TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 mg comprimidos 50 Compr

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TICLOPIDINA
Código Nacional:	999703
Código Registro:	62642
Nombre de presentación:	TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 mg comprimidos 50 Compr
Laboratorio:	RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorización:	1999-07-01
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2006-06-19

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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Condiciones de prescripción y dispensación: Especialidad farmacéutica de diagnóstico
hospitalario (D. H.)

Con receta médica.

TICLOPIDINA RATIOPHARM 250.

2. Composición cualitativa y cuantitativa

Principio activo:
Ticlopidina (D.C.I.) Clorhidrato ……………………………..250 mg

Excipientes:
c. s. p……………………..1 comprimido

3. Forma farmacéutica

Comprimidos recubiertos, con 250 mg de ticlopidina en forma de clorhidrato.

4. Datos clínicos

4.1. Indicaciones terapéuticas

· Profilaxis secundaria en accidente cerebrovascular recurrente como accidente isquémico
transitorio, déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o infarto cerebral completo,
cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.

· Prevención de los accidentes tromboembólicos, en especial coronarios, en pacientes
portadores de una arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadio de
claudicación intermitente.

· Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por circuitos extracorpóreos:
– Cirugía con circulación extracorpórea.
– Hemodiálisis crónica.

· Prevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos insulino-
dependientes con retinopatía inicial.

· Prevención de oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios:

– en cirugía aortocoronaria
– en angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación de prótesis
endovascular (STENT).

Dados los posibles efectos secundarios, especialmente hematológicos, y el carácter crónico del
tratamiento se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cada paciente (ver
apartado precauciones).

4.2. Posología y forma de administración

Vía oral

Adultos:

Dosis habitual: 2 comprimidos diarios. Se recomienda tomar 1 comprimido durante la comida y 1
durante la cena.

Niños:

No indicado.

Utilización en ancianos:

Los principales estudios clínicos se han llevado a cabo en una población de pacientes con una
media de edad de 64 años. La farmacocinética de Ticlopidina se modifica en el sujeto anciano; sin
embargo, la actividad farmacológica y terapéutica a dosis de 500 mg/día es independiente de la
edad.

Utilización en STENT:

Ticlopidina debe utilizarse a dosis de 500 mg/día, durante un periodo, en general, de 1 mes y en
asociación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100 ­ 250 mg/día).

· Diátesis hermorrágica

· Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (úlcera gastroduodenal en período activo o
accidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda).

· Hemopatías que producen un alargamiento del tiempo de sangría.

· Antecedentes de hipersensibilidad a la Ticlopidina.

· Antecedentes de leucopenia, trombopenia y agranulocitosis.

En general, se desaconseja la asociación de Ticlopidina con anticoagulantes y con antiagregantes
plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroideos (ver interacciones
medicamentosas). Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, Ticlopidina debe asociarse
con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100 ­ 250 mg/día).

4.4. Advertencias y Precauciones especiales de empleo

Advertencias

Se han descrito efectos indeseables hematológicos y hemorrágicos cuya evolución puede ser
grave y en ocasiones mortal (ver efectos indeseables).

En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientes circunstancias:

· monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación de las medidas
terapéuticas apropiadas al efecto indeseable observado

· asociación con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico y
AINES. Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, Ticlopidina debe asociarse con
ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100 ­ 250 mg/día).

ES PRECISO RESPETAR ESTRICTAMENTE LAS INDICACIONES, LAS PRECAUCIONES
Y LAS CONTRAINDICACIONES DE TICLOPDINA RATIOPHARM 250.

Precauciones

Controles hematológicos:

Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del
tratamiento y después cada dos semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento con
TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 y a los 15 días de la retirada de TICLOPIDINA
RATIOPHARM 250, si ésta tiene lugar en el curso de los tres primeros meses.

En caso de observar una neutropenia (< 1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (< 100.000 plaquetas /mm3) se debe suspender el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.

Control clínico:

Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición de
efectos indeseables en particular durante los 3 primeros meses de tratamiento.

Los pacientes deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar:
Signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/o
alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura o
melenas) o signos de ictericia (orinas colúricas, heces acólicas).

Todo paciente debe conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta la
retirada del tratamiento y una consulta médica inmediata.

Un perfil clínico y biológico decidirá eventualmente la reinstauración del tratamiento.

En caso de sospecha de púrpura trombótica trombocitopénica se recomienda consultar con un
especialista.

Hemostasia:

TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 se utilizará con prudencia en pacientes susceptibles de
sangrar.

Aunque se recomienda no asociarlo a heparinas, anticoagulantes orales y antiagregantes
plaquetarios (ver contraindicaciones, advertencias e interacciones medicamentosas), en los casos
excepcionales en que se realice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y
biológica que incluirá el tiempo de sangría.

En caso de intervención quirúrgica no urgente se suspenderá el tratamiento con Ticlopidina al
menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se trata de una intervención
quirúrgica urgente se puede limitar el riesgo hemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangría
mediante la administración de los siguientes productos que pueden usarse solos o asociados:

· metilprednisolona 0,5 a 1 mg/kg por vía e. v. (repetible)
· desmopresina 0,2 a 0,4 g/kg.
· concentrados de plaquetas frescas.

MINISTERIO
TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 se metaboliza intensamente en el hígado por lo que se
recomienda prudencia en pacientes con insuficiencia hepática y suspender el tratamiento en caso
de que aparezca hepatitis o ictericia.

4.5. Interacciones medicamentosas

AINES (vía general)
Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con
el efecto agresivo de los AINES sobre la mucosa gástroduodenal). Si la asociación no puede ser
evitada, realizar control clínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría).

Antiagregantes plaquetarios
Aumento del riesgo hemorrágico (sinergía de la actividad antiagregante plaquetaria).
Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el
tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT, Ticlopidina debe asociarse con ácido
acetilsalicílico a dosis bajas (100 ­ 250 mg/día).

Anticoagulantes orales
Aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante
plaquetario).
Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el
tiempo de sangría).

Heparinas
Aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante
plaquetario).
Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el
tiempo de sangría).

Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico) vía general
Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con
el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal).
Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el
tiempo de sangría).

Teofilina
Elevación de la teofilinemia con riesgo de sobredosificación (disminución del aclaramiento
plasmático de teofilina).

Realizar control clínico y eventualmente de la teofilinemia.

Si es necesario, se adaptará la posología de teofilina durante el tratamiento con TICLOPIDINA
RATIOPHARM 250 y tras su suspensión.

Digoxina
La administración concomitante de TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 y digoxina comporta
una ligera disminución (alrededor del 15 %) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelen
producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina.

Fenobarbital
En el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de TICLOPIDINA RATIOPHARM
250 no se modifican por la administración crónica de fenobarbital.

Fenitoína
Estudios «in vitro» han demostrado que Ticlopidina no desplaza a la fenitoína de sus lugares de
fijación proteica. Sin embargo esta interacción no ha sido estudiada «in vivo» con Ticlopidina y
sus metabolitos.
En caso de asociación de fenitoína y Ticlopdina se impone una vigilancia clínica con eventual
control de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

En el curso de los estudios clínicos, TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 se ha utilizado
conjuntamente con beta-bloqueantes, calcio-antagonistas y diuréticos, sin interacciones
indeseables clínicamente significativas.

Estudios «in vitro» han mostrado que Ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas de forma
reversible (98 %) pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas al propanolol,
medicamento básico unido también en gran proporción a proteínas.

En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticas de
ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de TICLOPIDINA RATIOPHARM
250 y ciclosporina se aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco.

4.6. Embarazo y lactancia

La inocuidad de la administración de TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 en el embarazo y en el
período de lactancia no ha sido establecida.

Por otro lado, estudios en rata han mostrado que TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 se excreta
por la lecha materna.

Por tanto a menos que exista una indicación formal es conveniente evitar la prescripción de
TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 durante el embarazo o la lactancia.

4.7. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y

No procede.

1. Hematológicos

En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebro-vascular fuero
tratados con TICLOPIDINA RATIOPHARM 250, se realizó un control riguroso de la fórmula
sanguínea, hallando una incidencia de neutropenias del 2,4 % de las cuales el 0,8 % fueron
neutropenias severas ( < 450 neutrófilos/mm3).

Los datos obtenidos en los ensayos clínicos y la gran mayoría de casos notificados en
farmacovigilancia muestran que las neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durante
los 3 primeros meses de tratamiento con Ticlopdina, y no siempre se han acompañado de signos
de infección o de otros síntomas clínicos (necesidad de realizar controles hematológicos). La
médula ósea mostró en estos casos, en general, una disminución de los precursores mieloides.

Se han descrito, raramente, casos de aplasia medular (1/25.000).
En el curso de tratamientos con Ticlopdina se han descrito trombopenias aisladas.
Muy excepcionalmente, se han observado casos de púrpura trombótica trombocitopénica.

2. Hemorrágicos

En el curso del tratamiento con TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 pueden presentarse
manifestaciones hemorrágicas. Se han notificado hemorragias per- y postoperatorias (ver
precauciones).

3. Gastrointestinales

El tratamiento con TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 puede conllevar diversas alteraciones
gastrointestinales, especialmente diarreas y náuseas. La mayoría de los casos de diarrea son
moderados y transitorios y se presentan en el curso de los 3 primeros meses de tratamiento.

En general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad de suspender el
tratamiento con TICLOPIDINA RATIOPHARM 250. Se han observado casos excepcionales de
diarrea severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente es conveniente su interrupción.

4. Cutáneos

El tratamiento con Ticlopidina se ha asociado a la aparición de erupciones cutáneas
(urticariformes o máculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, las erupciones
aparecen durante los 3 primeros meses de tratamiento y en promedio al cabo de 11 días. Si se
interrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estas erupciones pueden ser
generalizadas.

Se han descrito, excepcionalmente, casos de hepatitis y de ictericia colestásica en el curso de los
primeros meses de tratamiento. En general, su evolución ha sido favorable tras la suspensión del
tratamiento.

6. Se han descrito raros casos de reacciones inmunológicas con diferentes manifestaciones como
por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico, nefropatía por hipersensibilidad.

7. Alteraciones de los tests de laboratorio

· Hematológicas

En el curso del tratamiento con Ticlopidina, se han descrito neutropenias y, raramente,
pancitopenias, así como trombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a una anemia
hemolítica.

MINISTERIO
· Hepáticas

El tratamiento con TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 se acompaña, en casos excepcionales, de
elevaciones aisladas o asociadas, de las fosfatasas alcalinas, transaminasas y bilirrubina en el
curso de los primeros meses de tratamiento.

· Colesterol

Se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos en tratamientos
crónicos con Ticlopidina. Las tasas de HDL-C, LDL-C, VLDL-C y de triglicéridos, pueden
aumentar entre un 8 y un 10 % después de 1 a 4 meses de tratamiento, sin progresión posterior y
manteniendo el tratamiento. Las relaciones entre las subfracciones lipoproteicas (especialmente la
relación HDL/LDL) no se modifican.

Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de alcohol
o diabetes y carece de consecuencias en relación al riesgo cardiovascular.

4.9. Sobredosificación

A partir de estudios en el animal, se ha comprobado que la sobredosificación puede provocar una
intolerancia gastrointestinal severa. En caso de intoxicación, se recomienda provocar el vómito,
proceder a un lavado gástrico y aplicar medidas generales de mantenimiento.

5.1. Propiedades farmacodinámicas

TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 es un antiagregante plaquetario que produce,
proporcionalmente a la dosis administrada, una inhibición de la agregación plaquetaria y de la
liberación de algunos factores plaquetarios, así como una prolongación del tiempo de sangría.
Esta actividad se manifiesta «in vivo», no observándose «in vitro», sin embargo, no se ha
evidenciado ningún metabolito activo circulante.

Ticlopidina se opone a la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP-pendiente del
fibrinógeno a la membrana plaquetaria; no se trata de una inhibición de la ciclooxigenasa como en
el caso del ácido acetilsalicílico. No parece evidente que el AMP-cíclico juegue un papel en su
mecanismo de acción.

El tiempo de sangría medido mediante el método de Ivy, con una manguito a una presión de 40
mm de Hg se prolonga en más de dos veces en relación a los valores iniciales. La prolongación
del tiempo de sangría sin manguito es menos pronunciada.

Una vez suspendido el tratamiento, el tiempo de sangría y los demás tests de agregación
plaquetaria se normalizan al cabo de una semana en la mayoría de los pacientes.

Con la administración de 250 mg dos veces al día, el efecto antiagregante plaquetario se observa a
los 2 días de iniciar el tratamiento, alcanzándose el efecto antiagregante máximo a los 5 ­ 8 días.

MINISTERIO
A dosis terapéuticas, TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 inhibe en un 50 ­ 70 % la agregación
plaquetaria inducida por ADP (2,5 mmol/l). Dosis inferiores se acompañan de la disminución
correspondiente del efecto antiagregante.
En un ensayo clínico (Estudio CATS) realizado en EE.UU. y Canadá comparando Ticlopidina y
placebo se incluyeron más de 1.000 pacientes que habían sufrido un ictus establecido (ictus
aterotrombótico o lacunar), siendo controlados 2 años como promedio. Ticlopidina redujo el
riesgo de la recurrencia del ictus y de la incidencia de infarto de miocardio o muerte vascular en
un 30 % (p = 0,006). El beneficio se observó en ambos sexos.

En otro ensayo clínico (Estudio TASS) realizado en los mismo países comparando Ticlopidina y
ácido acetilsalicílico se incluyeron más de 3.000 pacientes que habían sufrido un accidente
isquémico cerebral transitorio o un ictus menor. A los tres años, los resultados muestran que
Ticlopidina en relación al ácido acetilsalicílico reduce significativamente el riesgo de ictus o
mortalidad global en un 12 % (p= 0,048). Este beneficio adicional de Ticlopidina fue
especialmente elevado al primer año, donde la reducción del riesgo fue del 41 %.

Asimismo, Ticlopidina redujo el riesgo de ictus mortal y no mortal en un 21 % a los 3 años (p =
0,024). Durante el primer año, en el que el riesgo de ictus es mayor, la reducción del riesgo de
ictus (mortal y no mortal) comparado con ácido acetilsalicílico fue del 46 %. Estos resultados se
observaron en ambos sexos.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral de una dosis única estándar de Ticlopidina, la absorción tiene lugar
rápidamente y el pico plasmático se alcanza alrededor de 2 horas después de la toma. La
absorción es practicamente completa. La biodisponibilidad de Ticlopidina es óptima si se realiza
la toma tras una comida.

Las concentraciones plasmáticas en equilibrio se obtienen al cabo de 7 ­ 10 días de tratamiento a
razón de 250 mg dos veces al día. La vida media de eliminación cuando se alcanza el estado de
equilibrio es de alrededor de 30 ­ 50 horas. Sin embargo, la inhibición de la agregación
plaquetaria no está en correlación con las concentraciones plasmáticas del medicamento.

Ticlopidina experimenta una importante metabolización a nivel hepático. Tras la administración
oral de producto radioactivo, se encuentra un 50 ­ 60 % de la radioactividad en orina y el resto en
heces.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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Un comprimido recubierto (250 mg de Ticlopidina) contiene:

Celulosa microcristalina
Almidón
Hidroxipropilmetilcelulosa
Estearato de magnesio
Dióxido de Titanio
Povidona
Sílice coloidal anhidra
Polietilenglicol 6000

Ver apartado de interacciones medicamentosas.

El periodo de caducidad es de 2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 debe almacenarse a temperatura ambiente ( < 25ºC) y protegido de la humedad.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Blister PVC/aluminio, envase con 20 y 50 comprimidos.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

No procede.

6.7. Nombre o razón social y domicilio permanente, o sede social del titular de la

Laboratorio titular:

Fabricante