TOTELLE 2 MG/0,5 MG CICLICO 28 COMP RECUB

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TRIMEGESTONA
Código Nacional:	928846
Código Registro:	63856
Nombre de presentación:	TOTELLE 2 MG/0,5 MG CICLICO 28 COMP RECUB
Laboratorio:	WYETH FARMA, S.A.
Fecha de autorización:	2001-04-26
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2004-10-19

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Totelle® 2 mg/0,5 mg Cíclico, Comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido de color blanco contiene 2,06 mg de estradiol hemihidrato que corresponden a
2,00 mg de estradiol.
Cada comprimido de color marrón rojizo contiene 2,06 mg de estradiol hemihidrato que
corresponden a 2,00 mg de estradiol y 0,50 mg de trimegestona.

Para los excipientes, ver la sección 6.1.
3. Forma Farmacéutica
Comprimidos recubiertos con película.
Cada comprimido blanco, redondo, biconvexo está impreso con la dosis «2.0».
Cada comprimido marrón-rojizo redondo, biconvexo está impreso con «2/0.5».

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres
postmenopáusicas.

Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con un riesgo elevado de sufrir
futuras fracturas osteoporóticas, y que no toleran o en las que están contraindicados con otros medicamentos aprobados para la prevención de la osteoporosis.

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración
Para utilización por vía oral.
El tratamiento es un régimen secuencial continuo. Se toma un comprimido cada día sin
interrupción. Se inicia el tratamiento con la toma de un comprimido de estradiol al día durante 2
semanas, desde los días 1 a 14 del ciclo, seguido de la toma de un comprimido combinado de
estradiol/trimegestona al día durante 2 semanas, desde los días 15 a 28 del ciclo.

Para el inicio y continuación del tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, deberá utilizarse
la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible (ver también Sección 4.4.).Los
comprimidos deben tragarse enteros, con agua. Pueden tomarse durante o entre las comidas.

En mujeres no sometidas a terapia hormonal sustitutiva o mujeres que están cambiando de un
producto combinado continuo de terapia hormonal sustitutiva, el tratamiento podría empezarse en
el día que convenga. En mujeres que se están cambiando de un régimen secuencial de terapia
hormonal sustitutiva, el tratamiento deberá empezar el día después de completar el régimen
anterior.

Posología en Mujeres con Insuficiencia Renal: No hay requerimientos especiales de dosificación
en caso de insuficiencia renal leve a moderada. No se han estudiado ampliamente los sujetos con
una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min./1,73 m2); por lo tanto, no pueden darse recomendaciones de dosificación para esta población de pacientes (véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Posología en Mujeres con Insuficiencia Hepática: El tratamiento está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática aguda o crónica (véase la sección 4.3. Contraindicaciones).

MINISTERIO
Olvido de un comprimido: Si se olvida un comprimido, debe tomarse dentro de las 12 horas
siguientes a la hora habitual de la toma; si no es así, el comprimido debe desecharse y debe
tomarse el comprimido normal al día siguiente. Si se olvida uno o más comprimidos, se
incrementa el riesgo de hemorragia por disrupción ó manchado.

4.3 Contraindicaciones
– Carcinoma de mama, conocido, pasado o sospechado.
– Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (por ejemplo,
cáncer endometrial).
– Hemorragia genital sin diagnosticar.
– Hiperplasia endometrial no tratada.
– Tromboembolismo venoso idiopático previo o en curso (trombosis venosa profunda,
embolia pulmonar).
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo: angina, infarto de
miocardio).
– Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática, en tanto que las
pruebas de función hepática no vuelvan a ser normales.
– Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.
– Porfiria

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, la THS sólo debe iniciarse cuando se
presenten síntomas que afecten de forma adversa a la calidad de vida. En todos los casos, al
menos una vez al año debe realizarse una cuidadosa revisión del beneficio-riesgo, continuándose
la THS sólo cuando el beneficio supere el riesgo.

Exámenes médicos y seguimientos
Antes de iniciar o reinstaurar la THS, debe realizarse un historial médico personal y familiar
completo. El examen físico (incluyendo pelvis y mamas) debe venir indicado por éste y por
las contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan
controles periódicos cuya frecuencia y naturaleza debe adaptarse individualmente a cada
mujer. Debe advertirse a las mujeres para que informen a su médico ó personal sanitario de
cualquier cambio observado en su pecho (Ver «Cáncer de mama» a continuación). Deben
realizarse exámenes, incluyendo mamografías, de acuerdo con las prácticas de control
actualmente aceptadas, modificadas a las necesidades clínicas de la paciente. Debe
realizarse una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos a lo largo del tiempo en
mujeres tratadas con terapia hormonal sustitutiva.

Condiciones que necesitan supervisión
Si se presentan cualquiera de las siguientes situaciones, si se han producido previamente, y/o si se
han agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser
estrechamente vigilada. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Totelle estas
situaciones pueden repetirse o verse agravadas, en particular:

– Leiomioma (fibroides uterinos) ó endometriosis.
– Antecedentes de, o factores de riesgo para, trastornos tromboembólicos (Véase a
continuación).
– Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo antecentes
familiares de primer grado para cáncer de mama.
– Hipertensión.
– Trastornos hepáticos (por ejemplo adenoma hepático).
– Diabetes mellitus con ó sin implicaciones vasculares.
– Colelitiasis.
– Migraña o cefalea (intensa).
– Lupus eritematoso sistémico
– Historial de hiperplasia del endometrio (ver a continuación)
– Epilepsia
– Asma
– Otosclerosis

Razones para la discontinuación inmediata de la terapia
La terapia debe discontinuarse en caso de aparecer una contraindicación y en las siguientes
situaciones:
– Ictericia o deterioro de la función hepática.
– Aumento significativo de la presión sanguínea.
– Nueva aparición de dolor de cabeza tipo migraña.
– Embarazo.

Hiperplasia endometrial
El riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial aumenta cuando se administran estrógenos solos
durante periodos prolongados de tiempo (ver apartado 4.8.). La adición de un progestágeno durante
un mínimo de 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce enormemente este riesgo.
Durante los primeros meses de tratamiento puede presentarse hemorragia por deprivación y
sangrado (spotting). Si la hemorragia por deprivación o el sangrado (spotting) aparecen después
de algún tiempo siguiendo la terapia, ó si continúan después de suspender el tratamiento, debe
investigarse la causa, lo que puede incluir biopsia endometrial para descartar cáncer de
endometrio.

Cáncer de mama
Un ensayo clínico aleatorizado controlado por placebo, el estudio Women´s Health Initiative
(WHI), y algunos estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) han
mostrado un aumento del riesgo de sufrir cáncer de mama en mujeres que toman durante varios
años estrógenos, combinaciones de estrógenos-progestágenos ó tibolona como THS (ver apartado
4.8.). Para toda la THS, el riesgo aumentado se hace aparente a los pocos años de uso y se
incrementa con la duración de la ingesta, pero vuelve a su valor normal a los pocos años
(aproximadamente cinco) de cesar el tratamiento.
En el MWS, el riesgo relativo de padecer cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados
(EEC) o estradiol (E2) era mayor cuando se añadía un progestágeno, bien de forma cíclica o
continua, e independientemente del tipo de progestágeno. No hubo evidencia de diferencias en el
riesgo entre las distintas vías de administración.
En el estudio WHI, la administración contínua de la combinación de estrógenos equinos
conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE + MPA) se asoció con cánceres de mama que
eran ligeramente mayores en tamaño y presentaban más frecuentemente metástasis de nódulos
linfáticos locales, en comparación con el placebo.
La THS, especialmente el tratamiento combinado estrógenos-progestágenos, aumenta la densidad
de las imágenes mamográficas que pueden dificultar la detección radiológica del cáncer.

Tromboembolismo venoso
La THS se asocia con un riesgo relativo más elevado de desarrollar tromboembolismo venoso
(TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
En un ensayo clínico controlado aleatorizado y en estudios epidemiológicos se descubrió un
riesgo de dos a tres veces mayor para las usuarias en comparación con las no-usuarias. Para las no
usuarias se estima que el número de casos de TEV producidos a lo largo de un periodo de 5 años
es de 3 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y 8 de cada 1000
mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estimó que en mujeres sanas que utilizan
THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV a lo largo de esos 5 años estaba entre
2 y 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y
entre 5 y 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69
años. La aparición de TEV es más probable en el primer año de tratamiento de THS que después.
Generalmente, entre los factores de riesgo reconocidos para el TEV se incluyen antecedentes
personales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal (IMC) >30 Kg./m2) y lupus
eritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en
el tromboembolismo venoso.
Las pacientes con un historial de TEV ó estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo
aumentado de sufrir TEV. La THS puede sumarse a ese riesgo. Deben investigarse los
antecedentes personales o familiares importantes de tromboembolismo o aborto espontáneo
recurrente para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haga una evaluación
exhaustiva de los factores trombofílicos o se inicie el tratamiento anticoagulante, el uso de THS
en tales pacientes debe considerarse contraindicado. Aquellas mujeres en tratamiento
anticoagulante requieren una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo del el uso de THS.
El riesgo de tromboembolismo venoso puede verse incrementado temporalmente con la
inmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Al igual que en todos los
pacientes operados, después de la cirugía debe prestarse una especial atención a las medidas
profilácticas para evitar el tromboembolismo venoso. Cuando sea obligatoria una inmovilización
prolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal u ortopédica de los miembros
inferiores, si fuera posible, debe considerarse suspender temporalmente la THS de 4 a 6 semanas
antes de la operación. El tratamiento no debería reiniciarse hasta que la mujer tenga movilidad
completa.
Si el tromboembolismo venoso se desarrolla después de iniciado el tratamiento, el fármaco debe
interrumpirse. Deberá advertirse a las pacientes que contacten inmediatamente con sus médicos
cuando aparezca un síntoma potencial de tromboembolismo (por ejemplo, hinchazón dolorosa de
una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)
No hay evidencia procedente de los ensayos clínicos controlados aleatorizados de un beneficio
cardiovascular con la terapia combinada continua de EC y medroxiprogesterona (MPA). Dos
ensayos clínicos extensos (WHI y HERS: Heart and Estrogens/progestin Replacement study)
mostraron un posible riesgo aumentado de morbilidad cardiovascular en el primer año de
utilización ningún beneficio global. Para otros productos de THS solo hay datos limitados a partir
de ensayos clínicos controlados aleatorizados hasta la fecha que examinen el beneficio en la
morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por tanto, es incierto si estos hallazgos también se
extienden a otros productos de THS.

Accidente cerebrovascular
Un extenso ensayo clínico aleatorizado (ensayo WHI) mostró, como resultado secundario, un
riesgo aumentado de accidente cerebrovascular en mujeres sanas durante el tratamiento con
terapia combinada continua de estrógenos conjugados y MPA. Para mujeres que no utilizan THS,
se estima que el número de casos de accidente cerebrovascular que pueden ocurrir a lo largo de un
periodo de cinco años es de 3 de cada 1000 mujeres en edades comprendidas entre 50-59 años, y
11 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para mujeres
que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales estará
entre 0 y 3 (mejor estimación = 1) de cada 1000 usuarias entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor
estimación 4) de cada 1000 usuarias entre 60-69 años. Se desconoce si el riesgo aumentado
también se extiende a otros productos de THS.

Cáncer de ovario
En algunos estudios epidemiológicos con productos de THS constituidos únicamente por
estrógenos, se vio que el uso a largo plazo (entre 5 y 10 años como mínimo) en mujeres
histerectomizadas se ha asociado con un riesgo aumentado de cáncer de ovario. Permanece
incierto si el uso a largo plazo de THS combinada confiere un riesgo distinto que los productos
únicamente con estrógenos.

Otras condiciones
· Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo tanto deben vigilarse
cuidadosamente las pacientes con enfermedad cardiaca o renal. Deben vigilarse
estrechamente las pacientes con enfermedad renal en estadío terminal, ya que es esperable
que aumenten los niveles de los principios activos circulantes de Totelle.

· Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberían ser estrechamente vigiladas
durante la terapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que con la terapia estrogénica en
esta situación se han observado algunos casos raros de grandes aumentos de triglicéridos
plasmáticos que llegan a provocar pancreatitis.

Los estrógenos incrementan la globulina transportadora de hormona tiroidea (TBG) que
provoca un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por el iodo ligado a
proteína (PBI), los niveles T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o los niveles T3
(mediante radioinmunoensayo). La recaptación de T3 por la resina se ve disminuida,
reflejando la TBG elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre permanecen
inalteradas.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo la globulina
transportadora de corticosteroides (CBG), y la globulina transportadora de hormonas
sexuales (SHBG), que llevan a un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales
circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente
activas están inalterados. Otras proteínas plasmáticas pueden verse aumentadas (sustrato
angiotensinógeno/ renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

No hay evidencia concluyente de una mejora en la función cognitiva. A partir del ensayo
WHI hay algunas evidencias del riesgo aumentado de una probable demencia en mujeres que
empezaron a utilizar una terapia combinada continua de EC y MPA después de los 65 años
de edad. Se desconoce si estos descubrimientos son extrapolables a mujeres
postmenopáusicas más jóvenes u otros productos de THS.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios clínicos de interacción fármaco-fármaco. Los estudios de
metabolismo in vitro e in vivo han mostrado que el estradiol y la trimegestona se metabolizan
parcialmente por el citocromo P450 3A (CYP3A).

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse acelerado por el uso concomitante
de sustancias conocidas por inducir las enzimas metabolizantes del fármaco, específicamente el
citocromo P450, tales como anticonvulsionantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoina,
carbamazepina) y antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapaina, efavirenz).

MINISTERIO
El ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como fuertes inhibidores, por el contrario muestran
propiedades inductoras cuando se administran concomitantemente con hormonas esteroideas. Los
preparados de hierbas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir
el metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un metabolismo aumentado de
estrógenos y progestágenos puede llevar a un efecto disminuido y a cambios en el perfil de
sangrado uterino.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:
Totelle no está indicado durante el embarazo..
Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Totelle, deberá interrumpirse el
tratamiento de inmediato. Para la trimegestona no se dispone de datos clínicos sobre embarazadas
expuestas a tratamiento con la misma. Estudios realizados en animales han mostrado toxicidad a
nivel reproductor (ver la sección 5.3, Datos Preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo
potencial en humanos. Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos realizados hasta
la fecha relativos a la exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos con otros
progestágenos no indican efectos teratogenicos o fetotóxicos.

Lactancia:
Totelle no está indicado durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han llevado a cabo estudios respecto a su efecto sobre la capacidad de conducir y utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La reacción adversa notificada más frecuentemente durante los ensayos clínicos de fase III en 875
mujeres tratadas con Totelle 2 mg/0,5 mg Cíclico fue mastalgia en aproximadamente una de cada
cinco mujeres.

Otras reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de fase III fueron las
siguientes:
Sistemas / órganos habituales >1/1000<1/100 Sistema reproductor y enfermedad fibroquística, neoplasia benigna de mama, trastornos en las de la mama, dismenorrea, hiperplasia endometrial, pólipo mamas Trastornos gastrointestinales Trastornos sistema nervioso Trastornos musculoesqueléticos, dolor en las extremidades tejido conectivo y de huesos Trastornos psiquiátricos Trastornos vasculares Trastornos generales y del lugar de administración Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Trastornos hepatobiliares

De acuerdo a las evidencias de un gran número de estudios epidemiológicos y un estudio
aleatorizado controlado por placebo, el Womens´s Health Initiative (WHI), el riesgo global de
padecer cáncer de mama aumenta con el incremento en la duración de uso de la THS en usuarias
actuales o recientes de THS.

Para la THS a base de estrógenos únicamente, los estimados del riesgo relativo (RR) del reanálisis
de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales > 80% del uso de THS era
THS a base únicamente de estrógenos) y del estudio epidemiológico Million Women Study
(MWS) son similares a 1,35 (95% IC 1,21 ­ 1,49) y 1,30 (95% IC 1,21 ­ 1,40), respectivamente.

Para la THS combinada de estrógenos más progestágenos, varios estudios epidemiológicos han
observado un mayor riesgo global para el cáncer de mama que con estrógenos solos.
EL MWS observó que, en comparación con las no-usuarias, el uso de varios tipos de THS
combinada de estrógenos y progestágenos, se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama (RR
= 2,00, 95% IC: 1,88 ­ 2,12) que el uso de estrógenos solos (RR = 1,45; 95% IC 1,25 ­ 1,68).

MINISTERIO
El ensayo WHI observó un riesgo estimado de 1,24 (95% IC 1,01 ­ 1,54) después de 5,6 años de
uso de THS de estrógenos-progestágenos (EC + MPA) en todas las usuarias en comparación con
el placebo.

Los riesgos absolutos calculados de la MWS y el ensayo WHI se presentan a continuación:
El MWS ha estimado, a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países
desarrollados, que:
Para mujeres que no utilizan THS, se espera que se les diagnostique cáncer de mama entre los 50
y los 64 años de edad a unas 32 de cada 1000 mujeres.
Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante el
correspondiente periodo será:
· Para usuarias de terapia de sustitución únicamente de estrógenos
– entre 0 y 3 (mejor estimado = 1,5) para 5 años de uso
– entre 3 y 7 (mejor estimado = 5) para 10 años de uso
· Para usuarias de THS combinada de estrógenos más progestágenos:
– entre 5 y 7 (mejor estimado = 6) durante 5 años de uso.
– entre 18 y 20 (mejor estimado = 19) durante 10 años

El ensayo WHI estimó que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres entre los 50 y 79 años
de edad, 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo serían debidos a la THS combinada de
estrógenos-progestágenos (EC + MPA) por 10.000 mujeres/año.
De acuerdo a los cálculos de los datos de los ensayos, se estima que:
· Por 1000 mujeres en el grupo placebo, se diagnosticarían unos 16 casos de cáncer de mama
invasivo en 5 años.
· Por 1000 mujeres que utilizaron THS combinada de estrógenos + progestágenos (EC + MPA),
el número de casos adicionales, estaría entre 0 y 9 (mejor estimado = 4) por 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que utilizan THS es esencialmente
similar para mujeres que inician la THS, independientemente de la edad al inicio del uso (entre los
45 y 65 años de edad) (ver apartado 4.4.).

Cáncer de endometrio
En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer endometrial aumenta
con el incremento de la duración de uso de estrógenos en monoterapia. De acuerdo a los datos de
estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo es que para mujeres que no utilizan
THS, se espera que unas 5 entre 1000 tengan cáncer endometrial diagnosticado entre los 50 y los
65 años de edad. Dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos, el
incremento observado en el riesgo de cáncer de endometrio entre usuarias de estrógenos es entre 2
y 12 veces más alto comparado con las no usuarias. Añadiendo un progestágeno a la terapia
únicamente con estrógenos reduce de manera muy importante este riesgo aumentado.

Se han notificado otras reacciones adversas en relación con el tratamiento con
estrógenos/progestágenos:

· Neoplasias benignas o malignas dependientes de estrógenos, por ejemplo: carcinoma de
endometrio.
· El tromboembolismo venoso, es decir trombosis venosa profunda de la pierna o de la pelvis, y
embolia pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva que
entre las no usuarias. Para información adicional véanse las secciones 4.3,
Contraindicaciones, y 4.4, Advertencias y precauciones especiales de empleo.
· Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular
· Trastornos de la vesícula biliar
· Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, y
púrpura vascular.
· Demencia probable (ver apartado 4.4.)

4.9 Sobredosis
No se han notificado efectos nocivos serios tras una ingestión aguda de grandes dosis de
anticonceptivos orales que contienen estrógenos/progestágenos en niños pequeños. La sobredosis
puede causar nauseas y vómitos, y en las mujeres puede producirse una hemorragia por
deprivación. No existe antídoto específico y el tratamiento adicional debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapeutico: Combinaciones de estrógenos y progestágenos.
Código ATC: G03F
17-Estradiol: El principio activo, un 17-estradiol sintético, es química y biológicamente
idéntico al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógenos en las
mujeres menopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos. Los estrógenos previenen la pérdida
ósea que sigue a la menopausia o a la ovariectomía.

Trimegestona: La trimegestona es un progestágeno norpregnano con una afinidad in vitro por el
receptor de la progesterona de aproximadamente 6 veces más que la progesterona. La
trimegestona no tiene una actividad androgénica, estrogénica, mineralcorticoidea,
glucocorticoidea ni antiglucocorticoidea significativa in vivo.

Ya que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, la administración únicamente de
estradiol incrementa el riesgo de hiperplasia del endometrio y cáncer. La adición de un
progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo inducido por los estrógenos de hiperplasia del
endometrio inducida por estrógenos en mujeres no histerectomizadas.

Información clínica con Totelle 2 mg/0,5 mg Cíclico:

· Alivio de los síntomas de deficiencia de estrógenos y patrón de sangrado
– El alivio de los síntomas menopáusicos se obtuvo durante las primeras semanas de
tratamiento.
– La hemorragia por deprivación apareció en un 90% a un 95% de las mujeres con una media
de duración de 4 a 5 días. Normalmente, el sangrado comenzó durante la semana siguiente
de la toma del último comprimido de la fase del progestágeno. En un 12% de las mujeres la
hemorragia por deprivación o manchado apareció durante los meses 2-5 de terapia y en un
11% durante los meses 10-12 de tratamiento. En un 16% de las mujeres pareció amenorrea
durante el primer año de tratamiento.
· Prevención de la osteoporosis
– La deficiencia de estrógenos en la menopausia se asocia con una disminución de la masa
ósea y un incremento en el recambio del hueso. El efecto de estrógenos sobre la densidad
mineral del hueso es dosis-dependiente. La protección parece ser efectiva durante el tiempo
que el tratamiento continúa. Después de la discontinuación de la THS, la masa ósea se
pierde con una tasa similar a las de las mujeres no tratadas.

MINISTERIO
– La evidencia del ensayo WHI y los ensayos meta-analizados muestra que el uso actual de la
THS, sola en combinación con un progestágeno ­ administrada predominantemente a
mujeres sanas ­ reduce las fracturas de cadera, vértebras y otras fracturas osteoporóticas. La
THS también puede prevenir fracturas en mujeres con baja densidad ósea y/u osteoporosis
establecida, pero la evidencia sobre esto es limitada.

– Después de 2 años de tratamiento con Totelle, el aumento de la densidad mineral ósea de la
zona lumbar (DMO) era del 4% ± 3,60% en mujeres sin osteopenia y del 5,3% ± 3,9% en
mujeres con osteopenia. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o ganaron densidad de
masa ósea en la zona lumbar durante el tratamiento fue de un 89,5%.

– Totelle cíclico también tuvo un efecto sobre la DMO de la cadera. El incremento después
de 2 años fue de 2,51 ± 3,21% en el cuello del fémur, y del 1,76% ± 2,38% en el total de la
cadera. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o incrementaron la DMO en el cuello del
fémur y el total de la cadera durante el tratamiento fue del 78,4% y 77,9%, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Estradiol: Tras la administración oral de estradiol 2 mg en forma micronizada, se produce la
absorción rápida en el tracto gastrointestinal. La ingesta de comida aumenta moderadamente la
absorción de estradiol cuando se administra como Totelle. El estradiol sufre metabolismo extenso
de primer paso en el hígado y el intestino delgado y alcanza concentraciones pico en plasma de
aproximadamente 57 a 88 pg/mL entre las 4 a las 8 horas después de una dosis única. Los
estrógenos se excretan principalmente en orina en una forma biológicamente inactiva; también se
excretan en la bilis, donde son hidrolizados y reabsorbidos (circulación enterohepática). Tras la
administración repetida de 2 mg de estradiol, la concentración media en plasma es de
aproximadamente 120 pg/ml, con concentraciones plasmáticas mínimas de 62-80 pg/ml. No hubo
alteraciones en las farmacocinéticas del estradiol cuando se administró junto con trimegestona. El
estradiol se une en alto grado a las proteínas plasmáticas (un 98%), principalmente a la albúmina.
El metabolismo del estradiol se produce principalmente en el hígado y en el intestino pero
también en órganos diana, e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos,
incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios sulfatos de estrógeno y glucurónidos.
Trimegestona Después de dosis orales únicas de 0,5 mg administradas en estado de ayuno a
mujeres postmenopáusica, la trimegestona se absorbe rápida y completamente con
concentraciones pico en plasma de 12 a 15 ng/ml alcanzadas a los 30 minutos. La comida
disminuye la tasa de absorción de trimegestona y reduce la Cmax en aproximadamente un 50%
pero no afecta al total de la absorción cuando se administra en forma de Totelle. La
biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es aproximadamente del 100%. La vida
media de eliminación terminal es de aproximadamente 15 horas (intervalo de 12 hasta 20 horas).
La farmacocinética de la trimegestona es proporcional a la dosis dentro del intervalo de dosis de
0,25 hasta 1 mg. Tras la administración repetida de 0,5 mg una vez al día, se alcanza el estado
estacionario en la tercera administración con concentraciones medias de aproximadamente 3,0
ng/ml y con concentraciones plasmáticas mínimas de unos 1,2 ng/ml. La farmacocinética de la
trimegestona tras la administración repetida puede pronosticarse a partir de la farmacocinética de
dosis única.
La trimegestona y su principal metabolito el sulfato de trimegestona están altamente unidos a las
proteínas plasmáticas humanas (98%). Por encima del intervalo de las concentraciones alcanzadas
tras la administración de las dosis usadas en los estudios clínicos, la unión es constante y no
saturable. El volumen de distribución en el estado estable tras la administración intravenosa es de
1,8 l/kg.

MINISTERIO
La trimegestona se metaboliza en un alto grado. La ruta metabólica principal es la
sulfoconjugación; una ruta menor es la oxidación a través de la isoenzima CYP3A4 basándose en
los datos in vitro. El sulfato de trimegestona tiene concentraciones en plasma diez veces mayores
y una semivida mayor (30 horas) que la trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidad por
la unión al receptor de la progestina que la trimegestona. El sulfato de trimegestona en plasma es
el principal constituyente del área bajo la curva (AUC) tras una dosis única oral
(aproximadamente el 55%). La trimegestona inalterada constituye aproximadamente un 8% del
área bajo la curva (AUC), mientras que el glucurónido de trimegestona y los metabolitos
hidroxilados en 1- y en 6- constituyen juntos aproximadamente un 5% del área bajo la curva
(AUC). Tras la administración oral de trimegestona radiomarcada, el 38% de la dosis se excreta
en orina, mientras que el 54% se excreta en heces. La trimegestona inalterada se excreta en orina.

No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos para el estradiol, la trimegestona
y el sulfato de trimegestona en las mujeres ancianas (> 65 años) comparados con las mujeres
postmenopáusicas más jóvenes.
No se observaron efectos en mujeres con disfunción renal de ligera a moderada (aclaramiento de
creatinina > de 30 ml/min./1,73 m2) sobre las concentraciones en plasma de estradiol,
trimegestona y sulfato de trimegestona. En mujeres con disfunción renal grave (aclaramiento de
creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) los datos son escasos, pero indican un incremento en las concentraciones en plasma de estradiol y sulfato de trimegestona.

No se han realizado estudios farmacocinéticos en mujeres con enfermedad hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad.
Estradiol: El perfil de toxicidad del estradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos de
relevancia para el prescriptor que sean adicionales a aquellos ya incluidos en otras secciones de la
ficha técnica.

Trimegestona: Los estudios de toxicología de seis meses (6) en la rata y en el mono, no
mostraron toxicidad específica en el órgano diana mas que los efectos asociados con la acción
progestomimética del compuesto.

Se llevaron a cabo estudios de embriotoxicidad con dosis altas de trimegestona únicamente en
ratas y conejos. Los exámenes histológicos realizados en conejos mostraron una masculinización
dosis-dependiente en algunos de los fetos hembra con todas las dosis estudiadas. Este efecto se ha
informado con otros progestágenos, aunque se desconoce su relevancia en el hombre.

Estradiol/Trimegestona: En los estudios a largo plazo en monos, el estradiol/trimegestona
indujo hiperglucemia reversible dosis y tiempo dependientes a exposiciones que fueron
aproximadamente 6 veces mayores o más, que las que se producen en mujeres. En los estudios
clínicos específicos, a la dosis recomendada, no se han observado efectos adversos sobre el
metabolismo de la glucosa y de la insulina.

Los estudios de carcinogenicidad en ratón y rata sólo mostraron neoplasias hormona-
dependientes relacionadas con la dosis. Estas neoplasias constituyen un efecto reconocido para
otras combinaciones de estrógenos/progestágenos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes
Comprimido recubierto blanco
Núcleo: lactosa monohidrato, macrogol 8000, estearato magnésico, talco.
Recubrimiento: Sulfato cálcico anhidro, óxido de hierro negro (E172), cera de carnauba,
monooleato de glicerol, macrogol 20000, celulosa microcristalina, barniz farmacéutico (laca
Shellac), povidona, propilenglicol, ácido esteárico, sacarosa, dióxido de titanio (E171).

Comprimido recubierto marrón-rojizo
Núcleo: lactosa monohidrato, macrogol 8000, estearato magnésico, talco.
Recubrimiento: Sulfato cálcico anhidro, óxido de hierro negro (E172), cera de carnauba,
monooleato de glicerol, macrogol 20000, parahidroxibenzoato de metilo, celulosa microcristalina,
barniz farmacéutico (laca Shellac), povidona, propilenglicol, parahidroxibenzoato de propilo,
óxido de hierro rojo (E172), benzoato sódico (E211), ácido esteárico, sacarosa, dióxido de titanio
(E171).

6.2 Incompatibilidades
No aplicable.

6.3 Periodo de validez
3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación.
No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters constituidos por cloruro de polivinilo (PVC)/polietileno (PE)/policlorotrifluoroetileno
(Aclar)/lámina de aluminio.
Cada blister contiene 28 comprimidos (14 comprimidos de estradiol de 2 mg y 14 comprimidos de
estradiol de 2 mg/trimegestona 0,5 mg).
El contenido de los envases es de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos.
Puede que no se comercialicen todos los formatos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación
Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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WYETH FARMA, S.A.
San Sebastián de los Reyes (Madrid)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.
63.856
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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: JUNIO DE 2004