todo lo
posible por mantener los niveles de triglicéridos por debajo de 4,52 mmol/l para reducir el riesgo de
secuelas clínicas. Si los triglicéridos en ayunas han subido o van subiendo durante el tratamiento, se
recomienda iniciar un tratamiento antilipidémico y, si es preciso, reducir la dosis (de 300 mg/m2/día de
bexaroteno a 200 mg/m2/día, o incluso a 100 mg/m2/día) o suspender el tratamiento. Los datos de los
ensayos clínicos indican que las concentraciones de bexaroteno no se vieron afectadas por la
administración concomitante de atorvastatina. En cambio, la administración concomitante de
gemfibrozilo produjo importantes aumentos de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, por lo
que no se recomienda la administración concomitante de gemfibrozilo con bexaroteno (ver apartado
4.5). Las elevaciones de colesterol en suero se manejarán según la práctica médica actual.

Pancreatitis: en los ensayos clínicos se ha comunicado pancreatitis aguda asociada a elevaciones de
triglicéridos en suero en ayunas. Los pacientes con LCCT que tienen factores de riesgo de pancreatitis

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(p. ej., episodios previos de pancreatitis, hiperlipidemia incontrolada, consumo excesivo de alcohol,
diabetes mellitus incontrolada, afección del conducto biliar, medicamentos que se sabe aumentan los
niveles de triglicéridos o a los que se asocia con toxicidad pancreática) no deberán ser tratados con
bexaroteno, a menos que los posibles beneficios superen los riesgos.

Anormalidades de las Pruebas de Función Hepática (PFH): Se han informado elevaciones de la PFH
asociadas al uso de bexaroteno. Según los datos de ensayos clínicos todavía en curso, la elevación de
las PFH se resolvió en un período de un mes en el 80% de los pacientes tras la reducción de la dosis o
la suspensión del tratamiento. Hay que obtener las PFH basales, y vigilarlas atentamente cada semana
durante el primer mes y después una vez todos los meses. Se sopesará el suspender o interrumpir el
tratamiento de bexaroteno si los resultados de la prueba son más del triple del límite superior de los
valores normales para GOT/AST, GPT/ALT, o bilirrubina.

Alteraciones de la prueba de función tiroidea: Se han observado cambios en las pruebas de función
tiroidea en pacientes que reciben bexaroteno, reducción reversible de los niveles de la hormona
tiroidea (tiroxina total [total T4]) y la hormona estimulante del tiroides (HST). Se deben obtener
pruebas iniciales de la función tiroidea y posteriormente vigilarla al menos cada mes durante el
tratamiento y según lo indique la aparición de síntomas consistentes con hipotiroidismo. Los pacientes
con hipotiroidismo sintomático en tratamiento con bexaroteno han sido tratados con suplementos de
hormona tiroidea, resolviéndose sus síntomas.

Leucopenia: en los ensayos clínicos se han notificado casos de leucopenia asociada al tratamiento con
bexaroteno. La mayoría de los casos se resolvió tras reducir la dosis o suspender el tratamiento. La
determinación del recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria deberá obtenerse al inicio, cada
semana durante el primer mes y posteriormente todos los meses.

Anemia: Se han notificado casos de anemia asociada al tratamiento con bexaroteno en los ensayos
clínicos. La determinación de la hemoglobina deberá obtenerse al inicio, cada semana durante el
primer mes y posteriormente todos los meses. Los descensos de hemoglobina se manejarán conforme
a la práctica médica actual.

Opacidad del cristalino: tras el tratamiento con bexaroteno, se observó que algunos pacientes
mostraban opacidad del cristalino no detectada anteriormente o un cambio en la opacidad del cristalino
preexistente sin relación con la duración del tratamiento o el nivel de exposición a la dosis. Teniendo
en cuenta la gran preponderancia y tasa natural de formación de cataratas en la población anciana
representada en los ensayos clínicos, no pareció haber una asociación aparente entre la incidencia de
formación de opacidad en el cristalino y la administración de bexaroteno en ensayos clínicos. Sin
embargo, no se ha excluido que un efecto adverso a largo plazo del tratamiento de bexaroteno sea la
formación de opacidad del cristalino en humanos. Cualquier paciente tratado con bexaroteno que
experimente dificultades visuales deberá someterse a una revisión oftalmológica apropiada.

Suplementos de vitamina A: Dada la relación entre bexaroteno y vitamina A, se aconseja a los
pacientes limitar los suplementos de vitamina A a 15,000 UI/día para evitar posibles efectos tóxicos
aditivos.

Pacientes con diabetes mellitus: se tomarán precauciones a la hora de administrar bexaroteno a
pacientes que usen insulina, agentes potenciadores de la secreción de insulina (p. ej., sulfonilureas), o
sensibilizadores a la insulina (p. ej., tiazolidindionas). Sobre la base del mecanismo de acción
conocido, el bexaroteno puede potenciar la acción de dichos agentes, produciendo hipoglicemia. No se
han comunicado casos de hipoglicemia asociados al uso de bexaroteno como monoterapia.

Fotosensibilidad: el uso de algunos retinoides se ha asociado con fotosensibilidad. Se recomendará a
los pacientes que reduzcan al mínimo su exposición al sol y eviten las lámparas de luz ultravioleta
durante el tratamiento con bexaroteno, ya que datos in vitro indican que el bexaroteno puede tener
posibles efectos fotosensibilizadores.

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Anticonceptivos orales: El bexaroteno puede potencialmente inducir enzimas metabólicas y reducir así
en teoría la eficacia de los anticonceptivos estro-progestágenos. Por lo tanto, si se contempla la
administración de bexaroteno en mujeres en edad fértil, también debe instaurarse una forma fiable de
anticoncepción no hormonal, dado que el bexaroteno pertenece a una clase terapéutica con un alto
riesgo teratogénico en humanos.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otras sustancias sobre el bexaroteno: No se han realizado estudios formales para evaluar
las interacciones farmacológicas con bexaroteno. Sobre la base del metabolismo oxidante del
bexaroteno por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la administración simultánea con otros sustratos
CYP3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, inhibidores de las proteasas, claritromicina y
eritromicina pueden producir, en teoría, un aumento de las concentraciones de bexaroteno en plasma.
Además, la administración simultánea con otros inductores CYP3A4, tales como rifampicina,
fenitoína, dexametasona o fenobarbital pueden producir en teoría una reducción de las concentraciones
de bexaroteno en plasma.

Se aconseja tener precaución en caso de combinar bexaroteno con sustratos de CYP3A4 que tengan un
margen terapéutico estrecho, es decir, agentes inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)
al igual que con citotóxicos metabolizados por CYP3A4, es decir, ciclofosfamida, etopósido,
finasteride, ifosfamida, tamoxifeno, alcaloides de la vinca.

Un análisis poblacional de concentraciones plasmáticas de bexaroteno en pacientes con LCCT indicó
que la administración concomitante de gemfibrozilo ocasionó importantes aumentos en las
concentraciones plasmáticas de bexaroteno. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. En
condiciones parecidas, las concentraciones de bexaroteno no se vieron afectadas por la administración
concomitante de atorvastatina o levotiroxina. No se recomienda la administración concomitante de
gemfibrozilo con bexaroteno.

Efectos del bexaroteno en otras sustancias: existen indicios de que el bexaroteno puede inducir
CYP3A4, por lo que la administración repetida de bexaroteno puede provocar una auto-inducción de
su metabolismo y, especialmente a dosis superiores a 300 mg/m2/día, puede incrementarse la tasa
metabólica y reducirse las concentraciones plasmáticas de otras sustancias metabolizadas por el
citocromo P450 3A4, como tamoxifeno. Por ejemplo, el bexaroteno puede reducir la eficacia de los
anticonceptivos orales (ver secciones 4.4 y 4.6).

Interacciones con ensayos de laboratorio: Los valores de CA125 en pacientes con cáncer ovárico
pueden potenciarse con el tratamiento de bexaroteno.

Interacciones con alimentos: en todos los ensayos clínicos se instruyó a los pacientes a tomar las
cápsulas de Targretin con una comida o inmediatamente después de ella. En un ensayo clínico, los
valores de área bajo curva (AUC) y Cmax fueron substancialmente más elevados tras la administración
de una comida rica en grasa frente a los valores tras la administración de una solución de glucosa.
Dado que los datos de seguridad y eficacia de los ensayos clínicos se basan en la administración con
alimento, se recomienda administrar las cápsulas de Targretin con las comidas.

Sobre la base del metabolismo oxidante del bexaroteno por el citocromo P450 3A4, el zumo de
pomelo puede potenciar, en teoría, las concentraciones plasmáticas de bexaroteno.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de bexaroteno en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Basado en la comparación de
exposiciones de animales y pacientes al bexaroteno, no ha quedado demostrado un margen de
seguridad para teratogenicidad en humanos (ver apartado 5.3). El bexaroteno está contraindicado en el
embarazo (ver apartado 4.3).

Si este medicamento se usa inadvertidamente durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada
mientras recibe este medicamento, deberá informarse a la paciente del posible peligro para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas adecuadas anticonceptivas cuando se usa el
bexaroteno. Una semana antes de empezar el tratamiento de bexaroteno, deberá obtenerse una prueba
de embarazo negativa (p. ej., gonadotropina beta coriónica humana, beta-HCG). Deberá usar un
sistema anticonceptivo eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa, de la iniciación
del tratamiento, durante el mismo y por lo menos durante un mes después de terminar o suspender el
tratamiento. Si la anticoncepción es necesaria, se recomienda el empleo simultáneo de dos formas
fiables de anticoncepción. El bexaroteno puede inducir potencialmente enzimas metabólicas y reducir
así en teoría la eficacia de los anticonceptivos estro-progestágenos (ver apartado 4.5). Por lo tanto, si se
contempla el empleo de bexaroteno en una mujer en edad fértil, se recomienda el uso concomitante de
un método anticonceptivo fiable no hormonal. Los pacientes varones con parejas sexuales
embarazadas, posiblemente embarazadas, o que puedan llegar a estarlo, deberán usar condones
durante el coito mientras estén tomando bexaroteno y por lo menos durante un mes después de la
última dosis.

Lactancia: se desconoce si el bexaroteno se excreta en la leche humana. Las madres en periodo de
lactancia no deberán tomar bexaroteno.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No
obstante, se han comunicado mareos y dificultades visuales en pacientes tratados con Targretin.
Aquellos pacientes que experimenten mareos o dificultades visuales durante su terapia no deberán
conducir ni utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad del bexaroteno se ha examinado en ensayos clínicos de 193 pacientes con LCCT que
recibieron bexaroteno hasta un máximo de 118 semanas y en 420 pacientes con cáncer, sin LCCT, en
otros ensayos.

En 109 pacientes con LCCT tratados a la dosis inicial recomendada de 300 mg/m2/día, las reacciones
adversas más frecuentemente comunicadas fueron hiperlipemia (triglicéridos primariamente elevados)
(74%), hipotiroidismo (29%), hipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito
(20%), astenia (19%), erupción (16%), dermatitis exfoliativa (15%) y dolor (12%).

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LCCT (N=109) tratados con la dosis inicial
recomendada de 300 mg/m2/día se comunicaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con el
tratamiento. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica como muy frecuentes (1/10),
frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000) y muy rara (<1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo
frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: Leucopenia
Frecuentes:
Poco frecuentes: Discrasia sanguínea, púrpura, alteración de la coagulación, incremento del

Trastornos endocrinos
Muy frecuentes: Hipotiroidismo
Frecuentes: Afección tiroidea
Poco frecuentes: Hipertiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: Hiperlipemia, hipercolesterolemia
Frecuentes: Aumento de peso, incremento de GOT, incremento de GPT, incremento de
Poco frecuentes:

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Mareos, hipoestesia, insomnio
Poco frecuentes:

Trastornos oculares
Frecuentes: Ojos secos, afección de los ojos
Poco frecuentes:

Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: Sordera
Poco frecuentes: Afección del oído

Trastornos cardíacos
Poco frecuentes: Taquicardia

Trastornos vasculares
Frecuentes: Edema periférico
Poco frecuentes:

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes:
Poco frecuentes:

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: Dermatitis exfoliativa, prurito, erupción
Frecuentes:
Poco frecuentes:

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: Dolor de huesos, artralgia, mialgia
Poco frecuentes:

Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes:

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: Dolor, cefalea, astenia
Frecuentes:
Poco frecuentes:

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1: reacciones adversas observadas con mayor frecuencia al administrar bexaroteno a una dosis de
>300 mg/m2/día
2: reacciones adversas observadas con mayor frecuencia al administrar bexaroteno a una dosis de 300 mg/m2/día
en pacientes cancerosos sin LCCT
3: reacciones adversas observadas con mayor frecuencia al administrar bexaroteno a una dosis de
>300 mg/m2/día (en comparación con la administración a pacientes con CTTL a 300 mg/m2/día) en pacientes
cancerosos sin LCCT

Reacciones adversas adicionales observadas al utilizarse fuera de las dosis e indicación
recomendadas (es decir, su uso en LCCT con una dosis inicial > 300 mg/m2/día o en indicaciones
aparte de cáncer LCCT):

Reacciones adversas observadas por primera vez: equimosis, petequia, leucocitos anormales,
disminución de tromboplastina, eritrocitos anormales, deshidratación, incremento de hormona
luteinizante gonadotrópica, pérdida de peso, incremento de fosfatasa alcalina, incremento de creatinin-
fosfoquinasa, incremento de lipasa, hipercalcemia, migraña, neuritis periférica, parestesia, hipertonía,
confusión, ansiedad, labilidad emocional, somnolencia, disminución de la líbido, nerviosismo, ceguera
nocturna, nistagmo, afección del lacrimal, tinnitus, alteración del gusto, dolor de pecho, arritmia,
afección vascular periférica, edema generalizado, hemoptisis, disnea, aumento de la tos, sinusitis,
faringitis, disfagia, úlceras de boca, moniliasis oral, estomatitis, dispepsia, sed, heces anormales,
eructos, erupción vesicobullosa, erupción maculopapular, calambres en las piernas, hematuria,
síndrome gripal, dolor de pelvis y mal olor corporal.

También se han informado de observaciones aisladas de: depresión de la médula, descenso de
protrombina, descenso de hormona luteinizante gonadotrópica, incremento de amilasa, hiponatremia,
hipocaliemia, hiperuricemia, hipocolesterolemia, hipolipemia, hipomagnesemia, marcha anormal,
estupor, parestesia circumoral, pensamientos anormales, dolor de ojos, hipovolemia, hematoma
subdural, cardiopatía congestiva, palpitaciones, epistaxis, anomalía vascular, afección vascular,
palidez, neumonía, afección respiratoria, afección pulmonar, afección pleural, colecistitis, lesión
hepática, ictericia, ictericia colestática, melenas, vómitos, laringismo, tenesmo, rinitis, aumento del
apetito, gingivitis, herpes zoster, psoriasis, forunculosis, dermatitis de contacto, seborrea, dermatitis
liquenoide, artritis, afección articular, retención urinaria, micción afectada, poliuria, nocturia,
impotencia, anormalidad de la orina, aumento del tamaño del pecho, carcinoma, reacción de
fotosensibilidad, edema facial, malestar, infección vírica, abdomen hinchado.

La mayoría de las reacciones adversas se observaron con mayor incidencia a dosis superiores a
300 mg/m2/día. Por regla general, se resolvieron sin secuelas al reducir la dosis o suprimir el
medicamento. No obstante, en un total de 810 pacientes, entre ellos los no cancerosos, tratados con
bexaroteno, se dieron tres reacciones adversas graves y posterior muerte (pancreatitis aguda,
hematoma subdural y fracaso hepático). De ellas, el fracaso hepático, que posteriormente se determinó
no estar relacionado con el bexaroteno, fue el único en darse en un paciente con LCCT.

El hipotiroidismo se produce por lo general entre 4 y 8 semanas después de iniciar el tratamiento.
Puede ser asintomático y responde al tratamiento con tiroxina y se resuelve al suprimir la medicación.

El bexaroteno tiene un perfil de reacción adversa distinto al de con otros medicamentos retinoides orales
no selectivos de RXR. Dada su actividad principalmente quelante de RXR, es menos probable que el
bexaroteno produzca toxicidad mucocutánea, de las uñas y del pelo, artralgia y mialgia, que se
comunican con frecuencia con los agentes quelantes de receptores de ácido retinoico (RAR).

4.9 Sobredosis

No se han notificado experiencias clínicas por sobredosis de Targretin. Cualquier sobredosis debe
tratarse con medidas de apoyo para los signos y síntomas que muestre el paciente.

En los ensayos clínicos se han administrado dosis de hasta 1000 mg/m2/día de bexaroteno sin efectos
tóxicos agudos. Se toleraron dosis unitarias de 1500 mg/kg (9000 mg/m2) y 720 mg/kg (14
400 mg/m2) sin toxicidad significativa para ratas y perros, respectivamente.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX25

El bexaroteno es una sustancia sintética que ejerce su acción biológica a través de una fijación
selectiva y de la activación de tres receptores de retinoides X (RXR):, , y . Una vez activados,
dichos receptores funcionan como factores de transcripción que regulan procesos tales como
diferenciación y proliferación celular, apoptosis y sensibilización a la insulina. La capacidad de los
RXR de formar heterodímeros con distintos receptores que tienen importancia en la función celular y
en la fisiología indica que las actividades biológicas del bexaroteno son más diversas que las de las
sustancias que activan los receptores de ácido retinoico (RAR). In vitro, el bexaroteno inhibe la
proliferación de líneas de células tumorales de origen hematopoyético y escamoso. In vivo, el
bexaroteno produce regresión tumoral en algunos modelos animales y previene la inducción tumoral
en otros. Pese a ello, se desconoce el mecanismo de acción exacto del bexaroteno en el tratamiento de
linfoma cutáneo de células T (LCCT).

Se han evaluado las cápsulas de bexaroteno en ensayos clínicos con 193 pacientes con LCCT, 93 de
los cuales se encontraban en estadios avanzados de enfermedad resistente a terapia sistémica previa.
Entre los 61 pacientes tratados con una dosis inicial de 300 mg/m2/día, se dio una tasa de respuesta
total, según la evaluación global del clínico, del 51% (31/61) con una tasa de respuesta clínica total del
3%. También se determinaron las respuestas según una puntuación compuesta de cinco signos clínicos
(área de superficie, eritema, elevación de placa, descamación e hipo/hiperpigmentación), que también
tuvieron en consideración todas las manifestaciones de LCCT extracutáneas. Según esta puntuación
compuesta, se dió una tasa de respuesta total del 31 % (19/61) con una tasa de respuesta clínica
completa del 7% (4/61).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción/proporcionalidad de la dosis: la farmacocinética fue lineal hasta una dosis de 650 mg/m2.
Los valores de semivida de eliminación terminal en general fueron de entre una y tres horas. Tras la
administración repetida de dosis de una vez al día a niveles de dosificación de 230 mg/m2, los Cmax y
AUC en algunos pacientes fueron inferiores a los valores respectivos de dosis unitaria. No se observó
evidencia de acumulación prolongada. Al nivel de dosis diaria inicial recomendada (300 mg/m2), los
parámetros farmacocinéticos de dosis diarias unitarias y repetidas de bexaroteno fueron similares.

Unión/distribución protéica: el bexaroteno se fija mucho (>99%) a las proteínas plasmáticas. No se ha
evaluado que los órganos o tejidos absorban el bexaroteno.

Metabolismo: los metabolitos de bexaroteno en plasma comprenden 6- y 7-hidroxi-bexaroteno y 6- y
7-oxo-bexaroteno. Estudios in vitro sugieren la glucuronidación como vía metabólica y que el
citocromo P450 3A4 es la principal isozima del citocromo P450 responsable de la formación de los
metabolitos de oxidación. Basado en la unión in vitro y el perfil de activación de receptor de retinoide
de los metabolitos y en las cantidades relativas de metabolitos individuales en plasma, los metabolitos
apenas tienen impacto en el perfil farmacológico de la activación del receptor retinoide por el
bexaroteno.

Excreción: ni el bexaroteno ni sus metabolitos se excretan en la orina en cantidades apreciables. El
aclaramiento renal estimado del bexaroteno es de menos de 1 ml/minuto. La excreción renal no es una
vía de eliminación significativa para el bexaroteno.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogénesis, mutagénesis, afectación de la fertilidad: el bexaroteno no es genotóxico. No se han
realizado estudios de carcinogenicidad. No se han realizado estudios de fertilidad; pero en perros
sexualmente inmaduros se observó aspermatogénesis reversible (estudios de 28 días) y degeneración
testicular (estudio de 91 días). Cuando se administró bexaroteno durante seis meses a perros
sexualmente maduros, no se observaron efectos testiculares. No pueden descartarse los posibles
efectos sobre la fertilidad. El bexaroteno, lo mismo que la mayoría de los retinoides, fue teratogénico y
embriotóxico en un tipo de ensayo animal a exposiciones sistémicas que se pueden conseguir
clínicamente en humanos. Se produjeron cataratas irreversibles en la parte posterior del cristalino en
ratas y perros tratados con bexaroteno a exposiciones sistémicas que se pueden conseguir clínicamente
en humanos. No se conoce la etiología de este resultado. No se ha excluido el efecto adverso de
formación de cataratas en humanos del tratamiento con bexaroteno a largo plazo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:
macrogol
polisorbato
povidona
hidroxianisol butilado

Exterior de la cápsula:
gelatina
mezcla de sorbitol y glicerina especial (glicerina, sorbitol, anhídridos de sorbitol (1,4-sorbitan),
manitol y agua)
bióxido de titanio (E171)
tinta de impresión (recubrimiento de goma laca-45% (20% esterificada) en alcohol SD-45, laca índigo
carmín (E132) y simeticona)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC
Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad con cierres herméticos a los niños; contenido: 100 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Eisai Ltd.
3 Shortlands
London
W6 8EE
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/01/178/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 29 de Marzo de 2001.
Fecha de la última renovación: 29 de Marzo de 2006.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Almac Pharma Services Limited
Almac House
20 Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5QD
Reino Unido

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

TEXTO DEL EMBALAJE EXTERIOR Y TEXTO DEL ETIQUETADO DEL ENVASE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Targretin 75 mg, cápsulas blandas
Bexaroteno

2. PRINCIPIO ACTIVO

---

Cada cápsula contiene 75 mg de bexaroteno.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

---

Cada cápsula contiene además macrogol, polisorbato, povidona e hidroxianisol butilado y el colorante
bióxido de titanio (E171), más otros excipientes.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

---

100 cápsulas blandas

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

---

Vía oral.
Para ingerirse entera, sin masticar.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

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FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

---

No conservar a temperatura superior a 30°C.
Conservar el frasco perfectamente cerrado.

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10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.
3 Shortlands
London
W6 8EE
Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/178/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACION EN BRAILLE

Targretin 75 mg

B. PROSPECTO

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TARGRETIN 75 mg cápsulas blandas

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.

– Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
– Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
– Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan
los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
– Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:
1. Qué es Targretin y para qué se utiliza
2. Antes de tomar Targretin
3. Cómo tomar Targretin
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Targretin
6. Información adicional

1. QUÉ ES TARGRETIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

---

El bexaroteno, el principio activo de Targretin, pertenece a una familia de medicamentos conocidos
como retinoides que están relacionados con la vitamina A. Targretin cápsulas se administra a pacientes
en estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (LCCT) cuya enfermedad no ha respondido a
otras terapias. LCCT es una condición en la que ciertas células del sistema linfático corporal,
denominadas linfocitos T, se vuelven cancerosas y afectan a la piel.

2. ANTES DE TOMAR TARGRETIN

---

No tome Targretin
– si es alérgico (hipersensible) al bexaroteno o a cualquiera de los demás componentes de
Targretin.
– si se encuentra embarazada, ni durante la lactancia, o si se puede quedar embarazada y no está
utilizando medidas anticonceptivas eficaces.
– si ha tenido episodios anteriores de pancreatitis, si padece elevación no controlada de lípidos
(grasas en sangre) (altos niveles de colesterol en sangre o altos niveles de triglicéridos en
sangre), si padece hipervitaminosis A, enfermedad tiroidea no controlada, función hepática
disminuida o infección sistémica persistente.

Tenga especial cuidado con Targretin

– si tiene hipersensiblidad conocida a los retinoides (relacionados con la vitamina A), padece
enfermedad hepática, altos niveles de lípidos en sangre o está tomando medicamentos que
puedan provocar altos niveles de lípidos en sangre, si padece diabetes mellitus no controlada, si
ha padecido enfermedad de la vesícula o de las vías biliares o si consume cantidades excesivas
de alcohol. En cualquiera de estos casos, deberá informar a su médico.

Deberán realizarse determinaciones del nivel de lípidos en sangre en ayunas antes de iniciarse el
tratamiento y a intervalos semanales hasta establecer la respuesta lipídica, y posteriormente a
intervalos de un mes durante la totalidad de la terapia con Targretin.

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Antes de comenzar el tratamiento y a lo largo del mismo se le realizarán análisis de sangre para
evaluarle la función del hígado y la glándula tiroides y para ver su recuento sanguíneo de glóbulos
blancos y rojos.

Podrán ser necesarias revisiones periódicas de los ojos si experimenta dificultades visuales mientras
toma este medicamento.

Reduzca todo lo posible la exposición al sol y evite las lámparas ultravioleta.

No deberá ingerir más de 15.000 Unidades Internacionales al día de suplementos de vitamina A
durante el tratamiento.

No debe administrarse Targretin cápsulas a niños ni a adolescentes.

Uso de con otros medicamentos
Antes de comenzar el tratamiento, asegúrese de que su médico sepa si está utilizando con otros medicamentos (incluso los adquiridos sin receta), como ketoconazol e itraconazol (empleados contra
infecciones fúngicas), eritromicina, claritromicina y rifampicina (empleados contra infecciones
bacterianas), fenitoína y fenobarbital (empleados contra los ataques epilépticos y otros), gemfibrozilo
(para reducir los niveles altos de grasa en sangre, como triglicéridos y colesterol), suplementos de
vitamina A, inhibidores de las proteasas (contra las infecciones víricas), tamoxifeno (contra ciertas
formas de cancer) o dexametasona (para condiciones inflamatorias). Esto es importante, ya que usar
más de un medicamento al mismo tiempo puede reforzar o debilitar el efecto de los medicamentos.

Toma de Targretin con los alimentos y bebidas
Debe tomarse Targretin con alimentos. En el caso de que consuma regularmente pomelo o el zumo de
pomelo, consulte con su médico ya que éstos pueden potencialmente alterar la respuesta corporal a la
terapia de Targretin.

Embarazo y Lactancia
Targretin puede resultar nocivo para un feto en desarrollo. NO use Targretin si está embarazada o
dando el pecho. Si está embarazada, piensa quedarse embarazada, o está dando el pecho pida más
información a su médico.

Si puede quedarse embarazada, debe hacerse una prueba de embarazo una semana antes de comenzar
el tratamiento, para confirmar que no lo esté. Debe emplear continuamente un sistema anticonceptivo
eficaz (control de natalidad) que empezará un mes antes de iniciar el tratamiento, hasta un mes
después de dejar de tomar Targretin. Se recomienda emplear dos formas fiables de anticoncepción
juntas. Deberá consultar con su médico si está usando un anticonceptivo hormonal (por ejemplo, la
píldora anticonceptiva).

Si es un hombre y su pareja está embarazada o puede llegar a estarlo, debe utilizar preservativos
durante las relaciones sexuales mientras tome Targretin y, como mínimo, durante un mes después de
la última dosis.

Conducción y uso de máquinas
Se desconoce si Targretin tiene efecto en su capacidad para conducir un automóvil o utilizar máquinas.
En el caso de experimentar mareos o problemas visuales durante la terapia, no deberá conducir
vehículos ni utilizar maquinaria.

Información importante sobre algunos de los componentes de Targretin
El hidroxianisol butilado, un excipiente de Targretin, es irritante para las membranas mucosas, por lo
que las cápsulas deben ser ingeridas enteras, sin masticar.

3. CÓMO TOMAR TARGRETIN

---

Siga exactamente las instrucciones de administración de Targretin indicadas por su médico. Éste le
recetará una dosis conveniente para usted, que generalmente será de cuatro a diez cápsulas a tomar una
vez al día. Debe tomar el número prescrito de cápsulas a la misma hora cada día con una comida. Las
cápsulas se pueden tomar inmediatamente antes o después de la comida o durante la misma, según
prefiera. Las cápsulas deben tragarse enteras, sin masticar.

La duración de la terapia con Targretin
No deje de tomar la medicación hasta que el médico se lo aconseje. Algunos pacientes notan mejoría
tras las primeras semanas del tratamiento; no obstante, la mayoría de los pacientes necesitan una
terapia más prolongada de varios meses antes de notar mejoría.

Si toma más Targretin del que debiera
Si ha tomado más de la dosis prescrita de Targretin, debe llamar al médico.

Si olvidó tomar Targretin
Si olvidó tomar una dosis, tome la dosis diaria con la comida siguiente en el mismo día, y tome la
dosis normal al día siguiente. No tome una dosis doble en un solo día para compensar por la que
olvidó el día anterior.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

---

Al igual que todos los medicamentos, Targretin puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran. Si nota cualquier deterioro de su estado mientras toma Targretin, comuníqueselo a
su médico. A veces es preciso modificar la dosis o interrumpir el tratamiento. Su médico le aconsejará
qué hacer.

Se comunicaron los siguientes efectos adversos en pacientes con CTCL tratados con la dosis inicial
recomendada de cápsulas.

Muy frecuentes (los cuales pueden presentarse en más de uno de cada 10 pacientes tratados):
Bajo recuento de glóbulos blancos
Descenso de los niveles de hormonas tiroideas
Elevación de las grasas en sangre (triglicéridos y colesterol)
Reacciones de la piel picor, enrojecimiento, irritación, descamación de la piel)
Dolor de cabeza, fatiga, dolor.

Frecuentes (los cuales pueden presentarse entre 1 y 10 de cada 100 pacientes tratados):
Bajo recuento de glóbulos rojos, engrosamiento de los nódulos linfáticos, empeoramiento del linfoma.
Afección tiroidea.
Elevación de las enzimas hepáticas, función renal afectada, disminución de las proteínas séricas,
aumento de peso.
Insomnio, mareos, menos sensación en la piel.
Sequedad de ojos, sordera, molestias en el ojo, inclusive irritación y pesadez.
Hinchazón de brazos y piernas.
Náusea, diarrea, boca seca, labios secos, pérdida del apetito, estreñimiento, muchos gases, anomalías
en las pruebas de la funcionalidad hepática, vómitos.
Piel seca, afección de la piel, pérdida de pelo, úlceras de la piel, acné, engrosamiento de la piel,
nódulos en la piel, aumento de la sudoración.
Dolor de las articulaciones, dolor de huesos, dolor muscular.
Escalofríos, dolor abdominal, reacción alérgica, infección.

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Poco frecuentes (los cuales pueden presentarse entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes tratados):
Afecciones de la sangre, afecciones de la coagulación de la sangre, eosinofilia, leucocitosis,
linfocitosis, púrpura, recuento superior o inferior de plaquetas.
Tiroides hiperactiva.
Bilirrubina elevada en la sangre, función renal afectada, gota, menos colesterol HDL
Agitación, dificultad para mantener el equilibrio, depresión, más sensación cutánea al tacto,
sensaciones anormales de los nervios, vértigo.
Visión anormal, visión borrosa, inflamación de los párpados, cataratas, inflamación del blanco del ojo,
Hinchazón, hemorragia, tensión alta, latidos rápidos, hinchazón visible de las venas, dilatación de los
Afección gastrointestinal, insuficiencia de hígado, inflamación del páncreas.
Afecciones del cabello, herpes simple, afección de las uñas, erupción pustulosa, supuración serosa,
decoloración de la piel.
Debilidad muscular.
Proteína en orina, función renal anormal.
Dolor de espalda, infección cutánea, fiebre, infección parasitaria, ensayos de laboratorio anormales,
afección de las mucosas, tumoraciones.

Otros efectos adversos raros son inflamación del páncreas, hemorragia cerebral e insuficiencia de
hígado.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE TARGRETIN

---

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Targretin después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

No conservar a temperatura superior a 30°C. Mantener el envase perfectamente cerrado.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico como
deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el
medio ambiente.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL

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Composición de Targretin

Cada cápsula de Targretin contiene 75 mg del principio activo bexaroteno. Los demás componentes de
la cápsula son: macrogol, polisorbato, povidona e hidroxianisol butilado.

El exterior de la cápsula consiste en gelatina, una mezcla especial de glicerina y sorbitol (glicerina,
sorbitol, anhídridos de sorbitol (1,4-sorbitan), manitol y agua), bióxido de titanio (E171) y tinta de
impresión (recubrimiento de goma laca -45% (20% esterificada) en alcohol SD-45, laca índigo carmín
(E132) y simeticona).

Aspecto del producto y tamaño del envase

Targretin se presenta en cápsulas blandas para vía oral en un frasco blanco de plástico con 100
cápsulas.

Titular de la autorización de comercialización
Eisai Ltd.
3 Shortlands
London
W6 8EE
Reino Unido

Responsable de la fabricación
Almac Pharma Services Limited
Almac House
20 Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5QD
Reino Unido

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg
Cephalon BV Cephalon BV
De Waterlaat 3 De Waterlaat 3
NL – 5571 MZ Bergeijk NL – 5571 MZ Bergeijk
NEDERLAND/PAYS-BAS/NIEDERLANDE PAYS-BAS/NIEDERLANDE
Tél/Tel : +31 (0)497 551 050 Tél/Tel : +31 (0)497 551 050

Magyarország
Cephalon Sp. zo.o. Cephalon Sp. zo.o.
Prima Court Prima Court
Ul. Nowogrodzka 68 Ul. Nowogrodzka 68
PL – 02- 014 Warszawa PL – 02- 014 Warszawa
Te.: +48(0)22 50 40 890 Tel: +48(0) 22 50 40 890

Ceská republika Malta
Cephalon Sp. zo.o. Eisai Ltd.
Prima Court 3 Shortlands
Ul. Nowogrodzka 68 London
PL – 02- 014 Warszawa W6 8EE
POLSKA RENJU UNIT
Tel: +48(0) 22 50 40 890 Tel: +44 (0)20 8600 1400

Danmark Nederland
Cephalon Pharma Aps Cephalon BV
Sluseholmen 2-4 De Waterlaat 3
DK ­ SV 2450 København NL – 5571 MZ Bergeijk
Tlf: +45 3694 4868 Tel : +31 (0)497 551 050

Deutschland Norge
Cephalon Pharma GmbH Cephalon Pharma Aps
Fraunhoferstr. 9a Sluseholmen 2-4
D – 82152 Martinsreid DK ­ SV 2450 København
Tel: +49 (0)89 89 55 70 20 DANMARK

Eesti Österreich
Cephalon Sp. zo.o. Cephalon Pharma GmbH
Prima Court Fraunhoferstr. 9a
Ul. Nowogrodzka 68 D – 82152 Martinsreid
PL – 02- 014 Warszawa DEUTSCHLAND
POOLA Tel: +49 (0)89 89 55 70 20
Tel: +48(0) 22 50 40 890

Polska
Ferrer-Galenica A.E. Cephalon Sp. zo.o.
A 2 Prima Court
GR – 104 37 Ul. Nowogrodzka 68
: +30 210 52 81 700 PL – 02- 014 Warszawa

España Portugal
FERRER FARMA S.A. Ferrer Azevedos, S.A.
Gran Vía Carlos III, 94 Edificio Azevedos
E – 08028 Barcelona Estrada Nacional 117-2,
Tel: +34 93 600 37 00 P – 2724-503 AMADORA

France România
Cephalon France Cephalon Sp. zo.o.
20 rue Charles Martigny Prima Court
F ­ 94704 MAISONS-ALFORT Cedex Ul. Nowogrodzka 68
Tél: +33 (0)1 49 81 81 00 PL – 02- 014 Warszawa

Ireland Slovenija
Cephalon Pharma (Ireland) Ltd Cephalon Sp. zo.o.
Unit E, Prima Court
Glencormack Business Park Ul. Nowogrodzka 68
Kilmacanogue PL – 02- 014 Warszawa
IRL- County Wicklow POLJSKA
Tel: +353 (0)1 201 4000 Tel: +48(0) 22 50 40 890

Ísland Slovenská republika
Cephalon Pharma Aps Cephalon Sp. zo.o.
Sluseholmen 2-4 Prima Court
DK ­ SV 2450 Kaupmannahöfn Ul. Nowogrodzka 68
DANMÖRK PL – 02- 014 Warszawa
Sími: +45 3694 4868 POSKO

Italia Suomi/Finland
SIGMA-TAU Cephalon Pharma Aps
Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Sluseholmen 2-4
Viale Shakespeare, 47 DK ­ SV 2450 København
I ­ 00144 Roma TANSKA
Tel: +39 06 91391 Puh/Tel: +45 3694 4868

Eisai Ltd. Cephalon Pharma Aps
3 Shortlands Sluseholmen 2-4
London DK ­ SV 2450 Köpenhamn
W6 8EE DANMARK
RH10 1BB Tel: +45 3694 4868
II
: +44 (0)20 8600 1400

Latvija United Kingdom
Cephalon Sp. zo.o. Cephalon Ltd
Prima Court Abel Smith House
Ul. Nowogrodzka 68 Gunnels Wood Road
PL – 02- 014 Warszawa Stevenage
POLIJA Hertfordshire
Tel: +48(0)22 50 40 890 SG1 2BT-UK

Lietuva
Cephalon Sp. zo.o.
Prima Court
Ul. Nowogrodzka 68
PL – 02- 014 Warszawa
LENKIJA
Tel: +48(0)22 50 40 890

Este prospecto fue aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.