TICLODONE comprimidos, 50 comprimidos

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

Condiciones de prescripción y dispensación: Especialidad farmacéutica de diagnóstico
hospitalario (D.H.). Con receta médica.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

TICLODONE® Comprimidos.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

TICLODONE Comprimidos. Composición por comprimido:
Ticlopidina (DOE) clorhidrato ………………………. 250 mg
(Ver lista de excipientes, en 6.1)

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos de 250 mg de ticlopidina en forma de clorhidrato.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas
· Profilaxis secundaria en accidente cerebrovascular recurrente como accidente
isquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o
infarto cerebral completo, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico
no sea adecuado.
· Prevención de los accidentes tromboembólicos, en especial coronarios, en
pacientes portadores de una arteriopatía crónica obliterante de los miembros
inferiores en estadío de claudicación intermitente.
· Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por circuitos
extracorpóreos:
– cirugía con circulación extracorpórea
– hemodiálisis crónica.
· Prevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos
insulino-dependientes con retinopatía inicial.
· Prevención de oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios:
– en cirugía de derivación aortoconaria
– en angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación de
prótesis endovascular (STENT).
Dados los posibles efectos secundarios, especialmente hematológicos, y el
carácter crónico del tratamiento se valorará cuidadosamente el balance
beneficio/riesgo para cada paciente (ver apartado 4.4 «Advertencias y
precauciones de empleo»).
4.2. Posología y forma de administración
Vía oral. Los comprimidos deben administrarse junto con las comidas.

Adultos:
Dosis habitual: 2 comprimidos diarios. Se recomienda tomar 1 comprimido durante
la comida y 1 durante la cena.
Niños:
No indicado.
Utilización en ancianos:
Los principales estudios clínicos se han llevado a cabo en una población de
pacientes con una media de edad de 64 años. La farmacocinética de ticlopidina se
modifica en el sujeto anciano; sin embargo, la actividad farmacológica y
terapéutica a dosis de 500 mg/día es independiente de la edad.
Utilización en STENT:
Ticlopidina debe utilizarse a dosis de 500 mg/día, durante un periodo, en general,
de 1 mes y en asociación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).
4.3. Contraindicaciones
· Diátesis hemorrágica.
· Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (úlcera gastroduodenal en periodo
activo o accidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda).
· Hemopatías que producen un alargamiento del tiempo de sangría.
· Antecedentes de hipersensibilidad a la ticlopidina.
· Antecedentes de leucopenia, trombopenia y agranulocitosis.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias

Se han descrito efectos indeseables hematológicos (neutropenia/agranulocitosis y
púrpura trombótica trombocitopénica) y hemorrágicos cuya evolución puede ser
grave y en ocasiones mortal (ver apartado 4.8 «Reacciones adversas»).
En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientes
circunstancias:
· monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación
de las medidas terapéuticas apropiadas al efecto indeseable
observado.
· asociación con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como
ácido acetilsalicílico y AINEs. Sin embargo, en caso de implantación
tipo STENT, ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis
bajas (100-250 mg/día).

ES PRECISO RESPETAR ESTRICTAMENTE LAS INDICACIONES, LAS
PRECAUCIONES Y LAS CONTRAINDICACIONES DE TICLODONE.
Precauciones

Controles hematológicos:
Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al
inicio del tratamiento y después cada dos semanas durante los 3 primeros
meses de tratamiento con TICLODONE y a los 15 días de la retirada de
TICLODONE, si ésta tiene lugar en el curso de los tres primeros meses.
En algunos casos es necesario realizar controles más frecuentemente, o después
de los primeros 3 meses de tratamiento: pacientes en los que se sospeche de
reacciones hematológicas incipientes, como signos clínicos (p.ej., signos o
síntomas que sugieran infección) o valores de laboratorio (p.ej., recuento de
neutrófilos menor del 70% del recuento basal, descenso en el hematocrito o del
recuento de plaquetas).
En caso de observar una neutropenia (< 1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (<100.000 plaquetas/mm3) se debe suspender el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización. Control clínico: Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición de efectos indeseables en particular durante los 3 primeros meses de tratamiento. Los pacientes deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar: signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/o alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura o melenas) y hepatitis (incluyendo ictericia, orinas colúricas, heces acólicas).Todo paciente debe conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta la retirada del tratamiento y una consulta médica inmediata. Un perfil clínico y biológico decidirá eventualmente la reinstauración del tratamiento. El diagnóstico clínico de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) se caracteriza por la presencia de trombocitopenia, anemia hemolítica, síntomas neurológicos, disfunción renal y fiebre. El inicio puede suceder de forma repentina y a los pocos días del inicio del tratamiento. El período de las primeras 8 semanas después de haber iniciado el tratamiento fue durante el cual se notificaron más casos. Debido al riesgo de desenlace mortal, en el caso de sospecha de la PTT, se recomienda interrumpir el tratamiento y consultar a un especialista. Se ha estimado la incidencia de PTT en un caso por cada 2.000-4.000 pacientes expuestos. Se ha notificado que el tratamiento con plasmaféresis mejora el pronóstico. Hemostasia: TICLODONE se utilizará con prudencia en pacientes susceptibles de sangrar. Aunque se recomienda no asociarlo a heparinas, anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios (ver Apdo. 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo" y Apdo. 4.5. "Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción"), en los casos excepcionales en que se realice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y biológica que incluirá el tiempo de sangría. En caso de intervención quirúrgica no urgente se suspenderá el tratamiento con ticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se trata de una intervención quirúrgica urgente se puede limitar el riesgo hemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangría mediante la administración de los siguientes productos que pueden usarse solos o asociados: . metilprednisolona 0,5 a 1 mg/Kg por vía e.v. (repetible) . desmopresina 0,2 a 0,4 :g/Kg . concentrados de plaquetas frescas. TICLODONE se metaboliza intensamente en el hígado por lo que se recomienda prudencia en pacientes con insuficiencia hepática y en caso de que aparezca hepatitis o ictericia se deberá suspender el tratamiento y realizar pruebas de la función hepática. 4.5. Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción AINEs (vía general) Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los AINEs sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría). Antiagregantes plaquetarios Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria). Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT, ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día). Anticoagulantes orales Aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario). Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). Heparinas Aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario). Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico) vía general Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación de STENT ver apartado 4.2 "Posología y forma de administración" y apartado 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo". Teofilina Elevación de los niveles plasmáticos de teofilina con riesgo de sobredosificación debido a una disminución del aclaramiento plasmático de teofilina. Deberá realizarse un control clínico y de los niveles plasmáticos de teofilina. Si es necesario, deberá modificarse la posología de teofilina durante el tratamiento con TICLODONE y tras su suspensión. Digoxina La administración concomitante de TICLODONE y digoxina comporta una ligera disminución (alrededor del 15%) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelen producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina. Fenobarbital En el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de TICLODONE no se modifican por la administración crónica de fenobarbital. Fenitoína La ticlopidina inhibe el citocromo CYP2C19 que metaboliza a la fenitoína, resultando una elevación de sus concentraciones plasmáticas. Se han notificado síntomas como ataxia, vértigo, somnolencia, en pacientes con ambos tratamientos, lo que precisa un control de los niveles plasmáticos de fenitoína y una posible reducción de la dosificación de este antiepiléptico. En el curso de los estudios clínicos, TICLODONE se ha utilizado conjuntamente con beta-bloqueantes, calcio-antagonistas y diuréticos, sin interacciones indeseables clínicamente significativas. Estudios "in vitro" han mostrado que ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas de forma reversible (98%) pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas al propranolol, medicamento básico unido también en gran proporción a proteínas. En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de TICLODONE y ciclosporina se aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. 4.6. Embarazo y lactancia La inocuidad de la administración de TICLODONE en el embarazo y en el periodo de lactancia no ha sido establecida. Por otro lado, estudios en rata han mostrado que TICLODONE se excreta por la leche materna. Por tanto a menos que exista una indicación formal es conveniente evitar la prescripción de TICLODONE durante el embarazo o la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria TICLODONE no parece poseer ningún efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. 4.8. Reacciones adversas Las categorías que se utilizan para describir la frecuencia de aparición de las reacciones adversas es la siguiente: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebro- vascular fueron tratados con Ticlodone (ensayos clínicos controlados multicéntricos CATS y TASS), se realizó un control riguroso de la fórmula sanguínea, y se observaron las siguientes reacciones adversas: - Muy frecuentes: Neutropenias (2,4%), de las cuales, el 0,8% fueron neutropenias severas (< 450 neutrófilos/mm3). Los datos obtenidos en los ensayos clínicos y la gran mayoría de casos notificados en farmacovigilancia muestran que las neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durante los 3 primeros meses de tratamiento con ticlopidina, y no siempre se han acompañado de signos de infección o de otros síntomas clínicos. Por lo tanto, es necesario la realización de controles hematológicos (ver Apto. 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). La médula ósea mostró en estos casos, en general, una disminución de los precursores mieloides. Otras reacciones adversas observadas son: - Muy raras: Aplasia medular (1/25.000); trombopenias aisladas; casos de púrpura trombótica trombocitopénica (<80.000/mm3) (ver Apdo. 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). - Manifestaciones hemorrágicas, principalmente hematomas o equimosis y epixtasis. - Hemorragias peri- y postoperatorias (ver Apdo. 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). Trastornos gastrointestinales: - Diarrea y náuseas. Generalmente los casos de diarrea son moderados y transitorios y se presentan en el curso de los 3 primeros meses de tratamiento. En general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad de suspender el tratamiento con Ticlodone. Se han observado casos excepcionales de diarrea severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente es conveniente interrumpir el tratamiento. Trastornos hepatobiliares: - Raras: Hepatitis e ictericia colestásica en el curso de los primeros meses de tratamiento, en general, de evolución favorable tras la suspensión del tratamiento, aunque se han comunicado, muy raramente, casos con desenlace mortal. Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos: - Erupciones cutáneas (urticariformes o máculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, las erupciones aparecen durante los 3 primeros meses de tratamiento y en promedio al cabo de 11 días. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estas erupciones pueden ser generalizadas. - Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrosis epidérmica tóxica (Lyell). Trastornos generales: - Muy raras: Reacciones inmunológicas con diferentes manifestaciones como por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico, nefropatía por hipersensibilidad. Casos de fiebre aislada. Investigaciones: - Hematológicas: En el curso del tratamiento con Ticlodone, se han descrito neutropenias y, raramente, pancitopenias, así como trombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a una anemia hemolítica. - Hepáticas: El tratamiento con ticlopidina se acompaña de un aumento de enzimas hepáticos. Se ha observado un incremento frecuente (aislado o no) de fosfatasas alcalinas y transaminasas (incidencia dos veces mayor que el límite normal superior). El tratamiento con ticlopidina también se acompaña de una elevación menor de la bilirrubina. - Colesterol: Se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos en tratamientos crónicos con Ticlodone. Las tasas de HDL-C, LDL-C, VLDL-C y de triglicéridos, pueden aumentar entre un 8 y un 10% después de 1 a 4 meses de tratamiento, sin progresión posterior y manteniendo el tratamiento. Las relaciones entre las subfracciones lipoprotéicas (especialmente la relación HDL/LDL) no se modifican. Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de alcohol o diabetes y carece de consecuencias en relación al riesgo cardiovascular. 4.9. Sobredosificación A partir de estudios en el animal, se ha comprobado que la sobredosificación puede provocar una intolerancia gastrointestinal severa. En caso de intoxicación, se recomienda provocar el vómito, proceder a un lavado gástrico y aplicar medidas generales de mantenimiento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas
TICLODONE es un antiagregante plaquetario que produce, proporcionalmente a la
dosis administrada, una inhibición de la agregación plaquetaria y de la liberación
de algunos factores plaquetarios, así como una prolongación del tiempo de
sangría. Esta actividad se manifiesta «in vivo», no observándose «in vitro», sin
embargo, no se ha evidenciado ningún metabolito activo circulante.
Ticlopidina se opone a la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP-
dependiente del fibrinógeno a la membrana plaquetaria; no se trata de una
inhibición de la ciclooxigenasa como en el caso del ácido acetilsalicílico. No
parece evidente que el AMP-cíclico juegue un papel en su mecanismo de acción.
El tiempo de sangría medido mediante el método de Ivy, con un manguito a una
presión de 40 mm de Hg se prolonga en más de dos veces en relación a los
valores iniciales. La prolongación del tiempo de sangría sin manguito es menos
pronunciada.
Una vez suspendido el tratamiento, el tiempo de sangría y los demás tests de
agregación plaquetaria se normalizan al cabo de una semana en la mayoría de los
pacientes.
Con la administración de 250 mg dos veces al día, el efecto antiagregante
plaquetario se observa a los 2 días de iniciar el tratamiento, alcanzándose el
efecto antiagregante máximo a los 5-8 días.
A dosis terapéuticas, TICLODONE inhibe en un 50-70% la agregación plaquetaria
inducida por ADP (2,5 mmol/l). Dosis inferiores se acompañan de la disminución
correspondiente del efecto antiagregante.
En un ensayo clínico (Estudio CATS) realizado en EE.UU. y Canadá comparando
ticlopidina y placebo se incluyeron más de 1.000 pacientes que habían sufrido un
ictus establecido (ictus aterotrombótico o lacunar), siendo controlados 2 años
como promedio. Ticlopidina redujo el riesgo de la recurrencia del ictus y de la
incidencia de infarto de miocardio o muerte vascular en un 30% (p=0,006). El
beneficio se observó en ambos sexos.
En otro ensayo clínico (Estudio TASS) realizado en los mismos países
comparando ticlopidina y ácido acetilsalicílico se incluyeron más de 3.000
pacientes que habían sufrido un accidente isquémico cerebral transitorio o un ictus
menor. A los tres años, los resultados muestran que ticlopidina en relación al ácido
acetilsalicílico reduce significativamente el riesgo de ictus o mortalidad global en
un 12% (p=0,048). Este beneficio adicional de ticlopidina fue especialmente
elevado al primer año, donde la reducción del riesgo fue del 41%.
Asimismo, ticlopidina redujo el riesgo de ictus mortal y no mortal en un 21% a los 3
años (p=0,024). Durante el primer año, en el que el riesgo de ictus es mayor, la
reducción del riesgo de ictus (mortal y no mortal) comparado con ácido
acetilsalicílico fue del 46%. Estos resultados se observaron en ambos sexos.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración oral de una dosis única estándar de ticlopidina, la absorción tiene
lugar rápidamente y el pico plasmático se alcanza alrededor de 2 horas después de la
toma. La absorción es prácticamente completa. La biodisponibilidad de ticlopidina es
óptima si se realiza la toma tras una comida.
Las concentraciones plasmáticas en equilibrio se obtienen al cabo de 7-10 días de
tratamiento a razón de 250 mg dos veces al día. La vida media de eliminación cuando se
alcanza el estado de equilibrio es de alrededor de 30-50 horas. Sin embargo, la inhibición
de la agregación plaquetaria no está en correlación con las concentraciones plásmaticas
del medicamento.
Ticlopidina experimenta una importante metabolización a nivel hepático. Tras la
administración oral de producto radioactivo, se encuentra un 50-60% de la radioactividad
en orina y el resto en heces.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
En este apartado, no presentamos información preclínica adicional, ya que
ticlopidina es un principio activo bien conocido.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes
Núcleo:
Celulosa microcristalina
Almidón de maíz
Polividona
Ácido cítrico
Estearato de magnesio
Ácido esteárico

Recubrimiento:
Opadry blanco que contiene:
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E-171)
Macrogol
6.2. Incompatibilidades
Ver Apdo. 4.5. «Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de
interacción».
6.3. Período de validez
El periodo de validez es de 3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
TICLODONE debe almacenarse a temperatura ambiente (<25ºC) y protegido de la humedad. 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente Envases de 20 y 50 comprimidos acondicionados en blister PVC-PVDC/Aluminio. 6.6. Instrucciones de uso/manipulación No procede.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
General Mitre, 151
08022 Barcelona

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TICLODONE Comprimidos: 55.429

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Diciembre 1980

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2006

Mod. F.T.04.0 (11.10.05)