TOTELLE 1 MG/0,125 MG CONTINUO, 1 x 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TRIMEGESTONA
Código Nacional:	742353
Código Registro:	65674
Nombre de presentación:	TOTELLE 1 MG/0,125 MG CONTINUO, 1 x 28 comprimidos
Laboratorio:	WYETH FARMA, S.A.
Fecha de autorización:	2003-10-09
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2004-10-19

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Totelle® 1 mg/0,125 mg Continuo, comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido contiene 1,03 mg de 17-estradiol hemihidrato que corresponden a 1,00 mg de
17-estradiol, y 0,125 mg de trimegestona.

Para los excipientes, ver la sección 6.1.
3. Forma Farmacéutica
Comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido azul, redondo, biconvexo, está impreso con «1 / 0,125»

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas y signos de deficiencia de estrógenos en
mujeres postmenopáusicas después de más de un año de menopausia.

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración
Para utilización por vía oral.

El tratamiento es un régimen combinado continuo. Se toma un comprimido combinado de
estradiol/ trimegestona al día sin interrupción.

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, debe utilizarse la dosis menor que sea
efectiva.
La THS solo debe utilizarse cuando el beneficio en el alivio de los síntomas severos compensa los
riesgos de la THS.

Los comprimidos deben tragarse enteros, con agua. Pueden tomarse durante o entre las comidas.
En mujeres no sometidas a terapia hormonal sustitutiva o mujeres que están cambiando de un
producto combinado continuo de terapia hormonal sustitutiva, el tratamiento podría empezarse en
el día que convenga. En mujeres que se están cambiando de un régimen secuencial de terapia
hormonal sustitutiva, el tratamiento deberá empezar el día después de completar el régimen
anterior.

Posología en Mujeres con Insuficiencia Renal: No hay requerimientos especiales de dosificación
en caso de insuficiencia renal leve a moderada. No se han estudiado ampliamente en mujeres con
una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2); por lo tanto, no pueden darse recomendaciones de dosificación para esta población de pacientes (véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Posología en Mujeres con Insuficiencia Hepática: El tratamiento está contraindicado en mujeres
con enfermedad hepática aguda o crónica (véase la sección 4.3. Contraindicaciones).

Olvido de un comprimido: Si se olvida un comprimido, debe tomarse dentro de las 12 horas
siguientes a la hora habitual de la toma; si no es así, el comprimido debe desecharse y debe

MINISTERIO
tomarse el comprimido normal al día siguiente. Si se olvida uno o más comprimidos, se
incrementa el riesgo de hemorragia por disrupción ó manchado.

4.3 Contraindicaciones
– Carcinoma de mama, conocido, pasado o sospechado.

– Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (por ejemplo,
cancer endometrial).

– Hemorragia genital sin diagnosticar.

– Hiperplasia endometrial no tratada.

– Tromboembolismo venoso idiopático previo o en curso (trombosis venosa profunda,
embolismo pulmonar).

– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo: angina, infarto de
miocardio).

– Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática, en tanto que las
pruebas de función hepática no vuelvan a ser normales.

– Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.

– Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exámenes / Seguimiento médico
Antes de iniciar o reinstaurar la THS, debe realizarse un historial médico personal y
familiar completo. El examen físico (incluyendo pelvis y mamas) debe venir indicado por
éste y por las contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se
recomiendan controles periódicos cuya frecuencia y naturaleza debe adaptarse
individualmente a cada mujer. Debe advertirse a las mujeres para que informen a su médico
ó personal sanitario de cualquier cambio observado en su pecho. Deben realizarse
exámenes, incluyendo mamografías, de acuerdo con las prácticas de control actualmente
aceptadas, modificadas a las necesidades clínicas del individuo. Debe realizarse una
cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos a lo largo del tiempo en mujeres tratadas
con terapia hormonal sustitutiva.
Condiciones que necesitan supervisión
Si se presentan cualquiera de las siguientes situaciones, si se han producido previamente,
y/o si se han agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, el paciente
debe ser seguido de cerca. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Totelle,
estas situaciones, pueden repetirse o verse agravadas, en particular:
– Leiomioma (fibromas uterinos) ó endometriosis.
– Antecedentes de, o factores de riesgo para, trastornos tromboembólicos (Véase a
continuación).

– Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo antecedentes
de familiares de primer grado para cáncer de mama.
– Hipertensión.
– Trastornos hepáticos (por ejemplo adenoma hepático).
– Diabetes mellitus con ó sin implicaciones vasculares.
– Colelitiasis.
– Migraña o cefalea (intensa).
– Lupus eritematoso sistémico
– Historial de hiperplasia del endometrio (ver a continuación)
– Epilepsia
– Asma
– Otosclerosis

Razones para la discontinuación inmediata de la terapia
La terapia debe discontinuarse en caso de descubrirse una contraindicación y en las
siguientes situaciones:
– Ictericia o deterioro de la función hepática.
– Aumento significativo de la presión sanguínea.
– Nueva aparición de dolor de cabeza tipo migraña.
– Embarazo.

Hiperplasia endometrial

El riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial se ve aumentado cuando se administran
estrógenos solos durante periodos prolongados. Para reducir, pero no eliminar este riesgo,
es por tanto esencial combinar la terapia estrogénica con un progestágeno durante un
mínimo de 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas.

Durante los primeros meses de tratamiento puede presentarse hemorragia por deprivación y
sangrado (spotting). Si la hemorragia por deprivación o el sangrado (spotting) aparecen
después de algún tiempo siguiendo la terapia, ó si continuan después de discontinuar el
tratamiento, debe investigarse la causa, lo que puede incluir biopsia endometrial para
descartar cualquier cáncer de endometrio.

Cáncer de mama
Los estudios epidemiológicos y aleatorizados han mostrado un aumento del riesgo de sufrir
cáncer de mama en mujeres que toman durante varios años estrógenos o combinaciones de
estrógenos-progestágenos para THS (ver apartado 4.8.). El exceso de riesgo aumenta con la
duración del tratamiento con THS y parece retornar al valor base en el curso de cinco años
después de cesar el tratamiento. Las mujeres que utilizan THS de estrógenos-progestágenos
combinados tenían un riesgo similar o posiblemente aumentado cuando se comparaban con
mujeres que utilizaron solo estrógenos.
En los estudios epidemiológicos se observa que en las usuarias actuales o recientes de THS
es menos probable que los cánceres de mama diagnosticados se extiendan fuera del pecho,
en comparación con las no-usuarias. Las mujeres cuyos cánceres de mama se desarrollaban
después de la THS tendían a tener características de tumores menos agresivas cuando se
comparaban con mujeres con cáncer de mama que no habían recibido THS. El riesgo
aumentado se encontró mayoritariamente en mujeres con una constitución corporal normal
o delgada. Aunque las mujeres obesas tengan un mayor riesgo de padecer cáncer de mama,
la THS no aumentaría este riesgo.
Tromboembolismo venoso
La THS se asocia con un riesgo relativo más elevado de desarrollar tromboembolismo
venoso, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
De un ensayo clínico controlado aleatorizado y de estudios epidemiológicos se descubrió
un riesgo de dos a tres veces mayor para las usuarias en comparación con las no-usuarias.
Para las no usuarias se estimó que el número de casos de TEV producidos a lo largo de un
periodo de 5 años es de 3 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años,
y 8 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estimó que en
mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV a lo
largo de esos 5 años estaba entre 2 y 6 (mejor estimado = 4) de cada 1000 mujeres con
edades comprendidas entre 50-59 años, y entre 5 y 15 (mejor estimado = 9) de cada 1000
mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. La aparición de tal acontecimiento es
más probable en el primer año de-THS que después.
Generalmente, entre los factores de riesgo reconocidos para el TEV se incluyen
antecedentes personales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal (IMC) >30
kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre el posible papel de
las venas varicosas en el tromboembolismo venoso.
Los pacientes con un historial de TEV ó estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo
aumentado de TEV. La THS puede sumarse a ese riesgo. Deben investigarse los
antecedentes personales o familiares importantes de tromboembolismo o aborto espontáneo
recurrente para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haga una evaluación
exhaustiva de los factores trombofílicos o se inicie el tratamiento anticoagulante, el uso de
THS en tales pacientes debe considerarse como contraindicado. Aquellas mujeres que ya
reciben tratamiento anticoagulante requieren una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo
con el uso de THS.
El riesgo de tromboembolismo venoso puede verse incrementado temporalmente con la
inmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Al igual que en todos los
pacientes postoperados, después de la cirugía debe prestarse una especial atención a las
medidas profilácticas para evitar el tromboembolismo venoso. Cuando sea obligatoria una
inmovilización prolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal u
ortopédica de los miembros inferiores, si fuera posible, debe considerarse parar
temporalmente la THS de 4 a 6 semanas antes. El tratamiento no debería reiniciarse hasta
que la mujer tenga movilidad completa.
Si el tromboembolismo venoso se desarrolla después de iniciado el tratamiento, el fármaco
debe interrumpirse. Deberá advertirse a las pacientes que contacten inmediatamente con sus
médicos cuando sientan un síntoma potencial de tromboembolia (por ejemplo, hinchazón
dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)
No hay evidencia a partir de los ensayos clínicos controlados aleatorizados de un beneficio
cardiovascular con la terapia combinada continua de estrógenos conjugados y MPA.
Ensayos clínicos extensos mostraron un posible riesgo aumentado de morbilidad
cardiovascular en el primer año de utilización y posteriormente a éste, no mostraron
beneficio. Para otros productos de THS no se han realizado ensayos clínicos controlados
aleatorizados hasta la fecha que examinen el beneficio en la morbilidad y mortalidad
cardiovascular. Por tanto, es incierto si estos descubrimientos también se extienden a otros
productos de THS.

Accidente cerebrovascular
Un extenso ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) observó, como descubrimiento
secundario, un aumento de riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres sanas durante el
tratamiento con una terapia combinada continua de estrógenos conjugados y MPA. Para
mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente
cerebrovascular que puede ocurrir a lo largo de un periodo de cinco años de es de 3 de cada
1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y 11 de cada 1000 mujeres con
edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos
conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales estará entre 0 y 3 (mejor
estimado = 1) de cada 1000 usuarias entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor estimado = 4) de
cada 1000 usuarias entre 60-69 años. Se desconoce si el riesgo aumentado también se
extiende a otros productos de THS.

Cáncer de ovario
En algunos estudios epidemiológicos, el uso a largo plazo (entre 5 y 10 años como
mínimo) de productos de THS únicamente con estrógenos en mujeres histerectomizadas se
ha asociado con un riesgo aumentado de cáncer de ovario. Permanece incierto si el uso a
largo plazo de THS combinada confiere un riesgo distinto que los productos únicamente
con estrógenos.

Otras condiciones
· Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo tanto deben vigilarse
cuidadosamente las pacientes con enfermedad cardiaca o renal. Deben vigilarse
estrechamente las pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, ya que es esperable
que aumenten los niveles de los principios activos circulantes de Totelle.

· Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberían ser seguidas de cerca durante la
terapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que con la terapia estrogénica en esta
situación se han observado algunos casos raros de grandes aumentos de triglicéridos
plasmáticos que llegan a provocar pancreatitis.

Los estrógenos incrementan la globulina de unión al tiroide (TBG) que provoca un aumento
de la hormona tiroidea total circulante, medida por el iodo de unión a proteínas (PBI), los
niveles T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o los niveles T3 mediante
radioinmunoensayo. La recaptación de la resina T3 se ve disminuida, reflejando la TBG
elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre permanecen inalteradas. Otras proteínas
de unión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo la globulina de unión a
corticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), que llevan a
un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las
concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas están inalterados. Otras
proteínas plasmáticas pueden verse aumentadas (sustrato angiotensinógeno/ renina, alfa-1-
antitripsina, ceruloplasmina).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse acelerado por el uso concomitante
de sustancias conocidas por inducir las enzimas metabolizantes del fármaco, específicamente el
citocromo P450, tales como anticonvulsionantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoina,
carbamazepina) y anti-infectivas (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

El ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como fuertes inhibidores, por el contrario muestran
propiedades inductoras cuando se administran concomitantemente con hormonas esteroideas. Los
preparados de hierbas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir
el metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un metabolismo aumentado de
estrógenos y progestágenos puede llevar a un efecto disminuido y a cambios en el perfil de
sangrado uterino.

4.6 Embarazo y lactancia

Totelle no está indicado durante el embarazo.
Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Totelle, deberá interrumpirse el
tratamiento de inmediato. Para la trimesgestona no se dispone de datos clinicos sobre
embarazadas expuestas a tratamiento con la misma. Estudios realizados en animales han mostrado
toxicidad a nivel reproductor (ver la sección 5.3, Datos Preclínicos sobre seguridad). Se
desconoce el riesgo potencial en humanos. Los resultados de la mayoría de los estudios
epidemiologicos realizados hasta la fecha relativos a la exposición fetal inadvertida a
combinaciones de estrógenos con otros progestágenos no indican efectos teratogenicos ó
fetotóxicos.
Periodo de lactancia: Totelle no está indicado durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han llevado a cabo estudios respecto a su efecto sobre la capacidad de conducir y utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas
· Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente durante un ensayo clínico en fase
III con 462 mujeres tratadas con Totelle fueron: sangrado irregular en aproximadamente
una de cada cuatro mujeres, mastalgia en aproximadamente una de cada cinco mujeres, y
dolores de cabeza en aproximadamente una de cada 7 mujeres.

· Otros efectos indeseables reportados en el ensayo clínico en fase III fueron las siguientes:

Sistemas / órganos habituales
Trastornos del
sistema reproductor y miomas uterinos mamaria, cambios fibroquísticos en
mamas
Trastornos
vasculares
Trastornos
Gastrointestinales
Trastornos del
Sistema nervioso
Trastornos
psiquiátricos
Trastornos del
músculo esquelético,
tejido conectivo y
huesos

Colelitiasis, pruebas anormales de
Trastornos
hepatobiliares

Astenia, edema, ganancia Incremento del apetito
Trastornos
Ggenerales
Trastornos en piel y
tejido subcutáneo

* El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años de uso de THS. De
acuerdo a los datos de los estudios epidemiológicos – 51 estudios epidemiológicos
realizados entre los 70s y el inicio de los 90s y notificados en un re-análisis, y de
estudios más recientes – la mejor estimación del riesgo para mujeres que no utilicen
THS, es que en un total de unas 45 mujeres de cada 1000 mujeres se les diagnostique
cáncer de pecho entre los 50 y 70 años. Se estima que entre aquellas con un uso actual o
reciente de THS, el número total de casos adicionales durante el correspondiente
periodo esté entre 1 y 3 casos extra (mejor estimación = 2) por 1000 para aquellas que
utilizan THS durante 5 años; entre 3 y 9 casos extra (mejor estimación = 6) por 1000
para aquellas que utilizan THS durante 10 años; entre 5 y 20 casos extra (mejor
estimación = 12) de cada 1000 mujeres tratadas para aquellas que utilizan THS durante
15 años (ver apartado 4.4.). El número de casos adicionales de cáncer de mama es similar
para las mujeres que inician la THS independientemente de la edad al inicio del uso de
THS (solamente entre edades entre 45 y 65 años).

Se han notificado otras reacciones adversas en relación con el tratamiento con
estrógenos/progestágenos:
– Neoplasias benignas o malignas dependientes de estrógenos, por ejemplo: carcinoma de
endometrio.

MINISTERIO
– El tromboembolismo venoso, es decir trombosis venosa pélvica o profunda de la pierna, y
embolia pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva que
entre las no usuarias. Para información adicional véanse las secciones 4.3,
Contraindicaciones, y 4.4, Advertencias y precauciones especiales de empleo.
– Infarto de miocardio y apoplejía
– Trastornos de la vesícula biliar
– Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: casos aislados de cloasma, eritema multiforme,
eritema nodoso, y púrpura vascular.

4.9 Sobredosis
No se han informado efectos nocivos serios tras una ingestión aguda de grandes dosis de
anticonceptivos orales que contienen estrógenos/progestágenos en los niños pequeños. La
sobredosis puede causar nauseas y vómitos, y en las mujeres puede producirse una hemorragia por
deprivación. No existe un antídoto específico y el tratamiento adicional debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapeutico: Combinaciones de estrógenos y progestágenos. Código ATC: G03F

Estradiol:
El principio activo, un 17-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol
endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógenos en las mujeres
menopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos.

Trimegestona: La trimegestona es un progestágeno 19-norpregnano con una afinidad in vitro por
el receptor de la progesterona de aproximadamente 6 veces más que la progesterona. La
trimegestona no tiene una actividad androgénica, estrogénica, mineralcorticoidea,
glucocorticoidea ni antiglucocortidea significativa in vivo.

Ya que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, la administración únicamente
de estrógenos incrementa el riesgo de hiperplasia del endometrio y cáncer. La adición de un
progestágeno reduce, pero no elimina totalmente el riesgo inducido por los estrógenos de
hiperplasia del endometrio en mujeres no histerectomizadas.

Información clínica con Totelle:
· Se logró el alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de
tratamiento.
· La incidencia de amenorrea (sin hemorragia ni sangrado) incrementa con el tiempo en
mujeres tratadas con Totelle. Se observó amenorrea en el 86% de las mujeres durante 10-12
meses de tratamiento. Apareció hemorragia por deprivación y/o sangrado en el 41% de las
mujeres durante los tres primeros meses y en el 14% de las mujeres durante 10-12 meses de
tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Estradiol: Tras la administración oral de 1 mg de estradiol en forma micronizada, se produce la
absorción rápida en el tracto gastrointestinal. La ingestión concomitante de comida incrementa
moderadamente el grado de absorción del estradiol. El estradiol sufre metabolismo extenso de
primer paso en el hígado y el intestino delgado y alcanza concentraciones pico en plasma de
aproximadamente 14 a 72 pg/mL entre las 4 a las 8 horas después de una dosis única. Los
estrógenos se excretan principalmente en orina en una forma biológicamente inactiva; también se
excretan en la bilis, donde son hidrolizados y reabsorbidos (circulación enterohepática). Tras la
administración repetida de 1 mg de estradiol, la concentración media en plasma es de
aproximadamente 50 pg/mL, con concentraciones plasmáticas mínimas de 20 pg/ml. No hubo
alteraciones en las farmacocinéticas del estradiol cuando se administró junto con trimegestona. El
estradiol se une en alto grado a las proteínas plasmáticas (un 98%), principalmente a la albúmina.
El metabolismo del estradiol se produce principalmente en el hígado y en el intestino pero
también en órganos diana, e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos,
incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios sulfatos de estrógeno y glucurónidos.

Trimegestona Después de dosis orales únicas de 0,125 mg administradas en estado de ayuno a
mujeres postmenopáusica, la trimegestona se absorbe rápida y completamente con
concentraciones pico en plasma de 2 a 5 ng/ml alcanzadas a los 30 minutos. La comida
disminuye la velocidad de absorción de la trimegestona y reduce la Cmax en aproximadamente un
50% pero no afecta la cuantía de su absorción. La biodisponibilidad absoluta tras la
administración oral es aproximadamente del 100%. La semivida de eliminación terminal es de
aproximadamente 17 horas (intervalo de 7 hasta 37 horas). La farmacocinética de la trimegestona
es proporcional a la dosis dentro del intervalo de dosis de 0,0625 hasta 1 mg. Tras la
administración repetida de 0,125 mg una vez al día, se alcanza el estado estacionario en la tercera
administración con concentraciones medias de aproximadamente 0,5 ng/ml con concentraciones
plasmáticas mínimas de unos 0,2 ng/ml. La farmacocinética de la trimegestona tras la
administración repetida puede pronosticarse a partir de la farmacocinética de dosis única.

La trimegestona y su principal metabolito el sulfato de trimegestona están altamente unidos a las
proteínas plasmáticas humanas (98%). Por encima del intervalo de las concentraciones alcanzadas
tras la administración de las dosis usadas en los estudios clínicos, la unión es constante y no
saturable. El volumen de distribución en el estado estable tras la administración intravenosa es de
1,8 l/kg.
La trimegestona se metaboliza en un alto grado. La ruta metabólica principal es la
sulfoconjugación; una ruta menor es la oxidación a través de la isoenzima CYP3A4 basándose en
los datos in vitro. El sulfato de trimegestona tiene concentraciones en plasma diez veces mayores
y una semivida mayor (30 horas) que la trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidad por
la unión al receptor de la progestina que la trimegestona. El sulfato de trimegestona en plasma es
el principal constituyente del área bajo la curva (AUC) tras una dosis única oral
(aproximadamente el 55%). La trimegestona inalterada constituye aproximadamente un 8% del
área bajo la curva (AUC), mientras que el glucurónido de trimegestona y los metabolitos
hidroxilados en 1- y en 6- constituyen juntos aproximadamente un 5% del área bajo la curva
(AUC). Tras la administración oral de trimegestona radiomarcada, el 38% de la dosis se excreta
en orina, mientras que el 54% se excreta en heces. La trimegestona inalterada se excreta en orina.

No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos para el estradiol, la trimegestona
y el sulfato de trimegestona en las mujeres ancianas (> 65 años) comparados con las mujeres
postmenopáusicas más jóvenes.

No se observaron efectos en mujeres con disfunción renal de ligera a moderada (aclaramiento de
creatinina > de 30 ml/min/1,73 m2) sobre las concentraciones en plasma de estradiol, trimegestona
y sulfato de trimegestona. En mujeres con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) los datos son escasos, pero indican un incremento en las concentraciones en plasma de estradiol y sulfato de trimegestona.

No se han realizado estudios farmacocinéticos en mujeres con enfermedad hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad.
Estradiol: El perfil de toxicidad del estradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos de
relevancia para el prescriptor que sean adicionales a aquellos ya incluidos en otras secciones de la
ficha técnica.

Trimegestona: Los estudios de toxicología de seis meses (6) en la rata y en el mono, no
mostraron toxicidad específica en el órgano diana mas que los efectos asociados con la acción
progestomimética del compuesto.

Se llevaron a cabo estudios de embriotoxicidad con dosis altas de trimegestona únicamente en
ratas y conejos. Los exámenes histológicos realizados en conejos mostraron una masculinización
dosis-dependiente en algunos de los fetos hembra con todas las dosis estudiadas. Este efecto se ha
informado con otros progestágenos, aunque se desconoce su relevancia en el hombre.

Estradiol/Trimegestona: En los estudios a largo plazo en monos, el estradiol/trimegestona
indujo hiperglucemia reversible dosis y tiempo dependientes a exposiciones que fueron
aproximadamente 6 veces mayores o más, que las que se producen en mujeres. En los estudios
clínicos específicos, a la dosis recomendada, no se han observado efectos adversos sobre el
metabolismo de la glucosa y de la insulina.

Los estudios de carcinogenicidad en ratón y rata sólo mostraron neoplasias hormono-
dependientes relacionadas con la dosis. Estas neoplasias constituyen un efecto reconocido para
otras combinaciones de estrógenos/progestágenos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes
Núcleo
Lactosa monohidratada
Polietilenglicol 8000 (Macrogol 8000)
Estearato magnésico
Talco.

Recubrimiento:
Sulfato cálcico anhidro
Oxido de hierro negro (E172)
Cera de Carnauba
Indigotina (E132)
Monooleato de glicerol
Polietilenglicol 20000 (Macrogol 20000)
Celulosa microcristalina
Laca Shellac (Barniz farmacéutico)
Polivinilpirrolidona
Propilenglicol
Ácido esteárico
Sacarosa
Dióxido de titanio (E171).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters constituidos por PVC/ PE/ Aclar/lámina de aluminio.
Cada blister contiene 28 comprimidos (28 comprimidos con 1 mg de estradiol / 0,125 mg de
trimegestona).
El contenido de los envases es de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Wyeth Farma S.A.
San Sebastián de los Reyes
Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.
65.674

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN.

OCTUBRE 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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