TICLOPIDINA ALTER 250MG 50 COMPRIMIDOS RECUB EFG

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TICLOPIDINA
Código Nacional:	961011
Código Registro:	64303
Nombre de presentación:	TICLOPIDINA ALTER 250MG 50 COMPRIMIDOS RECUB EFG
Laboratorio:	LABORATORIOS ALTER, S.A.
Fecha de autorización:	2001-10-22
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2006-06-19

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO (FICHA
TÉCNICA)

1.- NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TICLOPIDINA ALTER 250 mg comprimidos recubiertos EFG

2.- COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene:

Ticlopidina (D.C.I.) clorhidrato, 250 mg

Excipientes: Véase sección 6.1.

3.- FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

4.- DATOS CLÍNICOS

4.1.- Indicaciones terapéuticas

Profilaxis secundaria en accidente cerebrovascular recurrente como accidente isquémico
transitorio, déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o infarto cerebral
completo, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.

Prevención de los accidentes tromboembólicos, especialmente coronarios, en pacientes
portadores de una arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadio de
claudicación intermitente.

Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por circuitos
extracorpóreos: cirugía con circulación extracorpórea y hemodiálisis crónica.

Prevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos dependientes de
la insulina con retinopatía inicial.

Prevención de oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios:
– En cirugía de derivación aortocoronaria.
– En angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación de prótesis
endovascular (STENT).

Dados los posibles efectos secundarios, en especial hematológicos, y el carácter crónico del
tratamiento, se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cada paciente
(Véase sección 4.4.: advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.2.- Posología y forma de administración

Vía oral.
Se recomienda tomar los comprimidos con un vaso de agua durante las comidas.

– Adultos:
Dosis habitual: 2 comprimidos diarios. Se recomienda tomar 1 comprimido durante la
comida y 1 durante la cena.

– Niños:
Ticlopidina no está indicada en los niños.

– Utilización en ancianos:
Los principales estudios clínicos se han llevado a cabo en una población de pacientes con
una media de edad de 64 años. La farmacocinética de la ticlopidina se modifica en el sujeto
anciano; sin embargo, la actividad farmacológica y terapéutica a dosis de 500 mg/día es
independiente de la edad.

– Utilización en STENT:
La ticlopidina debe utilizarse a dosis de 500 mg/día durante un periodo, por lo general, de
un mes y en asociación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).

4.3.- Contraindicaciones

Diátesis hemorrágica.

Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (úlcera gastroduodenal en fase activa o
accidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda).

Hemopatías que producen un alargamiento del tiempo de sangría.

Antecedentes de hipersensibilidad a la ticlopidina.

Antecedentes de leucopenia, trombopenia y agranulocitosis.

En general, se desaconseja la asociación de ticlopidina con anticoagulantes y con
antiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no
esteroideos (Véase sección 4.5.: Interacción con con otros medicamentos y otras formas de
interacción).

Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácido
acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).

4.4.- Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Se han descrito efectos secundarios hematológicos y hemorrágicos cuya evolución puede
ser grave y en ocasiones mortal (Véase sección 4.8.: reacciones adversas).

En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientes
circunstancias: monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación de
las medidas terapéuticas apropiadas al efecto secundario observado y asociación con
anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico y AINEs.

Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácido
acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).

Es preciso respetar estrictamente las indicaciones, las precauciones y las contraindicaciones
de ticlopidina.

Precauciones

– Controles hematológicos :

Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del
tratamiento y, después, cada dos semanas durante los 3 primeros meses de empleo de
ticlopidina, así como a los 15 días de su retirada si ésta tiene lugar dentro de los 3 primeros
meses.

En caso de que se observe una neutropenia (<1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (<100.000 plaquetas/mm3), debe suspenderse el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.

– Control clínico:

Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición de
efectos secundarios, especialmente durante los tres primeros meses de tratamiento.

Los pacientes deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar: signos
de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/o
alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura o
melenas) o signos de ictericia (orinas colúricas, heces acólicas). Todo paciente debe
conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta la suspensión del
tratamiento y una consulta médica inmediata. Un perfil clínico y biológico decidirá
eventualmente la reinstauración del tratamiento.

En caso de sospecha de púrpura trombótica trombocitopénica se recomienda consultar con
un especialista.

– Hemostasia :

ticlopidina se utilizará con precaución en pacientes susceptibles de sangrar.

Aunque se recomienda no asociar este medicamento con heparinas, anticoagulantes orales y
antiagregantes plaquetarios (véase sección 4.3: Contraindicaciones, sección 4.4:
Advertencias y precauciones especiales de empleo y sección 4.5: Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción), en los casos excepcionales en que se realice
dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y biológica que incluirá el
tiempo de sangría.

En el caso de una intervención quirúrgica no urgente, se suspenderá el tratamiento con
ticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se trata
de una intervención quirúrgica urgente, se puede limitar el riesgo hemorrágico y el
alargamiento del tiempo de sangría mediante la administración de los siguientes fármacos,
que pueden utilizarse solos o asociados: metilprednisolona (0,5 a 1 mg/kg por vía I.V..,
repetible), desmopresina (0,2 a 0,4 microgramos/kg) y concentrados de plaquetas frescas.

La ticlopidina se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que se recomienda prudencia
en pacientes con insuficiencia hepática y la suspensión del tratamiento en caso de que
aparezca hepatitis o ictericia.

4.5.- Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Asociaciones desaconsejadas

– AINEs (vía general): aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad
antiagregante plaquetar conjugada con el efecto agresivo de los AINEs sobre la mucosa
gastroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico
(incluyendo el tiempo de sangría).

– Antiagregantes plaquetarios: aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad
antiagregante plaquetar). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y
biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT,
ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-200 mg/día).

– Anticoagulantes orales: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto
anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetar). Si la asociación no puede ser evitada,
realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).

– Heparinas: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del
efecto antiagregante plaquetar). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control
clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).

– Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico), vía general: aumento del
riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetar conjugada con el
efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no
puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de
sangría).

Asociaciones que deben utilizarse con precaución

– Teofilina: elevación de la teofilinemia con riesgo de sobredosificación (disminución del
aclaramiento plasmático de teofilina). Realizar control clínico y eventual de la teofilinemia.
Si es necesario, se adaptará la posología de teofilina durante el tratamiento con ticlopidina y
tras su suspensión.

– Digoxina: la administración concomitante de ticlopidina y digoxina comporta una ligera
disminución (alrededor del 15%) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelen
producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina

– Fenobarbital: en el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de ticlopidina
no se modifican por la administración crónica de fenobarbital.

MINISTERIO
– Fenitoína: estudios in vitro han demostrado que la ticlopidina no desplaza a la fenitoína
de sus lugares de fijación proteica. Sin embargo, esta interacción no ha sido estudiada in
vivo con ticlopidina y sus metabolitos. En caso de asociación de ticlopidina y fenitoína se
impone una vigilancia clínica con eventual control de las concentraciones plasmáticas de
fenitoína.

– Otras terapéuticas concomitantes: en el curso de los ensayos clínicos, la ticlopidina se ha
utilizado conjuntamente con betabloqueantes, calcioantagonistas y diuréticos sin
interacciones indeseables clínicamente significativas.

Estudios in vitro han mostrado que la ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas de
forma reversible (98%), pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas al
propranolol, medicamento básico unido también en gran proporción a las proteínas.

En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticas de
ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de ticlopidina y ciclosporina se
aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco.

4.6.- Embarazo y lactancia

La inocuidad de la administración de ticlopidina en el embarazo y en el periodo de lactancia
no ha sido establecida.
Por otro lado, estudios en la rata han mostrado que la ticlopidina se excreta por la leche
materna. Por tanto, a menos que exista una indicación formal es conveniente evitar la
prescripción de ticlopidina durante el embarazo y la lactancia.

4.7.- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

A las dosis terapéuticas recomendadas, ticlopidina no afecta a la capacidad de conducir o
utilizar maquinaria.

4.8.- Reacciones adversas

– Hematológicas

En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebrovascular fueron
tratados con ticlopidina, se realizó un control riguroso de la fórmula sanguínea, hallándose
una incidencia de neutropenias del 2,4%, de las que el 0,8% fueron neutropenias severas
(<450 neutrofilos/mm3). Los datos obtenidos en los ensayos clínicos y la gran mayoría de los casos notificados en farmacovigilancia, muestran que las neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento con ticlopidina, y no siempre se han acompañado de signos de infección o de otros síntomas clínicos (necesidad de relizar controles hematológicos). Por lo general, la médula ósea mostró en estos casos una disminución de los precursores mieloides.

Se han descrito, raramente, casos de aplasia medular (1/25.000).

En el curso de los tratamientos con ticlopidina se han descrito también trombopenias
aisladas.
Muy excepcionalmente, se observaron casos de púrpura trombótica trombocitopénica.

– Hemorrágicas

Durante los tratamientos con ticlopidina pueden presentarse manifestaciones hemorrágicas.
Se han notificado hemorragias pre y postoperatorias (ver Advertencias y precauciones
especiales de empleo).

– Gastrointestinales

El tratamiento con ticlopidina puede producir diversas alteraciones gastrointestinales, en
especial diarreas y náuseas. La mayoría de los casos de diarrea son moderados y
transitorios, presentándose en el curso de los tres primeros meses de tratamiento.

Por lo general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad de
suspender el tratamiento con ticlopidina. Se han observado casos excepcionales de diarrea
severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente conviene suspender el tratamiento.

– Cutáneas

El tratamiento con ticlopidina se ha asociado a la aparición de erupciones cutáneas
(urticariformes o maculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, las erupciones
cutáneas aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento y, en promedio, al cabo
de 11 días. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estas
erupciones pueden ser generalizadas.

– Hepáticas

Excepcionalmente, se han descrito casos de hepatitis y de ictericia colestásica en el curso de
los primeros meses de tratamiento. Por lo general, su evolución ha sido favorable tras la
suspensión del tratamiento.

Se han comunicado raros casos de reacciones inmunológicas con diferentes
manifestaciones, como por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico y
nefropatía por hipersensibilidad.

– Alteraciones de las pruebas de laboratorio

Hematológicas: en el curso del tratamiento con ticlopidina se han descrito neutropenias y,
raramente, pancitopenias, así como trombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a
una anemia hemolítica.

Hepáticas: durante los primeros meses, el tratamiento con ticlopidina se acompaña, en
casos excepcionales, de elevaciones aisladas o asociadas de las fosfatasas alcalinas,
transaminasas y bilirrubina.

Colesterol: se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos en
tratamientos crónicos con ticlopidina. Los valores de HDL-C, LDL-C, VLDL-C y
triglicéridos pueden aumentar entre un 8 y un 10% después de 1 a 4 meses de tratamiento,
sin progresión posterior y manteniendo el tratamiento. Las relaciones entre las
subfracciones lipoprotéicas (especialmente la relación HDL/LDL) no se modifican.

Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de
alcohol o diabetes, y carece de consecuencias en relación al riesgo cardiovascular.

4.9.- Sobredosificación

A partir de estudios en animales se ha comprobado que la sobredosificación puede provocar
una intolerancia gastrointestinal severa.
En caso de intoxicación, se recomienda provocar el vómito, proceder a un lavado gástrico y
aplicar medidas generales de mantenimiento.

5.- PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: B01B1A

5.1.- Propiedades farmacodinámicas

La ticlopidina es un antiagregante plaquetario que produce, proporcionalmente a la dosis
administrada, una inhibición de la agregación plaquetaria y de la liberación de algunos
factores plaquetarios, así como una prolongación del tiempo de sangría. Esta actividad se
manifiesta in vivo, no observándose in vitro; sin embargo, no se ha evidenciado ningún
metabolito activo circulante.

La ticlopidina se opone a la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP-dependiente
del fibrinógeno a la membrana plaquetaria; no se trata de una inhibición de la
ciclooxigenasa como en el caso del ácido acetilsalicílico. No parece evidente que el AMP-
cíclico juegue un papel en su mecanismo de acción.
El tiempo de sangría medido por el método de Ivy, con un manguito a una presión de 40
mm de Hg, se prolonga en más de dos veces en relación a los valores iniciales. La
prolongación del tiempo de sangría sin manguito es menos pronunciada. Una vez
suspendido el tratamiento, el tiempo de sangría y los demás tests de agregación plaquetaria
se normalizan al cabo de una semana en la mayoría de los pacientes.

Con la administración de 250 mg dos veces al día, el efecto antiagregante plaquetario se
observa a los 2 días de iniciar el tratamiento, alcanzándose el efecto antiagregante máximo
a los 5-8 días. A dosis terapéuticas, la ticlopidina inhibe en un 50-70% la agregación
plaquetaria inducida por ADP (2,5 mmol/l). Dosis inferiores se acompañan de la
disminución correspondiente del efecto antiagregante.

En un ensayo clínico (estudio CATS) realizado en E.E.U.U. y Canadá comparando
ticlopidina y placebo, se incluyeron más de 1.000 pacientes que habían sufrido un ictus
establecido (ictus aterotrombótico o lacunar), siendo controlados durante 2 años de
promedio. La ticlopidina redujo el riesgo de la recurrencia del ictus y de la incidencia de
infarto de miocardio o muerte vascular en un 30% (p=0,006). El beneficio se observó en
ambos sexos.

En otro ensayo clínico (estudio TASS) realizado en los mismos países, comparando
ticlopidina y ácido acetilsalicílico, se incluyeron más de 3.000 pacientes que habían sufrido
un accidente isquémico cerebral transitorio o un ictus menor. A los tres años, los resultados
mostraron que la ticlopidina, en relación con el ácido acetilsalicílico, reduce
significativamente el riesgo de ictus o mortalidad global en un 12% (p=0,048). Este
beneficio adicional de ticlopidina fue especialmente elevado el primer año, donde la
reducción del riesgo fue del 41%.

Asimismo, la ticlopidina disminuyó el riesgo de ictus mortal y no mortal en un 21% a los 3
años (p=0,024). Durante el primer año, en el que el riesgo es mayor, el descenso del riesgo
de ictus (mortal y no mortal) en comparación con el ácido acetilsalicílico fue del 46%.
Estos resultados se observaron en ambos sexos.

5.2.- Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral de una dosis única estándar de ticlopidina, la absorción
tiene lugar rápidamente y el pico plasmático se alcanza alrededor de las 2 horas de la toma.
La absorción es prácticamente completa. La biodisponibilidad de la ticlopidina es óptima si
la administración se realiza tras una comida.

Las concentraciones plasmáticas en equilibrio se obtienen al cabo de 7-10 días de
tratamiento a razón de 250 mg dos veces al día. La vida media de eliminación cuando se
alcanza el estado de equilibrio es de alrededor de 30-50 horas. Sin embargo, la inhibición
de la agregación plaquetaria no está en correlación con las concentraciones plasmáticas del
medicamento.

La ticlopidina experimenta una importante metabolización a nivel hepático. Tras la
administración oral del producto radiactivo, se encuentra un 50-60% de la radiactividad en
orina y un 23-30% en heces.

5.3.- Datos preclínicos sobre seguridad

La ticlopidina tiene baja toxicidad aguda (DL50 0,85 g/kg p.o. en ratones y de 1,78 g/kg, p.o.
en ratas). En estudios de toxicidad crónica, los órganos diana fueron el hígado y el timo. Los
síntomas de toxicidad en animales fueron: aumento de la salivación, reducción en la ganancia
de peso, emesis y hemorragias gastrointestinales.

Estudios de fertilidad, embriotoxicidad y teratogenicidad en ratas, ratón y conejo, muestran
que ticlopidina no presenta efectos teratógenos ni embriotóxicos.

Tanto en estudios in vitro como in vivo, ticlopidina no mostró actividad mutágena ni
cancerígena.

6.- DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.- Relación de excipientes

– Celulosa microcristalina
– Almidón de maíz
– Ácido esteárico
– Hipromelosa (E464)
– Dióxido de titanio (E171)
– Polietilenglicol.

6.2.- Incompatibilidades

No se han descrito

6.3.- Periodo de validez

3 años.

6.4.- Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5.- Naturaleza y contenido del recipiente

Ticlopidina Alter 250 mg comprimidos se presenta en envase alveolar (blister) de PVC
blanco opaco/aluminio en estuches con 20, 50 y 500 comprimidos recubiertos.

6.6.- Instrucciones de uso/manipulación

No se precisan.

7.- NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALTER, S.A.
Mateo Inurria, 30
28036 MADRID

8.- NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.- FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

10.- FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre de 2001