TRIZIVIR 300/150/300MG 60 COMP CUB PECULIA

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	3TC
Código Nacional:	668517
Código Registro:	156002
Nombre de presentación:	TRIZIVIR 300/150/300MG 60 COMP CUB PECULIA
Laboratorio:	GLAXO GROUP LTD.
Fecha de autorización:	2001-03-12
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2001-03-12

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir (como sulfato),
150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula, de color azul verdoso y grabados en una
cara con «GXLL1».

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Trizivir está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana
(VIH) en adultos. Esta combinación sustituye a los tres componentes (abacavir, lamivudina y
zidovudina) utilizados por separado a dosis similares. Se recomienda iniciar el tratamiento con
abacavir, lamivudina y zidovudina separadamente durante las primeras 6-8 semanas (ver apartado 4.4).
Se recomienda que la elección de esta combinación se base no sólo en potenciales criterios de
adherencia al tratamiento, sino principalmente en la eficacia esperada y en el riesgo asociado a los tres
análogos de nucleósidos.

La demostración del beneficio de Trizivir se basa principalmente en los resultados de estudios
realizados en pacientes con enfermedad no avanzada, que no hayan sido tratados previamente o
tratados durante un tiempo moderado con los fármacos antirretrovirales. En pacientes con una elevada
carga viral (>100.000 copias/ml), la elección del tratamiento necesita una consideración especial (ver apartado 5.1).

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debería llevar a cabo una prueba de detección del alelo
HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. Debido al
historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientes
portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes
(ver apartado 4.4 y 4.8).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia deberá iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

La dosis recomendada de Trizivir en adultos (18 años de edad y más) es de un comprimido dos veces
al día.

Trizivir puede tomarse con o sin alimentos.

Cuando se indique la interrupción del tratamiento con uno de los principios activos del Trizivir, o
cuando sea necesario reducir la dosis, se dispondrá, por separado, de preparados de abacavir,
lamivudina y zidovudina.

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Insuficiencia renal: aunque no es necesario ajustar la dosis de abacavir en pacientes con una
insuficiencia renal, las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes con
insuficiencia renal debido a una disminución del aclaramiento. Por lo tanto, como puede precisarse un
ajuste de la dosis de éstas, se recomienda que los preparados de abacavir, lamivudina y zidovudina se
administren por separado a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 50ml/min).
Los médicos deberán remitirse a la información de prescripción individual de estos medicamentos. No
se debe administrar Trizivir a pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ver secciones 4.3 y
5.2).

Insuficiencia hepática: Está contraindicado el uso de Trizivir en pacientes con insuficiencia hepática
(ver secciones 4.3 y 5.2).

Ancianos: actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años. Se
recomienda cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, tales
como un descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Ajustes de posología en pacientes con reacciones adversas hematológicas: puede ser necesario
realizar un ajuste de dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl ó
5,59 mmol/l o si el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 x 109/l (ver secciones 4.3 y
4.4). Como no es posible ajustar la dosis de Trizivir, deberán utilizarse preparados de abacavir,
zidovudina y lamivudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información individual
sobre prescripción de estos medicamentos.

4.3 Contraindicaciones

Trizivir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a abacavir, lamivudina o
zidovudina o a cualquiera de los excipientes Ver la INFORMACIÓN SOBRE REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD en las secciones 4.4 y 4.8.

Trizivir está contraindicado en pacientes con enfermedad renal en fase terminal.

Trizivir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática.

A causa del principio activo zidovudina, el uso de Trizivir está contraindicado en pacientes con
recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (<0,75 x 109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (<7,5 g/dl ó 4,65 mmol/l) (ver apartado 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las advertencias y precauciones relevantes a abacavir, lamivudina y zidovudina se incluyen en esta
sección. No existen precauciones o advertencias adicionales relativas a la combinación Trizivir.

Reacción de Hipersensibilidad (ver también sección 4.8):

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que reciben abacavir (que es
también el principio activo de Ziagen) desarrollan una reacción de hipersensibilidad. En alguno de
estos casos la reacción representó un riesgo para la vida y produjo la muerte a pesar de las
precauciones tomadas.

Los ensayos han demostrado una asociación entre ser portador del alelo HLA-B*5701 y un mayor
riesgo de reacción de hipersensibilidad a abacavir. En base a los datos del ensayo prospectivo CNA
106030 (PREDICT-1), la detección antes del inicio del tratamiento del alelo HLA-B*5701 y la
posterior no administración de abacavir en pacientes con este alelo reduce de forma significativa la
incidencia de reacciones de hipersensibilidad a abacavir. En poblaciones similares a las incluidas en el
ensayo PREDICT-1, se estima que del 48% al 61% de los pacientes con el alelo HLA-
B*5701desarrollarán una reacción de hipersensibilidad durante el curso de tratamiento con abacavir

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cuando se compara con un 0% a 4% de pacientes que no poseen el alelo HLA-B*5701.

Estos resultados son coherentes con aquellos obtenidos de ensayos retrospectivos previos.

Como consecuencia, antes de iniciar el tratamiento con abacavir se debe llevar a cabo un ensayo de
detección del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del
origen racial. Debido al historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe
emplear en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica
para estos pacientes (ver apartado 4.1).

En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de sospecha de reacción de
hipersensibilidad debe ser la base de la decisión clínica a tomar. Hay que destacar que entre los
pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad, una proporción de ellos no era portadora del
alelo HLA-B*5701. Por lo tanto, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, es importante suspender
de forma permanente el tratamiento con abacavir y no volverse a exponer a abacavir si la reacción de
hipersensibilidad a abacavir no puede descartarse en términos clínicos, debido a que es una reacción
potencial grave o incluso mortal.

Los ensayos de parches en la piel se han empleado como herramienta de investigación para el ensayo
PREDICT-1, aunque no tienen utilidad en el tratamiento clínico de los pacientes y por tanto no deben
usarse en clínica.

· Descripción clínica

Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por la aparición de síntomas indicativos de que
varios órganos se encuentran implicados. En casi todas las reacciones de hipersensibilidad aparecerán
fiebre y/o erupción como parte del síndrome.

Otros signos y síntomas pueden incluir signos y síntomas respiratorios tales como disnea, dolor de
garganta, tos y hallazgos anormales en radiografías torácicas (predominantemente infiltrados, que
pueden ser localizados), síntomas gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea o dolor
abdominal, y pueden conducir a realizar un diagnóstico equivocado de enfermedad respiratoria
(neumonía, bronquitis, faringitis), o gastroenteritis en lugar de hipersensibilidad. Otros signos o
síntomas frecuentemente observados de la reacción de hipersensibilidad pueden incluir letargo o
malestar y síntomas musculoesqueléticos (mialgia, raramente miolisis, artralgia).
Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran al continuar el tratamiento
y pueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, estos síntomas se resuelven al
suspender la administración de abacavir.

· Tratamiento clínico

Los síntomas de la reacción de hipersensibilidad aparecen normalmente en las primeras seis semanas
de tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento
durante el tratamiento. Se debe controlar estrechamente a los pacientes, especialmente durante los 2
primeros meses del tratamiento con Trizivir, programándose una consulta con el paciente cada dos
semanas.

Los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad estando en tratamiento
DEBEN interrumpir Trizivir inmediatamente.

NUNCA SE DEBE reiniciar el tratamiento con Trizivir o con cualquier otro medicamento que
contenga abacavir (Kivexa, Ziagen) en pacientes que lo han interrumpido a causa de una
reacción de hipersensibilidad. El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción de
hipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta
recurrencia normalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión con
riesgo para la vida y desenlace de muerte.

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción de
hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente el
tratamiento con Trizivir si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos
sean posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a con otros medicamentos).

Es necesario tener un cuidado especial en aquellos pacientes que comienzan simultáneamente el
tratamiento con Trizivir y con otros medicamentos que producen toxicidad cutánea (como los inhibidores
de la transcriptasa inversa no nucleósidos – INNTI). Esto se debe actualmente a que es difícil
diferenciar entre las erupciones inducidas por estos productos y las reacciones de hipersensibilidad
relativas a abacavir.

· Tratamiento tras la interrupción del tratamiento con Trizivir

Si por cualquier razón se ha interrumpido el tratamiento con Trizivir y se considera la posibilidad de
reiniciar el tratamiento, se debe determinar la causa de la interrupción para valorar si el paciente tuvo
algún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si no puede descartarse una reacción de
hipersensibilidad, no se debe reiniciar el tratamiento con Trizivir o con cualquier otro
medicamento que contenga abacavir (Kivexa, Ziagen).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que
ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir en
pacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción
cutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y
malestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacción
de hipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. En muy raras ocasiones se han
notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento y no
habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En ambos casos
si se decide reiniciar el tratamiento con Trizivir, esto debe realizarse en un medio en el que la
asistencia médica esté fácilmente disponible.

· Información importante para el paciente

Los prescriptores deben asegurarse de que los pacientes estén completamente informados en
relación a la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad:

– Se debe concienciar a los pacientes de la posibilidad de que aparezca una reacción de
hipersensibilidad a abacavir que puede originar una reacción que represente un riesgo para la
vida o la muerte.

– Los pacientes que desarrollen signos o síntomas posiblemente relacionados con la reacción de
hipersensibilidad DEBEN PONERSE EN CONTACTO con su médico
INMEDIATAMENTE.

– Debe recordarse a los pacientes hipersensibles a abacavir que nunca deben volver a tomar
Trizivir o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Kivexa, Ziagen).

– Con el fin de evitar que reinicien el tratamiento con Trizivir, los pacientes que hayan
experimentado una reacción de hipersensibilidad deberán deshacerse de los comprimidos de
Trizivir restantes de acuerdo con los requerimientos locales, y pedir consejo a su médico o
farmacéutico.

– Se debe aconsejar a los pacientes que por cualquier motivo hayan interrumpido el tratamiento
con Trizivir y especialmente cuando se haya debido a posibles reacciones adversas o
enfermedad que se pongan en contacto con su médico antes de reiniciarlo.

– Se debe informar a los pacientes acerca de la importancia de tomar Trizivir de forma regular.

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– Se debe recordar a cada paciente que lea el prospecto incluido en el envase de Trizivir. Se les
debe recordar la importancia de separar la Tarjeta Informativa incluida en el envase y de llevarla
siempre consigo.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis
láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales
(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor
abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios
(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo
hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática
y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de
aminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a cualquier paciente (en
especial, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de
enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los
pacientes con infección por hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina
pueden constituir un grupo de riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y
nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción
mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los
principales acontecimientos adversos notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),
trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo
transitorias. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,
convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son
transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,
incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso
de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción
mitocondrial. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales nacionales para utilizar
tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las
consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es
incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el
tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de
lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con
el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos
asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la
grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones
de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Reacciones adversas hematológicas: se puede esperar la aparición de anemia, neutropenia y
leucopenia (por lo general, secundaria a neutropenia) en pacientes tratados con zidovudina. Estos
efectos aparecían más frecuentemente a las dosis más elevadas de zidovudina (1200-1500 mg/día) y en
pacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad
avanzada por VIH. En consecuencia, los parámetros hematológicos se controlarán cuidadosamente
(ver apartado 4.3) en pacientes que reciben Trizivir. Estos efectos hematológicos no se observan por lo
general antes de las cuatro a seis semanas de tratamiento. En pacientes con enfermedad por VIH
sintomática avanzada, se recomienda generalmente que se realicen pruebas sanguíneas al menos cada
dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y posteriormente, al menos,
mensualmente.

En pacientes con enfermedad por VIH inicial, es poco frecuente la aparición de reacciones adversas
hematológicas. Dependiendo del estado general del paciente, pueden realizarse pruebas sanguíneas
con menos frecuencia, por ejemplo, cada uno o tres meses. Además, puede requerirse ajustar la dosis
de zidovudina si aparece anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con Trizivir, o en
pacientes con depresión ya existente de médula ósea, por ejemplo con niveles de hemoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o recuento de neutrófilos <1,0 x 109/l (ver apartado 4.2). Dado que el ajuste de dosis no es posible en Trizivir, se deben utilizar preparaciones de abacavir, lamivudina y zidovudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información de prescripción individual de estos medicamentos.

Pancreatitis: en pacientes tratados con abacavir, lamivudina y zidovudina, raramente han aparecido
casos de pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos se debieron al tratamiento con el
fármaco o a la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento con Trizivir deberá interrumpirse
inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de
pancreatitis.

Enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de la
hepatitis B, la información adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de la
infección por el virus de la hepatitis B está disponible en la Ficha técnica de Zeffix.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Trizivir en pacientes con trastornos hepáticos
subyacentes significativos. Trizivir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver apartado 4.3).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen un
mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de
tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, consúltese también la información relevante
del producto para estos fármacos.

Si se interrumpe el tratamiento con Trizivir en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, se
recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadores
de la replicación del VHB de acuerdo a la práctica clínica habitual, ya que la retirada de lamivudina
puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis (ver la Ficha técnica de Zeffix).

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un
incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento
antirretroviral combinado, y deben ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si existe
evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la
interrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C:
No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de
anemia (ver apartado 4.5).

Niños y adolescentes: puesto que no se dispone de datos suficientes, no se recomienda el uso de
Trizivir en niños o adolescentes. En esta población de pacientes las reacciones de hipersensibilidad son
especialmente difíciles de identificar.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en

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pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un
empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras
semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos
relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas
generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier
síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo
de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los
pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o
dificultad para moverse.

Infecciones oportunistas: deberá informarse a los pacientes que Trizivir o cualquier otra terapia
antirretroviral no curan la infección por VIH, y que todavía pueden continuar desarrollando
infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por consiguiente, los
pacientes deberán permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos experimentados en el
tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Varios: deberá informarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual, incluyendo Trizivir,
no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas por vía sexual o
contaminación sanguínea. Deberá continuarse con el empleo de las precauciones adecuadas.

Hasta la fecha, existe un número insuficiente de datos relativos a la eficacia y seguridad de Trizivir
cuando se administra conjuntamente INNTI o con IPs (ver apartado 5.1).

Debe evitarse el uso concomitante de estavudina con zidovudina (ver apartado 4.5).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como Trizivir contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, cualquiera de las interacciones
identificadas con estos fármacos individualmente puede aparecer con Trizivir.

La probabilidad de aparición de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al limitado
metabolismo, la escasa unión a proteínas plasmáticas y al casi total aclaramiento renal. Zidovudina se
elimina principalmente por conjugación hepática en forma de un metabolito glucuronizado inactivo.
Los medicamentos que se eliminan principalmente por metabolismo hepático, especialmente a través
de glucuronidación, pueden potencialmente inhibir el metabolismo de zidovudina. En función de los
resultados de las pruebas in vitro y de las principales vías metabólicas conocidas de abacavir, la
posibilidad de que tengan lugar interacciones con con otros medicamentos en las que esté implicado
abacavir, mediadas por el citocromo P450, es baja. Los estudios clínicos han demostrado que no se
producen interacciones significativas desde el punto de vista clínico entre abacavir, zidovudina y
lamivudina.

Las interacciones que se relacionan a continuación no deben ser consideradas exhaustivas pero son
representativas de las clases de fármacos con los que se debe tener precaución.

Interacciones relativas a abacavir

En función de los resultados de las pruebas in vitro y de las principales vías metabólicas conocidas de
abacavir, la posibilidad de que tengan lugar interacciones con con otros medicamentos en las que esté
implicado abacavir, mediadas por el citocromo P450, es baja. El P450 no desempeña una función
principal en el metabolismo de abacavir y éste no inhibe el metabolismo mediado por las CYP 3A4.
También se ha demostrado in vitro que abacavir no inhibe las enzimas CYP 3A4, CYP2C9 o CYP2D6
a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, la posibilidad de que existan interacciones con

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IPs antirretrovirales y con otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas P450, es escasa.

Potentes inductores enzimáticos como rifampicina, fenobarbital y fenitoína pueden disminuir
ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por su acción sobre las UDP-
glucuroniltransferasas.

El metabolismo de abacavir se ve alterado por la administración concomitante de etanol originándose
un incremento de alrededor de un 41% en el AUC de abacavir. Estos hallazgos no se consideran
clínicamente significativos. Abacavir carece de efecto sobre el metabolismo de etanol.

Los compuestos retinoides se eliminan mediante la alcohol deshidrogenasa. Es posible la interacción
con abacavir pero no ha sido estudiada.

En un estudio farmacocinético, la administración de 600 mg de abacavir dos veces al día con
metadona dio lugar a una reducción del 35% en la Cmax de abacavir y a un retraso de 1 hora en el valor
de tmax, permaneciendo el AUC inalterada. Los cambios en la farmacocinética de abacavir no se
consideran relevantes desde el punto de vista clínico. En este estudio, abacavir incrementó el
aclaramiento sistémico medio de la metadona en un 22%. Por tanto, no se puede excluir la inducción
de enzimas metabolizantes del fármaco. En los pacientes tratados con metadona y abacavir deben
controlarse la evidencia de síntomas de abandono que indican una infra-dosificación, ya que
ocasionalmente se requiere volver a determinar la dosis de metadona.

Interacciones relativas a lamivudina

Deberá considerarse la posibilidad de interacciones con con otros medicamentos administrados al mismo
tiempo que Trizivir, particularmente cuando la principal vía de eliminación sea la secreción renal
activa en especial mediante el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprim. Análogos de
nucleósidos (por ej. zidovudina, didanosina y zalcitabina) y con otros medicamentos (por ej. ranitidina,
cimetidina) se eliminan solamente en parte por este mecanismo, y no se demostró que interaccionaran
con lamivudina.

La administración de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg da lugar a un aumento en un 40%
de la exposición a lamivudina, debido al componente trimetoprim; el componente sulfametoxazol no
interacciona. No obstante, a menos que el paciente tenga una insuficiencia renal, no es necesario
ajustar la dosis de lamivudina (ver apartado 4.2). Lamivudina no tiene efecto sobre la farmacocinética
de trimetoprim o sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante con cotrimoxazol esté
justificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente. Debe evitarse la administración conjunta
de Trizivir con elevadas dosis de cotrimoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis
carinii (NPC) y la toxoplasmosis.

Hasta que se disponga de más información, no se recomienda la administración conjunta de
lamivudina con foscarnet o ganciclovir por vía intravenosa.

Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se
utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto no se recomienda la utilización de Trizivir en combinación con
zalcitabina.

En el metabolismo de lamivudina no interviene el CYP3A, siendo improbable que haya interacciones
con medicamentos metabolizados por este sistema (por ejemplo IPs y no nucleósidos).

Interacciones relativas a zidovudina

Datos limitados sugieren que la administración conjunta de zidovudina y rifampicina disminuye el
AUC de zidovudina en un 48%±34%. Sin embargo, se desconoce el significado clínico de este hecho.
No se han evaluado de manera formal las modificaciones de dosis de zidovudina en esta situación.

Datos limitados sugieren que el probenecid aumenta la semivida y el área bajo la curva de la

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concentración plasmática de zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreción renal del
glucurónido (y posiblemente de zidovudina) se reduce en presencia de probenecid. Se debe realizar un
cuidadoso seguimiento de aquellos pacientes que reciban ambos medicamentos para controlar la
toxicidad hematológica.

Existen informes relativos a bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes recibiendo
zidovudina, mientras que en un paciente se observó un nivel elevado. Estas observaciones sugieren
que las concentraciones de fenitoína deben vigilarse cuidadosamente en pacientes que reciben Trizivir
y fenitoína.

En un estudio farmacocinético la administración conjunta de zidovudina y atovacuona en comprimidos
mostró una disminución del aclaramiento de zidovudina tras su administración oral, que condujo a un
incremento del 35%±23% en el AUC de zidovudina en plasma. Se desconoce el modo de interacción
y, puesto que se consiguen mayores concentraciones de atovacuona con atovacuona en suspensión
oral, es posible que los cambios en los valores de AUC de zidovudina sean mayores cuando se
administra atovacuona en forma de suspensión oral. Se desconoce el significado clínico de este hecho
a causa de los datos limitados de los que se dispone.

Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valproico, fluconazol o metadona con zidovudina,
se incrementa el AUC de zidovudina, con la correspondiente disminución en el aclaramiento. Al
disponerse sólo de datos limitados, se desconoce el significado clínico. En caso de que se emplee
zidovudina junto con ácido valproico, fluconazol o metadona, debe hacerse un seguimiento estrecho
de los pacientes para controlar la toxicidad potencial de zidovudina.

Zidovudina y estavudina administrados en combinación, resultan antagónicos in vitro, por tanto debe
evitarse el uso conjunto de estavudina con Trizivir (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de exacerbación de anemia debida a ribavirina cuando zidovudina forma parte
del tratamiento del VIH, aunque aún no se ha determinado el mecanismo exacto. No se recomienda el
uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver apartado
4.4). Debe considerarse la sustitución de zidovudina en un régimen antirretroviral combinado si este
ha sido previamente establecido. Esto es particularmente importante en pacientes con un historial
conocido de anemia inducida por zidovudina.

El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda, con medicamentos potencialmente
nefrotóxicos o mielosupresores (p.ej.: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol,
anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) puede
aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario el tratamiento concomitante de
Trizivir y cualquiera de estos medicamentos, se deberá tener una precaución especial, vigilando la
función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se reducirá la dosis de uno o más
fármacos.

El escaso número de datos procedentes de los ensayos clínicos no indican un riesgo significativamente
mayor de reacciones adversas a zidovudina con cotrimoxazol (ver la información anterior sobre
interacciones relativa a lamivudina y cotrimoxazol), pentamidina aerosolizada, pirimetamina y
aciclovir a las dosis utilizadas para profilaxis.
Debe evitarse la administración conjunta de Trizivir con dosis elevadas de cotrimoxazol para el
tratamiento de la neumonía producida por Pneumocystis carinii (NPC) y la toxoplasmosis.

Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de zidovudina. Esto puede evitarse separando
la administración de Trizivir y claritromicina al menos dos horas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de Trizivir durante el embarazo. No existen datos sobre el uso de Trizivir

10
durante el embarazo. En el hombre tiene lugar transferencia placentaria tanto de lamivudina como de
zidovudina, y para abacavir se ha confirmado en animales. Los estudios realizados en animales con
abacavir, lamivudina y zidovudina han demostrado que existe toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3).
Dado que los principios activos del Trizivir pueden inhibir la replicación del ADN, cualquier
utilización, especialmente durante el primer trimestre, supone un riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Tanto lamivudina como zidovudina se excretan en leche humana a concentraciones similares a las
encontradas en el suero. Es de esperar que abacavir se excrete también en la leche humana, aunque
este hecho está por confirmar. Por lo tanto, se recomienda que las madres no den el pecho a sus hijos
mientras estén en tratamiento con Trizivir. Además, se recomienda que las mujeres infectadas por el
VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se
deben tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Trizivir al
considerar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Revisión

Se han comunicado reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por el VIH
con abacavir, lamivudina y zidovudina, tomados por separado o en combinación. Dado que Trizivir
contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, puede esperarse la aparición de las reacciones adversas
asociadas con estos compuestos.

Hipersensibilidad a abacavir (ver también sección 4.4):

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que recibieron abacavir desarrolló
una reacción de hipersensibilidad; en alguno de estos casos la reacción representó un riesgo para la
vida y produjo la muerte a pesar de las precauciones tomadas. Esta reacción se caracteriza por la
aparición de síntomas indicativos de que varios órganos/sistemas corporales se encuentran implicados.

Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/o
erupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome no obstante han
tenido lugar reacciones de hipersensibilidad sin erupción o fiebre.

Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad a abacavir se resumen en la Tabla 1. Ellos
se han identificado a partir bien de estudios clínicos bien del seguimiento de farmacovigilancia tras la
comercialización.

Inicialmente, se pensaba que algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentaban
gastroenteritis, enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis), o una afección de tipo
gripal. Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a que continuase el tratamiento
o volviera a tratarse con abacavir, conduciendo a reacciones de hipersensibilidad más graves o muerte.
Por lo tanto, en aquellos pacientes que presenten síntomas de estas enfermedades se debe considerar
cuidadosamente un diagnóstico de reacción de hipersensibilidad.

Generalmente, los síntomas aparecieron en las primeras seis semanas (tiempo medio de aparición de
11 días) del inicio del tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier
momento durante la terapia. Durante los dos primeros meses se requiere una estrecha supervisión
médica, debiendo programarse una consulta con el paciente cada dos semanas.

Es probable que el tratamiento intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilización
y, por lo tanto, de que tengan lugar reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas. En
consecuencia, se debe informar a los pacientes de la importancia de tomar Trizivir de forma regular.

El reinicio del tratamiento con Trizivir, o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir,
después de una reacción de hipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer
los síntomas. Esta recurrencia de la reacción de hipersensibilidad generalmente es más grave que en la
presentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte. Los
pacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento
con Trizivir y nunca deben volver a ser tratados con Trizivir o con cualquier otro medicamento
que contenga abacavir (Kivexa, Ziagen).

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción de
hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente el
tratamiento con Trizivir si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos
son posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a con otros medicamentos).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que
ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir en
pacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción
cutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y
malestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacción
de hipersensibilidad más frecuente fue la erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones se
han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento
y no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En ambos
casos si se decide reiniciar el tratamiento con Trizivir esto debe realizarse en un medio en el que la
asistencia médica esté fácilmente disponible.

Se debe advertir a cada paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad a abacavir.

Tabla 1: Resumen de los signos y síntomas asociados con la hipersensibilidad a abacavir
(Se señalan en negrita los signos y síntomas comunicados en al menos el 10% de los pacientes con una
reacción de hipersensibilidad a abacavir)

Sistema corporal Reacción adversa

Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales
Tracto gastrointestinal

Dolor de cabeza, parestesias
Neurológicos/psiquiátricos

Linfopenia
Hematológicos

Pruebas de la función hepática elevadas, hepatitis, fallo hepático
Hepáticos/pancreáticos

Mialgia, raramente miolisis, artralgia, creatinina fosfoquinasa elevada
Musculoesqueléticos

Disnea, dolor de garganta, tos, síndrome del distress respiratorio del
Tracto respiratorio

Erupción (normalmente maculopapular o urticariforme)
Cutáneos

Creatinina elevada, fallo renal
Urológicos

Fiebre, letargo, malestar, edema, linfadenopatía, hipotensión,
Otros

Efectos adversos comunicados con los compuestos individuales

Las reacciones adversas comunicadas con abacavir, lamivudina y zidovudina se presentan en la Tabla
2. Se clasifican por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como
muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 y < 1/10), poco frecuentes (1/1.000 y < 1/100), raras (>1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

Deberá tenerse cuidado para eliminar la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad si aparece
alguno de estos síntomas.

Tabla 2. Reacciones adversas comunicadas con los componentes individuales de Trizivir

Abacavir Lamivudina Zidovudina

IMPORTANTE: para información sobre la hipersensibilidad a abacavir, véase la descripción
anteriormente incluida en el recuadro y en la Tabla 1

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: neutropenia, Frecuentes: anemia, neutropenia

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes. Anorexia Raras: anorexia acidosis láctica

Trastornos psiquiátricos

Raras: ansiedad, depresión

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: dolor de cabeza
Frecuentes: dolor de cabeza Frecuentes: dolor de cabeza,

Trastornos cardíacos

Raras: cardiomiopatía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: tos, síntomas Poco frecuentes: disnea
Abacavir Lamivudina Zidovudina

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, vómitos, Frecuentes: náuseas, vómitos, Muy frecuentes: náuseas
diarrea dolor abdominal, diarrea
Raras: pancreatitis Raras: elevaciones en la amilasa

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: aumentos en los

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción, alopecia Poco frecuentes: erupción y
Frecuentes: erupción(sin
síntomas sistémicos)
Muy raras: eritema multiforme,
síndrome de Stevens-Johnson y
necrolisis epidérmica tóxica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: artralgia, Frecuentes: mialgia

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Trastornos renales y urinarios

Raras: micción frecuente

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: fiebre, letargo, fatiga

Reacciones adversas asociadas con abacavir:

Muchas de las reacciones adversas enumeradas anteriormente se producen frecuentemente (náuseas,
vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción), en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto,
en los pacientes con cualquiera de estos síntomas debe evaluarse cuidadosamente la presencia de esta
reacción de hipersensibilidad. Si se ha interrumpido el tratamiento con Trizivir en los pacientes por
haber experimentado cualquiera de estos síntomas y si se decide reiniciar el tratamiento con un
fármaco que contenga abacavir, esto debe realizarse en un medio en el que la asistencia médica esté
fácilmente disponible (ver apartado 4.4). Muy raramente se han comunicado casos de eritema
multiforme, síndrome de Stevens Johnson o necrolisis epidérmica tóxica, en los que no puede
descartarse la hipersensibilidad a abacavir. En estos casos, debe interrumpirse de forma permanente el
uso de fármacos que contengan abacavir.

Reacciones adversas de tipo hematológico relacionadas con zidovudina

Anemia, neutropenia y leucopenia se produjeron con mayor frecuencia con dosis más altas (1.200-
1.500 mg/día) y en pacientes con enfermedad por VIH avanzada (especialmente cuando es escasa la
reserva de médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con recuentos de células
CD4 inferiores a 100/mm3. Puede llegar a ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento
(ver apartado 4.4). La anemia puede necesitar transfusiones.

La incidencia de neutropenia también se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de
neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al comenzar la
terapia con zidovudina.

Acidosis láctica

Se ha asociado el tratamiento con análogos de nucleósidos con la aparición de casos de acidosis
láctica, a veces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (ver apartado 4.4).

Lipodistrofia/anormalidades metabólicas

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento
de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa
dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(ver apartado 4.4).

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Síndrome de Reconstitución Inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado
4.4).

4.9 Sobredosis

No se tiene experiencia de sobredosis con Trizivir. No se han identificado síntomas o signos
específicos tras una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina aparte de las enumeradas como
reacciones adversas. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. Se han administrado
dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis diarias de hasta 1.800 mg de abacavir a los pacientes en los
estudios clínicos. No se comunicaron reacciones adversas inesperadas. Se desconocen los efectos de
dosis mayores.

Si tiene lugar una sobredosis el paciente debe ser controlado para la detección de signos de toxicidad
(ver apartado 4.8) y aplicarse el tratamiento estándar de apoyo si es necesario. Dado que lamivudina es
dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación,
aunque ello no se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un escaso efecto
sobre la eliminación de zidovudina, sin embargo aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.
Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico – inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, código
ATC: J05AR04.

Mecanismo de acción: Abacavir, lamivudina y zidovudina son todos INTIs e inhibidores selectivos
potentes del VIH-1 y del VIH-2. Los tres medicamentos se metabolizan secuencialmente por kinasas
intracelulares a los respectivos 5′-trifosfato (TP). Lamivudina-TP, carbovir-TP (la forma trifosfato
activa de abacavir) y zidovudina-TP son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa
inversa (TI) del VIH. Sin embargo, su actividad antiviral principal tiene lugar mediante incorporación
de la forma monofosfato en la cadena del ADN viral, terminando la cadena. Los trifosfatos de
abacavir, lamivudina y zidovudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN
polimerasas de la célula huésped.

Lamivudina ha mostrado un elevado sinergismo con zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH en
cultivos celulares. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con nevirapina y zidovudina. Ha
demostrado ser aditivo en combinación con didanosina, lamivudina y estavudina.

Resistencia in vitro: La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de
aminoácido en M184I o, más frecuentemente, en M184V cerca del centro activo de la transcriptasa
inversa viral (TI).

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado con
cambios genotípicos específicos en la región del codon (codones M184V, K65R, L74V e Y115F) de la
TI. La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro, precisando múltiples
mutaciones para un incremento clínicamente significativo en la CE50 sobre el virus de tipo salvaje.

Resistencia in vivo (pacientes no tratados previamente): Las variantes M184V ó M184I emergen en
pacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina. En un
ensayo clínico pivotal con Combivir (combinación a dosis fijas de lamivudina y zidovudina), la
mayoría de pacientes que experimentaron fracaso virológico con un régimen que contenía abacavir no
mostraron cambios relacionados con INTI respecto al estado basal (15%) o sólo se seleccionó M184V
o M184I (78%). La frecuencia de selección global para M184V o M184I fue alta (85%) y no se
observó selección de L74V, K65R e Y115F (ver Tabla). También se encontraron mutaciones de
análogos de timidina (MATs), (8%), que se seleccionan por zidovudina (ZDV).

Tratamiento Abacavir + Combivir
Número de pacientes
Número de fracasos virológicos

40 (100%)
Número de genotipos en tratamiento

0
K65R
L74V
Y115F
M184V/I
MATs1 3 (8%)
1. Número de pacientes con 1 MAT.

Las MATs pueden ser seleccionadas cuando los análogos de timidina se asocian con abacavir. En un
metaanálisis de seis ensayos clínicos, no se seleccionaron MATs en regímenes que contenían abacavir
sin zidovudina (0/127), pero sí se seleccionaron en regímenes que contenían abacavir y el análogo de
timidina, zidovudina (22/86, 26%). Además, la selección de L74V y K65R se redujo cuando se
coadministró con ZDV (K65R: sin ZDV: 13/127, 10%; con ZDV: 1/86, 1%; L74V: sin ZDV: 51/127,
40%; con ZDV: 2/86, 2%).

Resistencia in vivo (pacientes tratados previamente): Las variantes M184V o M184I emergen en
pacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina y le
confieren alta resistencia a lamivudina. Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar de la
aparición de M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina como parte de la terapia
antirretroviral puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración
de la replicación viral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los
datos clínicos disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto.
En cualquier caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTIs con actividad a
mantener el tratamiento con lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la
continuación del tratamiento con lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se
disponga de otros INTIs activos.

De manera similar, la presencia de TAMs provoca aumento de la resistencia a ZDV.

Se ha demostrado una reducción de susceptibilidad a abacavir clínicamente significativa en aislados
clínicos de pacientes con replicación viral no controlada, que han sido pretratados y son resistentes a
otros inhibidores de nucleósido. En un metaanálisis de cinco ensayos clínicos donde se añadió
abacavir para intensificar el tratamiento, de 166 pacientes, 123 (74%) presentaron M184V/I, 50 (30%)
presentaron T215Y/F, 45 (27%) presentaron M41L, 30 (18%) presentaron K70R y 25 (15%)
presentaron D67N. K65R no apareció, y L74V e Y115F fueron poco frecuentes (<3%). El modelo de regresión logística del valor predictivo para el genotipo (ajustado según el ARN del VIH-1 plasmático basal [ARNv], el recuento de células CD4+, el número y duración de los tratamientos antirretrovirales previos) mostró que la presencia de 3 ó más mutaciones asociadas a resistencia a INTI se asoció con la respuesta reducida en la Semana 4 (p=0,015) ó 4 o más mutaciones en la Semana 24 (p<0,012). Además, la inserción de un complejo en la posición 69 ó la mutación Q151M, frecuentemente

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encontrada en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, causa un alto nivel de resistencia a
abacavir.

Semana 4
Estado basal de
mutación de la Porcentaje con
transcriptasa inversa n <400 copias/ml de Ninguna M184V sola Una mutación INTI Dos mutaciones asociadas a INTI Tres mutaciones asociadas a INTI Cuatro o más mutaciones asociadas a

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada: La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V con
al menos otra mutación seleccionada con abacavir, o M184V con múltiples TAMs.
La resistencia cruzada fenotípica a otros INTI con la mutación M184V o M184I sola es limitada.
Zidovudina, didadosina, estavudina y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a esas
variantes del VIH-1. La presencia de M184V con K65R provoca aumento de la resistencia cruzada
entre abacavir, tenofovir, didadosina y lamivudina, mientras que M184V con L74V provoca aumento
de la resistencia cruzada entre abacavir, didadosina y lamivudina. La presencia de M184V con Y115F
provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir y lamivudina. El empleo adecuado de
abacavir puede realizarse siguiendo los algoritmos de resistencia actualmente recomendados.

No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir, lamivudina o zidovudina y otras
clases de fármacos antirretrovirales, por ej. IPs o INNTI.

Experiencia clínica

Un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo ha comparado la combinación de
abacavir, lamivudina y zidovudina con la combinación de indinavir, lamivudina y zidovudina en
pacientes no tratados previamente. Debido a la elevada proporción de interrupciones prematuras del
tratamiento (el 42% de los pacientes interrumpieron el tratamiento aleatorio en la semana 48), no se
pueden extraer conclusiones definitivas relativas a la equivalencia entre los regímenes de tratamiento
en la semana 48. Aunque se observó un efecto antiviral similar entre los regímenes que contenían
abacavir e indinavir en términos de proporción de pacientes con una carga viral indetectable (400
copias/ml; análisis de la población con intención de tratar (ITT), 47% frente al 49%; como análisis de
la población tratada (AT) 86% frente a 94%, para las combinaciones con abacavir e indinavir,
respectivamente) los resultados favorecieron la combinación con indinavir, particularmente en el
subgrupo de pacientes con una elevada carga viral (>100.000 copias/ml a nivel basal, ITT 46% frente
a 55%, AT 84% frente a 93% para abacavir e indinavir, respectivamente).

ACTG5095 fue un ensayo, aleatorizado (1:1:1), doble ciego, controlado con placebo realizado en
1147 adultos infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales, que comparó 3
regímenes de tratamiento: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV)
frente a ZDV/3TC/EFV frente a ZDV/3TC/ABC.
Tras una mediana de seguimiento de 32 semanas, la triple terapia con los 3 nucleósidos
ZDV/3TC/ABC mostró ser virológicamente inferior a los otros dos grupos a pesar de la carga viral
basal (< o > de 100.000 copias /ml) con un 26% de individuos en el grupo de ZDV/3TC/ABC, un 16%
en el grupo de ZDV/3TC/EFV y un 13% en el grupo de la cuádruple terapia, categorizados como que
tenían fracaso virológico (VIH ARN > 200 copias/ml). En la semana 48 la proporción de pacientes

18
con VIH ARN<50 copias/ml fue de 63%, 80% y 86% para los grupos tratados con ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV y ZDV/3TC/ABC/EFV, respectivamente. En este momento del estudio el Comité de Monitorización de Datos de Seguridad interrumpió el grupo tratado con ZDV/3TC/ABC basándose en la alta proporción de pacientes con fracaso virológico. Los grupos restantes continuaron en un ensayo ciego. Tras una mediana de seguimiento de 144 semanas, un 25% de los individuos del grupo de ZDV/3TC/ABC/EFV y un 26% en el de ZDV/3TC/EFV fueron categorizados como que tenían fracaso virológico. No hubo diferencia significativa en el tiempo entre los dos grupos hasta el primer fracaso virológico (p=0,73; prueba del orden logarítmico). En este estudio, la incorporación de ABC a ZDV/3TC/EFV no mejoró significativamente la eficacia.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV
Fracaso virológico 32 semanas 26% 16% 13%
(VIH ARN >200 144 semanas – 26% 25%
copias/ml)

63% 80% 86%
Éxito virológico (48
semanas VIH ARN < 50 copias/ml)

En un ensayo clínico en curso de 16 semanas en pacientes no tratados con anterioridad, se demostró
que la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina presentaba un efecto antiviral similar al de
la combinación de nelfinavir, lamivudina y zidovudina.

En pacientes no tratados previamente con fármacos antirretrovirales, la combinación triple de
abacavir, lamivudina y zidovudina fue superior, en lo que se refiere a duración de la respuesta relativa
a carga viral durante 48 semanas, a lamivudina y zidovudina. En una población de pacientes similar, se
demostró la permanencia de la respuesta antiviral durante 120 semanas en, aproximadamente, el 70%
de los pacientes.

En un pequeño estudio piloto, con diseño abierto, en curso, realizado sobre pacientes no tratados
previamente con fármacos antirretrovirales, y que fueron tratados con una combinación de abacavir,
lamivudina, zidovudina y efavirenz, la proporción de pacientes con carga viral indetectable
(<400 copias/ml) fue, aproximadamente del 90%, presentando un 80% <50 copias/ml, al cabo de 24 semanas de tratamiento.

En pacientes con una carga viral baja al comienzo (<5.000 copias/ml) y una exposición moderada al tratamiento antirretroviral, la incorporación del abacavir a un tratamiento previo incluyendo lamivudina y zidovudina proporcionó un impacto moderado sobre la carga viral a las 48 semanas.

Actualmente no se dispone de datos sobre el uso de Trizivir en pacientes intensamente tratados
previamente, en pacientes que han fracasado con otros tratamientos o en pacientes con enfermedad
avanzada (células CD4<50 células/mm3).

En pacientes sometidos previamente a un tratamiento intenso, el grado de beneficio de esta
combinación de análogos de nucleósidos dependerá de la naturaleza y duración del tratamiento
anterior que podría haber dado lugar a variantes del VIH-1 con resistencia cruzada a abacavir,
lamivudina o zidovudina.
Hasta la fecha se dispone de un número de datos insuficientes sobre la eficacia y seguridad del Trizivir
al ser administrado concomitantemente con INNTI, o con IPs.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Abacavir, lamivudina y zidovudina se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal tras su
administración oral. La biodisponibilidad absoluta de abacavir, lamivudina y zidovudina por vía oral
en adultos es de, aproximadamente, el 83%, 80 ­ 85% y del 60 ­70% respectivamente.

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En un estudio farmacocinético realizado en pacientes infectados por el VIH-1, los parámetros
farmacocinéticos en el estado de equilibrio de abacavir, lamivudina y zidovudina fueron similares
tanto cuando se administró Trizivir solo, como cuando se administraron la combinación de
lamivudina/zidovudina en comprimidos y abacavir, y también similares a los valores obtenidos en el
estudio de bioequivalencia de Trizivir en voluntarios sanos.

En un estudio de bioequivalencia se comparó Trizivir con, abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg y
zidovudina 300 mg administrados juntos. También se estudió el efecto de los alimentos sobre la
velocidad y grado de absorción. Trizivir demostró ser bioequivalente a abacavir 300 mg, lamivudina
150 mg y zidovudina 300 mg, administrados como comprimidos por separado, en lo que se refiere a
los valores de AUC0- y Cmax Los alimentos disminuyeron la velocidad de absorción de Trizivir (ligera
disminución de la Cmax (media 18 – 32%) y aumento del valor de tmax (aproximadamente 1 hora), pero
no el grado de absorción (AUC0-). Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos y no
se recomiendan restricciones dietéticas para la administración de Trizivir.

A dosis terapéuticas (un comprimido de Trizivir dos veces al día) en pacientes, las medias (CV) de las
Cmax plasmáticas en equilibrio estacionario de abacavir, lamivudina y zidovudina son de 3,49 µg/ml
(45 %), 1,33 µg/ml (33 %) y1,56 µg/ml (83 %), respectivamente. Los valores correspondientes de la
Cmin para abacavir no pudieron establecerse y son de 0,14 µg/ml (70 %) para lamivudina y 0,01 µg/ml
(64 %) para zidovudina. Las AUCs medias (CV) para abacavir, lamivudina y zidovudina durante un
intervalo de dosificación de s12 horas son de 6,39 µg.h/ml (31 %), 5,73 µg.h/ml (31 %) y 1,50 µg.h/ml
(47 %), respectivamente.
Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28%) para zidovudina al ser administrada
conjuntamente con lamivudina, sin embargo la exposición general (AUC) no se vio alterada de manera
significativa. Zidovudina carece de efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de lamivudina. Se
observó un efecto de abacavir sobre zidovudina (el valor de Cmax se redujo en un 20%) y sobre
lamivudina (la Cmax se redujo en un 35%).

Distribución

Los ensayos realizados con abacavir, lamivudina y zidovudina administrados por vía intravenosa
mostraron que el volumen aparente medio de distribución es 0,8, 1,3 y 1,6 l/kg, respectivamente.
Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra
una unión limitada a albúmina, la principal proteína plasmática (<36% a albúmina sérica in vitro). La unión a proteínas plasmáticas de zidovudina es del 34% al 38%. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que abacavir se une sólo en una proporción baja a moderada (49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Esto indica una escasa probabilidad de interacciones con con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

No se han previsto interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión
con Trizivir.

Los datos muestran que abacavir, lamivudina y zidovudina penetran en el sistema nervioso central
(SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las relaciones medias de concentración en
LCR/concentración sérica de lamivudina y zidovudina a las 2 – 4