TOTELLE 1 MG/0,250 MG CICLICO comprimidos recubiertos con pelicula, 3 x 28 comprimidos

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Totelle® 1 mg/0,250 mg Cíclico, comprimidos recubiertos con película.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de color rosa claro contiene 1,03 mg de hemihidrato de estradiol que
corresponden a 1,00 mg de estradiol.
Cada comprimido de color rosa contiene 1,03 mg de hemihidrato de estradiol que corresponden a
1,00 mg de estradiol y 0,250 mg de trimegestona.
Para los excipientes, ver el apartado 6.1.
Forma Farmacéutica

Comprimidos recubiertos con película.
Cada comprimido rosa claro redondo, biconvexo está impreso con la dosis «1.0.».
Cada comprimido rosa redondo, biconvexo está impreso con la dosis «1.0/ 0.250».

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas
Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres
postmenopáusicas .
La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.
Posología y forma de administración
Para utilización por vía oral.
El tratamiento es un régimen secuencial continuo. Se toma un comprimido cada día sin
interrupción. Se inicia el tratamiento con la toma de un comprimido de estradiol durante 2
semanas, desde los días 1 a 14 del ciclo, seguido de la toma de un comprimido combinado de
estradiol/ trimegestona al día durante 2 semanas, desde los días 15 a 28 del ciclo.
Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, deberá utilizarse la dosis mínima eficaz.
La THS solo debe utilizarse cuando el beneficio en el alivio de los síntomas severos compense los
riesgos de la THS.
Los comprimidos deben tragarse enteros, con agua. Pueden tomarse durante o entre las comidas.
· En mujeres no sometidas a terapia hormonal sustitutiva o mujeres que están cambiando de un
producto combinado continuo de terapia hormonal sustitutiva, el tratamiento podría empezarse
en el día que convenga. En mujeres que se están cambiando de un régimen secuencial de terapia
hormonal sustitutiva, el tratamiento deberá empezar el día después de completar el régimen
anterior.

Posología en Mujeres con Insuficiencia Renal: No hay requerimientos especiales de dosificación
en caso de insuficiencia renal leve a moderada. No se ha estudiado ampliamente en mujeres con
una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2); por lo tanto, no puede darse recomendaciones de dosificación para esta población de pacientes (véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Posología en Mujeres con Insuficiencia Hepática: El tratamiento está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática aguda o crónica (véase la sección 4.3. Contraindicaciones). Olvido de un comprimido: Si se olvida un comprimido, éste debe tomarse dentro de las 12 horas siguientes a la hora habitual de la toma; si no es así, el comprimido debe desecharse y debe tomarse el comprimido normal al día siguiente. Si se olvida uno o más comprimidos, se incrementa el riesgo de hemorragia por disrupción ó manchado. Contraindicaciones - Carcinoma de mama, conocido, pasado o sospechado. - Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (por ejemplo, cáncer endometrial). - Hemorragia genital sin diagnosticar. - Hiperplasia endometrial no tratada. - Tromboembolismo venoso idiopático previo o en curso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar). - Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo: angina, infarto de miocardio). - Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática, en tanto que las pruebas de función hepática no vuelvan a ser normales. - Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes. - Porfiria. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exámenes médicos y seguimientos
Antes de iniciar o reinstaurar la THS, debe realizarse un historial médico personal y familiar
completo. El examen físico (incluyendo pelvis y mamas) debe venir indicado por éste y por las
contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan controles
periódicos cuya frecuencia y naturaleza debe adaptarse individualmente a cada mujer. Debe
advertirse a las mujeres para que informen a su médico ó personal sanitario de cualquier cambio
observado en su pecho. Deben realizarse exámenes, incluyendo mamografías, de acuerdo con las
prácticas de control actualmente aceptadas, modificadas a las necesidades clínicas de la paciente.
Debe realizarse una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos a lo largo del tiempo en
mujeres tratadas con terapia hormonal sustitutiva.
Condiciones que necesitan supervisión
Si se presentan cualquiera de las siguientes situaciones, si se han producido previamente, y/o si se
han agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser seguida
de cerca. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Totelle estas situaciones pueden
repetirse o verse agravadas, en particular:
– Leiomioma (fibroides uterinos) ó endometriosis.
– Antecedentes de, o factores de riesgo para, trastornos tromboembólicos (Véase a
continuación).
– Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo antecedentes
familiares de primer grado para cáncer de mama.
– Hipertensión.
– Trastornos hepáticos (por ejemplo adenoma hepático).
– Diabetes mellitus con ó sin implicaciones vasculares.
– Colelitiasis.
– Migraña o cefalea (intensa).
– Lupus eritematoso sistémico
– Historial de hiperplasia del endometrio (ver a continuación)
– Epilepsia
– Asma
– Otosclerosis
Razones para la discontinuación inmediata de la terapia
La terapia debe discontinuarse en caso de descubrirse una contraindicación y en las siguientes
situaciones:
– Ictericia o deterioro de la función hepática.
– Aumento significativo de la presión sanguínea.
– Nueva aparición de dolor de cabeza tipo migraña.
– Embarazo.
Hiperplasia endometrial
El riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial se ve aumentado cuando se administran
estrógenos solos durante periodos prolongados de tiempo. Para reducir, pero no eliminar este
riesgo, es por tanto esencial combinar la terapia estrogénica con un progestágeno durante un
mínimo de 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas.
Durante los primeros meses de tratamiento puede presentarse hemorragia por deprivación y
sangrado (spotting). Si la hemorragia por deprivación o el sangrado (spotting) aparecen después
de algún tiempo siguiendo la terapia, ó si continúan después de discontinuar el tratamiento, debe
investigarse la causa, lo que puede incluir biopsia endometrial para descartar cáncer de
endometrio.
Cáncer de mama
Los estudios epidemiológicos y los ensayos clínicos controlados aleatorizados han mostrado un
aumento del riesgo de sufrir cáncer de mama en mujeres que toman durante varios años
estrógenos o combinaciones de estrógenos-progestágenos para THS (ver apartado 4.8.). El exceso
de riesgo aumenta con la duración del tratamiento con THS y parece retornar al valor base en el
curso de cinco años después de cesar el tratamiento. Las mujeres que utilizan THS de estrógenos-
progestágenos combinados tenían un riesgo similar o posiblemente aumentado cuando se
comparaban con mujeres que utilizaron solo estrógenos.
En los estudios epidemiológicos se observa que en las usuarias actuales o recientes de THS es
menos probable que los cánceres de mama diagnosticados se extiendan fuera del pecho, en
comparación con las no-usuarias. Las mujeres cuyos cánceres de mama se desarrollaban después
de la THS tendían a tener características de tumores menos agresivos cuando se comparaban con
mujeres con cánceres de mama que no habían recibido THS. El riesgo aumentado se encontró
mayoritariamente en mujeres con una constitución corporal normal o delgada. Aunque las mujeres
obesas tengan un mayor riesgo de padecer cáncer de mama, la THS no aumentaría este riesgo.
Tromboembolismo venoso
La THS se asocia con un riesgo relativo más elevado de desarrollar tromboembolismo venoso
(TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
En un ensayo clínico controlado aleatorizado y en estudios epidemiológicos se descubrió un
riesgo de dos a tres veces mayor para las usuarias en comparación con las no-usuarias. Para las no
usuarias se estima que el número de casos de TEV producidos a lo largo de un periodo de 5 años
es de 3 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y 8 de cada 1000
mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estimó que en mujeres sanas que utilizan
THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV a lo largo de esos 5 años estaba entre
2 y 6 (mejor estimado = 4) de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y
entre 5 y 15 (mejor estimado = 9) de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69
años. La aparición de tal acontecimiento es más probable en el primer año de tratamiento de THS
que después.
Generalmente, entre los factores de riesgo reconocidos para el TEV se incluyen antecedentes
personales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2) y lupus
eritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en
el tromboembolismo venoso.
Las pacientes con un historial de TEV ó estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo
aumentado de sufrir TEV. La THS puede sumarse a ese riesgo. Deben investigarse los
antecedentes personales o familiares importantes de tromboembolismo o aborto espontáneo
recurrente para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haga una evaluación
exhaustiva de los factores trombofílicos o se inicie el tratamiento anticoagulante, el uso de THS
en tales pacientes debe considerarse como contraindicado. Aquellas mujeres en tratamiento
anticoagulante requieren una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo con el uso de THS.
El riesgo de tromboembolismo venoso puede verse incrementado temporalmente con la
inmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Al igual que en todos los
pacientes operados, después de la cirugía debe prestarse una especial atención a las medidas
profilácticas para evitar el tromboembolismo venoso. Cuando sea obligatoria una inmovilización
prolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal u ortopédica de los miembros
inferiores, si fuera posible, debe considerarse parar temporalmente la THS de 4 a 6 semanas antes
de la operación. El tratamiento no debería reiniciarse hasta que la mujer tenga movilidad
completa.
Si el tromboembolismo venoso se desarrolla después de iniciado el tratamiento, el fármaco debe
interrumpirse. Deberá advertirse a las pacientes que contacten inmediatamente con sus médicos
cuando sientan un síntoma potencial de tromboembolia (por ejemplo, hinchazón dolorosa de una
pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
Enfermedad arterial coronaria (EAC)
No hay evidencia procedente de los ensayos clínicos controlados aleatorizados de un beneficio
cardiovascular con la terapia combinada continua de estrógenos conjugados y
medroxiprogesterona (MPA). Ensayos clínicos extensos mostraron un posible riesgo aumentado
de morbilidad cardiovascular en el primer año de utilización y posteriormente a éste, no mostraron
beneficio. Para otros productos de THS no se han realizado ensayos clínicos controlados
aleatorizados hasta la fecha que examinen el beneficio en la morbilidad y mortalidad
cardiovascular. Por tanto, es incierto si estos descubrimientos también se extienden a otros
productos de THS.
Accidente cerebrovascular
Un extenso ensayo clínico aleatorizado (ensayo WHI) mostró, como descubrimiento secundario,
un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular en mujeres sanas durante el tratamiento con
terapia combinada continua de estrógenos conjugados y MPA. Para mujeres que no utilizan THS,
se estima que el número de casos de accidente cerebrovascular que pueden ocurrir a lo largo de un
periodo de cinco años de es de 3 de cada 1000 mujeres en edades comprendidas entre 50-59 años,
y 11 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para
mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos
adicionales estará entre 0 y 3 (mejor estimado = 1) de cada 1000 usuarias entre 50-59 años y entre
1 y 9 (mejor estimado = 4) de cada 1000 usuarias entre 60-69 años. Se desconoce si el riesgo
aumentado también se extiende a otros productos de THS.
Cáncer de ovario
En algunos estudios epidemiológicos con productos de THS constituidos únicamente por
estrógenos, se vio que el uso a largo plazo (entre 5 y 10 años como mínimo) en mujeres
histerectomizadas se ha asociado con un riesgo aumentado de cáncer de ovario. Permanece

MINISTERIO
incierto si el uso a largo plazo de THS combinada confiere un riesgo distinto que los productos
únicamente con estrógenos.
Otras condiciones
· Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo tanto deben vigilarse
cuidadosamente las pacientes con enfermedad cardiaca o renal. Deben vigilarse estrechamente
las pacientes con enfermedad renal en estadío terminal, ya que es esperable que aumenten los
niveles de los principios activos circulantes de Totelle.

· Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberían ser seguidas de cerca durante la
terapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que con la terapia estrogénica en esta situación se
han observado algunos casos raros de grandes aumentos de triglicéridos plasmáticos que llegan
a provocar pancreatitis.

· Los estrógenos incrementan la globulina transportadora de hormona tiroidea (TBG) que provoca
un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por el iodo ligado a proteína (PBI),
los niveles T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o los niveles T3 (mediante
radioinmunoensayo). La recaptación de T3 por la resina se ve disminuida, reflejando la TBG
elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre permanecen inalteradas. Otras proteínas de
unión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo la globulina transportadora de
corticosteroides (CBG), la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), que llevan a
un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las
concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas están inalterados. Otras proteínas
plasmáticas pueden verse aumentadas (sustrato angiotensinógeno/ renina, alfa-1-antitripsina,
ceruloplasmina).

· Esta especialidad contiene lactosa y sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de
intolerancia a galactosa, intolerancia a fructosa, insuficiencia de lactasa Lap, malabsorción de
glucosa-galactosa ó insuficiencia de sucrasa-isomaltasa no deberían tomar este medicamento.

Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse acelerado por el uso concomitante
de sustancias conocidas por inducir las enzimas metabolizantes del fármaco, específicamente el
citocromo P450, tales como anticonvulsionantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoina,
carbamazepina) y antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapaina, efavirenz).
El ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como fuertes inhibidores, por el contrario muestran
propiedades inductoras cuando se administran concomitantemente con hormonas esteroideas. Los
preparados de hierbas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir
el metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un metabolismo aumentado de
estrógenos y progestágenos puede llevar a un efecto disminuido y a cambios en el perfil de
sangrado uterino.
Embarazo y lactancia

Embarazo:
Totelle no está indicado durante el embarazo.
Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Totelle, deberá interrumpirse el
tratamiento de inmediato. Para la trimesgestona no se dispone de datos clínicos sobre
embarazadas expuestas a tratamiento con la misma. Estudios realizados en animales han mostrado
toxicidad a nivel reproductor (ver la sección 5.3, Datos Preclínicos sobre seguridad). Se
desconoce el riesgo potencial en humanos. Los resultados de la mayoría de los estudios
epidemiológicos realizados hasta la fecha relativos a la exposición fetal inadvertida a
combinaciones de estrógenos con otros progestágenos no indican efectos teratogénicos ó
fetotóxicos.
Lactancia:
Totelle no está indicado durante el periodo de lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han llevado a cabo estudios respecto a su efecto sobre la capacidad de conducir y utilizar
máquinas.
Reacciones adversas
· Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente durante un ensayo clínico en fase III
con 409 mujeres tratadas con Totelle durante 2 años fueron: dolor de cabeza en un 23,5% de las
mujeres, dolor abdominal en un 18,3% de las mujeres, sangrado irregular en un 13,7 % de las
mujeres y mastalgia en un 15,6% de las mujeres.

· Otras reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de fase III fueron las siguientes:

Sistemas / órganos Reacciones adversas habituales Reacciones adversas no habituales
Sistema reproductor y trastornos
en las mamas
Trastornos vasculares
Trastornos gastrointestinales
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos psiquiátricos
Trastornos musculoesqueléticos,
tejido conectivo y de huesos
Trastornos hepatobiliares
Trastornos generales y del lugar
de administración
Trastornos en la piel y tejido
subcutáneo

* El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años de uso de THS. De acuerdo a los
datos de los estudios epidemiológicos – 51 estudios epidemiológicos realizados entre los años 70 y
el inicio de los 90 y notificados en un re-análisis, y de estudios más recientes – la mejor
estimación del riesgo para mujeres que no utilicen THS, es que en a un total de unas 45 mujeres
de cada 1000 mujeres se les diagnostique cáncer de pecho entre los 50 y 70 años. Se estima que
entre aquellas con un uso actual o reciente de THS, el número total de casos adicionales durante el
correspondiente periodo esté entre 1 y 3 casos extra (mejor estimación = 2) por 1000 para aquellas
que utilizan THS durante 5 años; entre 3 y 9 casos extra (mejor estimación = 6) por 1000 para
aquellas que utilizan THS durante 10 años; entre 5 y 20 casos extra (mejor estimación = 12) de
cada 1000 mujeres tratadas para aquellas que utilizan THS durante 15 años (ver apartado 4.4.). El
número de casos adicionales de cáncer de mama es similar para las mujeres que inician la THS
independientemente de la edad al inicio del uso de THS (solamente entre edades entre 45 y 65
años).
Se han notificado otras reacciones adversas en relación con el tratamiento con
estrógenos/progestágenos combinados:
– Neoplasias benignas o malignas dependientes de estrógenos, por ejemplo: carcinoma de
endometrio.
– Tromboembolismo venoso, es decir trombosis venosa profunda de la pierna o de la pelvis, y
embolia pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva que
entre las no usuarias. Para información adicional véanse las secciones 4.3,
Contraindicaciones, y 4.4, Advertencias y precauciones especiales de empleo.
– Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular
– Trastornos de la vesícula biliar
– Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: casos aislados de cloasma, eritema multiforme,
eritema nodoso, y púrpura vascular.
Sobredosis
No se han notificado efectos nocivos serios tras una ingestión aguda de grandes dosis de
anticonceptivos orales que contienen estrógenos/progestágenos en niños pequeños. La sobredosis
puede causar nauseas y vómitos, y en las mujeres puede producirse una hemorragia por
deprivación. No existe un antídoto específico y el tratamiento adicional debe ser sintomático.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Estrógenos y progestágenos en combinación, trimegestona y
estrógenos. Código ATC: G03FB11
Estradiol: El principio activo, un 17-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al
estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógenos en las mujeres
menopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos.
Trimegestona: La trimegestona es un progestágeno 19-norpregnano con una afinidad in vitro por
el receptor de progestágenos de aproximadamente 6 veces más que la progesterona. La
trimegestona no tiene una actividad androgénica, estrogénica, mineralcorticoidea,
glucocorticoidea ni antiglucocortidea significativa in vivo.
Ya que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, la administración únicamente de
estrógenos incrementa el riesgo de hiperplasia del endometrio y cáncer. La adición de un
progestágeno reduce, pero no elimina totalmente el riesgo inducido por los estrógenos de
hiperplasia del endometrio inducida por estrógenos en mujeres no histerectomizadas.
Información clínica con Totelle:
· Se logró el alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

· La hemorragia por deprivación apareció en un 64% a un 74% de las mujeres con una media de
duración de 4 a 5 días. Normalmente, el cese del sangrado comenzó durante la semana
siguiente de la toma del último comprimido de la fase del progestágeno. En un 5-8% de las
mujeres la hemorragia por deprivación o manchado apareció durante los primeros tres meses de
terapia y en un 7-9% durante 10-12 meses de tratamiento. En un 15-20% de las mujeres pareció
amenorrea durante el primer año de tratamiento.
Propiedades farmacocinéticas
Estradiol: Tras la administración oral de 1 mg de estradiol en forma micronizada, se produce la
absorción rápida en el tracto gastrointestinal. La ingesta de comida aumenta moderadamente la
absorción de estradiol cuando se administra como Totelle. El estradiol sufre metabolismo extenso
de primer paso en el hígado y el intestino delgado y alcanza concentraciones pico en plasma de
aproximadamente 14 a 72 pg/mL entre las 4 a las 8 horas después de una dosis única. Los
estrógenos se excretan principalmente en orina en una forma biológicamente inactiva; también se
excretan en la bilis, donde son hidrolizados y reabsorbidos (circulación enterohepática). Tras la
administración repetida de 1 mg de estradiol, la concentración media en plasma es de
aproximadamente 50 pg/mL, con concentraciones plasmáticas mínimas de 20 pg/ml. No hubo
alteraciones en las farmacocinéticas del estradiol cuando se administró junto con trimegestona. El
estradiol se une en alto grado a las proteínas plasmáticas (un 98%), principalmente a la albúmina.
El metabolismo del estradiol se produce principalmente en el hígado y en el intestino pero
también en órganos diana, e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos,
incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios sulfatos de estrógeno y glucurónidos.
Trimegestona Después de dosis orales únicas de 0,250 mg administradas en estado de ayuno a
mujeres postmenopáusica, la trimegestona se absorbe rápida y completamente con
concentraciones pico en plasma de 3 a 12 ng/ml alcanzadas a los 30 minutos. La comida
disminuye la tasa de absorción de la trimegestona y reduce la Cmax en aproximadamente un 50%
pero no afecta al total de la absorción cuando se administra en forma de Totell. La
biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es aproximadamente del 100%. La vida
media de eliminación terminal es de aproximadamente 16 horas (intervalo de 12 hasta 22 horas).
La farmacocinética de la trimegestona es proporcional a la dosis dentro del intervalo de dosis de
0,0625 hasta 1 mg. Tras la administración repetida de 0,25 mg una vez al día, se alcanza el estado
estacionario en la tercera administración con concentraciones medias de aproximadamente 1,1
ng/ml y con concentraciones plasmáticas mínimas de unos 0,2 ng/ml. La farmacocinética de la
trimegestona tras la administración repetida puede pronosticarse a partir de la farmacocinética de
dosis única.
La trimegestona y su principal metabolito el sulfato de trimegestona están altamente unidos a las
proteínas plasmáticas humanas (98%). Por encima del intervalo de las concentraciones alcanzadas
tras la administración de las dosis usadas en los estudios clínicos, la unión es constante y no
saturable. El volumen de distribución en el estado de equilibrio tras la administración intravenosa
es de 1,8 l/kg.
La trimegestona se metaboliza en un alto grado. La ruta metabólica principal es la
sulfoconjugación; una ruta menor es la oxidación a través de la isoenzima CYP3A4 basándose en
los datos in vitro. El sulfato de trimegestona tiene concentraciones en plasma diez veces mayores
y una vida media mayor (30 horas) que la trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidad
por la unión al receptor de la progestina que la trimegestona. El sulfato de trimegestona en plasma
es el principal constituyente del área bajo la curva (AUC) tras una dosis única oral
(aproximadamente el 55%). La trimegestona inalterada constituye aproximadamente un 8% del
área bajo la curva (AUC), mientras que el glucurónido de trimegestona y los metabolitos
hidroxilados en 1- y en 6- constituyen juntos aproximadamente un 5% del área bajo la curva
(AUC). Tras la administración oral de trimegestona radiomarcada se ha comprobado que el 38%
de la dosis se excreta en orina, mientras que el 54% se excreta en heces. La trimegestona
inalterada se excreta en orina.
No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos para el estradiol, la trimegestona
y el sulfato de trimegestona en las mujeres ancianas (> 65 años) comparados con las mujeres
postmenopáusicas más jóvenes.
No se observaron efectos en mujeres con disfunción renal de ligera a moderada (aclaramiento de
creatinina > de 30 ml/min/1,73 m2) sobre las concentraciones en plasma de estradiol, trimegestona
y sulfato de trimegestona. En mujeres con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30

MINISTERIO
ml/min/1,73 m2) los datos son escasos, pero indican un incremento en las concentraciones en
plasma de estradiol y sulfato de trimegestona.
No se han realizado estudios farmacocinéticos en mujeres con enfermedad hepática.
Datos preclínicos sobre seguridad.
Estradiol: El perfil de toxicidad del estradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos de
relevancia para el prescriptor que sean adicionales a aquellos ya incluidos en otras secciones de la
ficha técnica.
Trimegestona: Los estudios de toxicología de seis meses (6) en la rata y en el mono, no
mostraron toxicidad específica en el órgano diana mas que los efectos asociados con la acción
progestomimética del compuesto.
Se llevaron a cabo estudios de embriotoxicidad con dosis altas de trimegestona únicamente en
ratas y conejos. Los exámenes histológicos realizados en conejos mostraron una masculinización
dosis-dependiente en algunos de los fetos hembra con todas las dosis estudiadas. Este efecto se ha
informado con otros progestágenos, aunque se desconoce su relevancia en el hombre.
Estradiol/Trimegestona: En los estudios a largo plazo en monos, el estradiol/trimegestona
indujo hiperglucemia reversible en dosis y tiempo dependientes a exposiciones que fueron
aproximadamente 6 veces mayores o más, que las que se producen en mujeres. En los estudios
clínicos específicos, a la dosis recomendada, no se han observado efectos adversos sobre el
metabolismo de la glucosa y de la insulina.
Los estudios de carcinogenicidad en ratón y rata sólo mostraron neoplasias hormono-dependientes
relacionadas con la dosis. Estas neoplasias constituyen un efecto reconocido para otras
combinaciones de estrógenos/progestágenos.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Comprimidos recubiertos rosa claro
Núcleo
Lactosa monohidratada
Polietilenglicol 8000 (Macrogol 8000)
Estearato magnésico
Talco
Recubrimiento:
Sulfato cálcico anhidro
Cera de Carnauba
Monooleato de glicerol
Polietilenglicol 20000 (Macrogol 20000)
Celulosa microcristalina
Laca Shellac (Barniz farmacéutico)
Polivinilpirrolidona
Óxido de hierro rojo (E172)
Ácido esteárico
Sacarosa
Dióxido de titanio (E171)

MINISTERIO
Composición de la tinta
Negro óxido de hierro negro (E172), laca Shellac y propilenglicol
Comprimidos recubiertos rosa
Núcleo
Lactosa monohidratada
Polietilenglicol 8000 (Macrogol 8000)
Estearato magnésico
Talco
Recubrimiento:
Sulfato cálcico anhidro
Rojo Carmin (E 120)
Cera de Carnauba
Monooleato de glicerol
Polietilenglicol 20000 (Macrogol 20000)
Celulosa microcristalina
Laca Shellac (Barniz farmacéutico)
Polivinilpirrolidona
Ácido esteárico
Sacarosa
Dióxido de titanio (E171).
Composición de la tinta
Negro óxido de hierro negro (E172), laca Shellac y propilenglicol
Incompatibilidades

No procede.
Periodo de validez

2 años.
Precauciones especiales de conservación.

No se requieren condiciones especiales de almacenamiento.
Naturaleza y contenido del recipiente
Blisters constituidos por PVC/ PE/ Aclar / lámina de aluminio.
Cada blister contiene 28 comprimidos (14 comprimidos rosa pálido y 14 comprimidos rosa).
El contenido de los envases es de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos.
No todos los formatos pueden estar comercializados.
Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma S.A.
San Sebastián de los Reyes
Madrid

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN.

Febrero 2004
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.