VANDRAL RETARD 75 mg cápsulas de liberación prolongada, 500 cápsulas

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	VENLAFAXINA
Código Nacional:	602963
Código Registro:	62401
Nombre de presentación:	VANDRAL RETARD 75 mg cápsulas de liberación prolongada, 500 cápsulas
Laboratorio:	WYETH FARMA, S.A.
Fecha de autorización:	1999-04-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2008-05-13

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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VANDRAL Retard 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada
VANDRAL Retard 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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VANDRAL Retard 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada:
Venlafaxina (hidrocloruro), 75 mg.
VANDRAL Retard 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada:
Venlafaxina (hidrocloruro), 150 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsula dura de liberación prolongada.

Son cápsulas de gelatina dura que contienen esferoides blancos o blanquecinos de
aproximadamente 1 mm de diámetro.
Las cápsulas de Vandral Retard 75 mg son de cuerpo y tapa de color melocotón, opacos,
con impresión roja.
Las cápsulas de Vandral Retard 150 mg son de cuerpo y tapa alargados de color naranja
oscuro, opacos, con impresión blanca.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

– Tratamiento de la depresión. Prevención de las recaídas del episodio
– Trastorno de ansiedad generalizada.
– Tratamiento del trastorno de ansiedad social.

4.2. Posología y forma de administración

Dosis habitual
La dosis habitual recomendada es de 75 mg al día, administrados en una sola
dosis por vía oral.

Si, tras dos semanas de tratamiento, no se obtiene la mejoría clínica esperada, la
dosis puede incrementarse a 150 mg al día, administrados en una sola dosis.

Si se precisara, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 225 mg al día. Los
incrementos de dosis deberán efectuarse a intervalos de aproximadamente 2
semanas o más, pero no inferiores a 4 días.

Prevención de recaídas/recurrencias de la depresión
Normalmente las dosis para la prevención de recaídas y recurrencias de la
depresión son similares a las utilizadas durante el tratamiento inicial. Los
pacientes deberían ser reevaluados para valorar el beneficio de la terapia a largo
plazo.

Forma de administración

Pacientes con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática

Pacientes de edad avanzada

Niños y adolescentes

Tratamiento de mantenimiento/continuación/prolongado

Vandral Retard ha mostrado ser eficaz en el tratamiento a largo plazo (hasta 12

MINISTERIO
Síntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRS.
Debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento. Cuando se suspende el
tratamiento con Venlafaxina, la dosis debe reducirse paulatinamente durante un
periodo de, al menos, una o dos semanas, con objeto de disminuir el riesgo de que
aparezcan reacciones de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). En el caso de que
aparezcan síntomas que el paciente no pueda tolerar después de una disminución
de dosis o durante la retirada del tratamiento, debe valorarse la necesidad de
restablecer la dosis prescrita previamente. Posteriormente, el médico puede
continuar disminuyendo la dosis de forma más gradual.
En las pruebas clínicas realizadas con cápsulas de Vandral Retard, el periodo de
reducción se obtuvo disminuyendo la dosis diaria 75 mg a intervalos de 1 semana.

4.3. Contraindicaciones

Vandral Retard está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a
la venlafaxina o a alguno de los excipientes.
No administrar durante la lactancia.
No administrar concomitantemente con inhibidores de la monoaminoxidasa
(IMAO).
El tratamiento con venlafaxina no debe iniciarse como mínimo, hasta pasados 14
días desde la interrupción del tratamiento con IMAO; este intervalo podría ser
menor en el caso de IMAO reversibles (ver información de prescripción del
IMAO reversible). Venlafaxina debe interrumpirse, como mínimo, 7 días antes de
iniciar el tratamiento con cualquier IMAO (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años
Vandral Retard no deberá utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes
menores de 18 años. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas
de suicidio), y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de
confrontación e irritación) fueron constatados con más frecuencia en ensayos
clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos frente a aquellos
tratados con placebo. Si se adoptase no obstante la decisión, sobre la base de las
pruebas médicas, de efectuar el tratamiento, deberá supervisarse cuidadosamente
en el paciente la aparición de síntomas de suicidio. Además, carecemos de datos
sobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes por lo que se refiere al
crecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo y conductual.

No se ha evaluado el uso de venlafaxina en pacientes con un historial reciente de
infarto de miocardio o cardiopatía inestable. Por ello, deberá evitarse su uso en
estos pacientes.

Se recomienda controlar periódicamente la presión arterial en pacientes tratados
con venlafaxina, dado que puede aumentar la presión arterial de forma dosis-
dependiente (ver apartado 5.1). Durante el período postcomercialización, se han
comunicado casos de tensión arterial elevada que han requerido tratamiento
inmediato. Debe controlarse la hipertensión preexistente antes del tratamiento con
venlafaxina.

Venlafaxina puede aumentar la frecuencia cardíaca, especialmente cuando se
administra a dosis elevadas, por lo que se deberá tener precaución en aquellos
pacientes cuyas condiciones pueden verse comprometidas por aumentos en la
frecuencia cardíaca.

Pueden aparecer convulsiones en el tratamiento con venlafaxina y deberá
administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. No
obstante, en los estudios previos a la comercialización no se produjeron
convulsiones durante la utilización de Vandral Retard en el tratamiento de la
depresión, trastorno de ansiedad generalizada o trastorno de ansiedad social.

Dado que venlafaxina puede producir midriasis, se recomienda vigilar
estrechamente a los pacientes con presión intraocular elevada o pacientes con
riesgo de padecer glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Al igual que con otros antidepresivos, se deberá usar venlafaxina con precaución
en pacientes con antecedentes o antecedentes familiares de trastorno bipolar,
debido a que pueden aparecer cuadros de manía o hipomanía durante el
tratamiento. No obstante, no hubo casos de manía o hipomanía en los estudios que
utilizaron Vandral Retard en el Trastorno de Ansiedad Generalizada.

Durante el tratamiento con venlafaxina, puede aparecer hiponatremia y/o
síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH),
normalmente en pacientes con depleción de volumen o deshidratados, incluyendo
ancianos y pacientes en tratamiento con diuréticos.

Pueden producirse episodios de agresividad en una pequeña proporción de
pacientes que han recibido un tratamiento antidepresivo, incluyendo el
tratamiento con venlafaxina, la reducción o la discontinuidad en la dosis.
Al igual que con otros antidepresivos, la venlafaxina debe administrarse
cuidadosamente en aquellos pacientes con historiales de agresión.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: La depresión se asocia
con un riesgo incrementado de pensamientos suicidas, autoagresión y suicidio
(acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se
alcanza una remisión significativa. Dado que dicha mejoría puede no alcanzarse
durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser
estrechamente vigilados durante ese periodo. La experiencia clínica indica que el
riesgo de suicidio puede aumentar cuando comienza a mejorar el cuadro clínico.

Otros estados psiquiátricos para los que se prescribe venlafaxina también pueden
asociarse con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el
suicidio. Además, estos estados pueden ser comórbidos con el trastorno depresivo
mayor. Por tanto, deben considerarse las mismas precauciones adoptadas para
tratar a pacientes con trastorno depresivo mayor que para tratar a pacientes con
otros trastornos psiquiátricos.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con
el suicidio y aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida
previo al inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o
intento de suicidio, por lo que deben ser cuidadosamente vigilados durante el
tratamiento. Un meta-análisis de ensayos controlados con placebo de fármacos
antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un
aumento del riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en
comparación con el placebo en pacientes menores de 25 años de edad.

La estrecha supervisión de los pacientes y en particular de aquellos con alto
riesgo debe acompañar a la terapia farmacológica especialmente al inicio del
tratamiento y tras los cambios de dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben
ser alertados sobre la necesidad de vigilar la aparición de cualquier
empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambios
inusuales en el comportamiento y de buscar atención médica inmediatamente si
persisten estos síntomas.

Dado el riesgo de suicidio de los pacientes con depresión, se deberá prescribir
inicialmente el envase con el número menor de cápsulas con la finalidad de
reducir el riesgo de sobredosis (ver apartado 4.8).

Los fármacos que inhiben la recaptación de serotonina pueden dar lugar a
anomalías de la agregación plaquetaria. Se han descrito algunos casos de
hemorragias de diferente localización con inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina. Este hecho debe tenerse en cuenta especialmente en aquellos
pacientes que, además estén recibiendo anticoagulantes, medicamentos que
afecten la función plaquetaria (p.ej., antipsicóticos atípicos y fenotiazinas,
antidepresivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel,
antiinflamatorios no esteroideos) o que puedan incrementar el riesgo de
hemorragia. Al igual que ocurre con otros inhibidores de la recaptación de
serotonina, asimismo deberá tenerse especial precaución con los pacientes que
presenten trastornos hemorrágicos o predisposición a los mismos.

Venlafaxina no está indicada como agente adelgazante ni en monoterapia ni en
combinación con otros productos ya que en esta indicación no se ha demostrado
su seguridad y eficacia.

Síntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRS:

Cuando se suspende el tratamiento es frecuente que aparezcan síntomas de
retirada, particularmente si la suspensión del tratamiento se realiza de forma
brusca (ver apartado 4.8). En los ensayos clínicos las reacciones adversas
observadas durante la suspensión del tratamiento se presentaron en
aproximadamente el 31% de los pacientes tratados con venlafaxina y en el 17%
de los pacientes que utilizaron placebo.

El riesgo de reacciones de retirada depende de varios factores entre los que se
encuentran la duración del tratamiento, la dosis utilizada y el ritmo de la
reducción de dosis. Los síntomas de retirada comunicados con mayor frecuencia
son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesias), alteraciones del
sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), agitación o ansiedad, náuseas y/o
vómitos, temblor y cefalea. Generalmente estos síntomas son leves o moderados,
sin embargo en algunos pacientes pueden ser graves. Estos síntomas suelen
presentarse durante los primeros días de interrupción del tratamiento. Sin
embargo, en raras ocasiones se han comunicado casos de pacientes en los que han
aparecido estos síntomas tras olvidar una dosis de forma inadvertida.
Normalmente estos síntomas son autolimitados y se resuelven en dos semanas,
aunque en algunos pacientes su duración se puede prolongar. Por lo tanto, es
importante tener en cuenta que cuando se suspende el tratamiento con venlafaxina
debe reducirse gradualmente la dosis durante un periodo de varias semanas o
incluso meses de acuerdo con las necesidades de cada paciente (ver «Reacciones
de retirada observadas durante la retirada de ISRS» en la sección 4.2).

Se deberán monitorizar los niveles de colesterol durante el tratamiento a largo
plazo ya que en los ensayos clínicos se han observado elevaciones en los niveles
séricos de colesterol en un 5% de los pacientes en tratamiento con venlafaxina
durante al menos 3 meses.

Acatisia/agitación psicomotora: El uso de venlafaxina se ha asociado con la
aparición de acatisia, caracterizada por intranquilidad y necesidad de estar en
movimiento, frecuentemente acompañadas de dificultad para sentarse o
permanecer en reposo. Su aparición es más probable durante las primeras
semanas de tratamiento. En los pacientes en los que aparece esta sintomatología,
puede ser perjudicial aumentar la dosis y puede ser necesario valorar el uso de
venlafaxina.

Vandral Retard es una formulación de liberación sostenida gracias a que contiene
esferoides que hacen posible la liberación del fármaco de forma lenta en el
aparato digestivo. Estos esferoides poseen una parte insoluble que es eliminada
por las heces, siendo en ocasiones visibles en las mismas.

4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)
Se han notificado reacciones adversas en pacientes que habían interrumpido el
tratamiento con un IMAO y seguidamente habían comenzado tratamiento con
venlafaxina, o que interrumpieron el tratamiento con venlafaxina y seguidamente
empezaron tratamiento con IMAO. Estas reacciones incluyeron temblor,
mioclonía, sudoración, náuseas, vómitos, sofocos, vértigo, hipertermia con
cuadros semejantes al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

Fármacos con actividad sobre el sistema serotoninérgico
Basándose en el mecanismo de acción conocido de la venlafaxina y su potencial
de desencadenar un síndrome serotoninérgico, se recomienda precaución cuando
se administre venlafaxina en combinación con fármacos que puedan afectar los
sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos tales como los triptanes,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o litio.

Indinavir
Un estudio farmacocinético realizado con indinavir ha mostrado una disminución
del 28% en el AUC y del 36% en la Cmáx para indinavir. Indinavir no afectó la
farmacocinética de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina (ODV). Se desconoce la
relevancia clínica de esta interacción.

Warfarina
Venlafaxina puede potenciar el efecto anticoagulante de warfarina.

MINISTERIO
Etanol
Al igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, se deberá advertir
al paciente que evite el consumo de alcohol durante el tratamiento con
venlafaxina.

Haloperidol
Un estudio farmacocinético realizado con haloperidol mostró un descenso del
42% en el aclaramiento oral total para este fármaco, un incremento del 70% en el
AUC, un incremento del 88% en la Cmáx, pero no afectó a la semivida del mismo.
Esto deberá ser tenido en cuenta en pacientes que reciban haloperidol y
venlafaxina de forma concomitante ya que será necesario disminuir la dosis de
haloperidol.

Cimetidina
Cimetidina ha mostrado inhibir el efecto de primer paso hepático de venlafaxina.
Es esperable que la actividad farmacológica de venlafaxina se vea ligeramente
incrementada en la mayoría de los pacientes. En ancianos y en pacientes con
disfunción hepática esta interacción puede ser más pronunciada.

Imipramina
Venlafaxina no alteró las farmacocinéticas de imipramina o 2-hidroxi-
imipramina. Sin embargo incrementó el AUC, Cmáx y Cmín de desipramina
alrededor de un 35%. El AUC para 2-hidroxi-imipramina duplicó su valor de 2,5
a 4,5. Imipramina no alteró las farmacocinéticas de venlafaxina ni de O-
desmetilvenlafaxina. Esto deberá tenerse en cuenta en pacientes tratados con
imipramina y venlafaxina de forma concomitante.

Ketoconazol:
Un estudio farmacocinético realizado con ketoconazol con metabolizadores
rápidos (MR) y metabolizadores lentos (ML) del CYP2D6 dio como resultado
concentraciones plasmáticas de venlafaxina y ODV mayores, en la mayoría de los
sujetos a los que se les administró seguidamente ketoconazol. La Cmax de
venlafaxina aumentó un 26% en sujetos MR y un 48% en sujetos ML. Los valores
de la Cmax para ODV aumentaron un 14% y un 29% en sujetos MR y sujetos ML,
respectivamente. El AUC de venlafaxina aumentó un 21% en sujetos MR y un
70% en sujetos ML. Los valores de AUC para ODV se incrementaron un 23% y
un 141% en sujetos MR y ML, respectivamente.

Metoprolol
La administración concomitante de venlafaxina (50 mg cada 8 horas durante 5
días) y metoprolol (100 mg cada 24 horas durante 5 días) llevada a cabo en un
estudio de interacción farmacocinética de ambas moléculas en voluntarios sanos
dio lugar a un incremento de, aproximadamente, un 30%-40% de las
concentraciones plasmáticas de metoprolol sin que se alterasen las
concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, -hidroximetoprolol. Se
desconoce la relevancia clínica de este hecho. El metoprolol no alteró el perfil
farmacocinético de la venlafaxina o de su metabolito activo, O-
desmetilvenlafaxina.

Risperidona
Venlafaxina incrementó el AUC de risperidona en un 32% pero no alteró
significativamente el perfil farmacocinético de la cantidad total de principio
activo (suma de risperidona más 9-hidroxirisperidona). Se desconoce la
relevancia clínica de esta interacción.

Diazepam
Diazepam no parece afectar la farmacocinética tanto de venlafaxina como de O-
desmetilvenlafaxina. Venlafaxina no tiene efectos sobre la farmacocinética o la
farmacodinamia de diazepam.

Litio
Las farmacocinéticas de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no se ven afectadas
con la administración concomitante de litio. Venlafaxina a su vez no tiene efectos
sobre la farmacocinética del litio (ver también el apartado Fármacos con
actividad sobre el sistema serotoninérgico).

Fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas
Venlafaxina no se une en elevada proporción a proteínas plasmáticas (27%); por
ello, no es esperable que la administración de venlafaxina a pacientes en
tratamiento con fármacos de elevada unión a proteínas plasmáticas provoque un
aumento de la concentración libre de estos fármacos.

Inhibidores o inductores de los enzimas hepáticos
La inducción o inhibición en los sistemas enzimáticos hepáticos puede afectar el
metabolismo y la farmacocinética de Vandral Retard. Cuando se administra
concomitantemente venlafaxina con un inhibidor de los enzimas hepáticos, es
conveniente reducir la dosis de venlafaxina al mínimo eficaz.

Triptófano
La administración concomitante de Vandral Retard y triptófano podría inducir
una mayor incidencia de efectos secundarios relacionados con la 5-HT. No hay
experiencia en cuanto al uso concomitante de venlafaxina con triptófano en
pacientes deprimidos.

Fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450
Los estudios indican que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de
CYP2D6. Venlafaxina no inhibió CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C9 in vitro.
Tampoco se han hallado interacciones in vivo con los siguientes fármacos:
alprazolam (CYP3A4), cafeína (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4), y
diazepam (CYP3A4 y CYP2C19) y tolbutamida (CYP2C9).

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo
No se ha establecido la seguridad de empleo de venlafaxina durante el embarazo.
Venlafaxina debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si el beneficio
potencial supera al posible riesgo. Si se usa venlafaxina durante el embarazo o
poco antes del parto, pueden aparecer reacciones de retirada en el recién nacido.
Los neonatos expuestos a venlafaxina después del tercer trimestre desarrollaron
complicaciones que requirieron ayuda respiratoria o una hospitalización
prolongada.

Uso durante la lactancia
Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se excretan en leche humana; por ello está
contraindicada su administración durante la lactancia.

Fertilidad
En estudios de reproducción llevados a cabo en animales con el metabolito
mayoritario de venlafaxina se observó una disminución de la fertilidad. Se
desconoce la relevancia de este hallazgo en humanos (ver apartado 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque se ha comprobado en voluntarios sanos que Vandral Retard no afecta la
actividad psicomotora, cognoscitiva o el comportamiento complejo, los fármacos
psicoactivos pueden deteriorar la facultad de juzgar, pensar o las habilidades
motoras, por lo que los pacientes deben tener precaución al manejar maquinaria
peligrosa, incluyendo automóviles, debiendo ser advertidos de tal circunstancia.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación por órganos y sistemas de
acuerdo con las categorías de frecuencia siguientes:

Frecuentes: > 1%
Poco frecuentes: > 0,1% y < 1% Raras: > 0,01% y < 0,1% Muy raras: <0,01%

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Astenia, fatiga.
Poco frecuentes: Reacción de fotosensibilidad.
Muy raras: Anafilaxis.

Trastornos cardiovasculares
Frecuentes: Hipertensión, vasodilatación (principalmente sofocos).
Poco frecuentes: Hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia.
Muy raras: Prolongación del intervalo QT, fibrilación ventricular,

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Disminución del apetito, estreñimiento, náuseas, vómitos.
Poco frecuentes: Bruxismo, diarrea.
Muy raras: Pancreatitis.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático
Poco frecuentes: Equimosis, sangrado de mucosas.
Raras: Sangrados prolongados, trombocitopenia.
Muy raras: Discrasias sanguíneas (incluyendo agranulocitosis,

Trastornos del metabolismo y la nutrición
Frecuentes: Hipercolesterolemia (especialmente tras la administración
Poco frecuentes: Alteraciones de las pruebas de funcionalidad hepática,
Raras: Hepatitis, Síndrome de secreción inapropiada de hormona
Muy raras: Aumento de prolactina.

Trastornos musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Muy raras: Rabdomiólisis.

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Alteración del sueño, disminución de la libido, mareos,
Poco frecuentes: Apatía, alucinaciones, mioclonía, agitación.
Raras: Acatisia, convulsiones, manía, síndrome neuroléptico
Muy raras: Delirio, reacciones extrapiramidales (incluyendo distonía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: Bostezos.
Muy raras: Eosinofilia pulmonar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: Sudoración (incluyendo sudores nocturnos).
Poco frecuentes: Rash (erupción cutánea), alopecia.
Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson,

Trastornos sensoriales
Frecuentes: Anomalías en la acomodación, midriasis, trastornos
visuales.
Poco frecuentes: Percepción alterada del gusto, acúfenos.

Muy raras: Glaucoma de ángulo cerrado.

Trastornos del aparato reproductor
Frecuentes: Eyaculación/orgasmo anormales (varones), anorgasmia,
Poco frecuentes: Orgasmo anormal (mujeres), menorragia.

Trastornos renales y urinarios:
Frecuentes: Trastornos de la micción (en particular dificultad para
Poco frecuentes: Retención urinaria.

Se han notificado casos de ideación suicida y conductas suicidas durante el
tratamiento con Vandral o inmediatamente después de la interrupción del mismo
(ver apartado 4.4).

El perfil de reacciones adversas en pacientes ancianos es similar al que se
presenta en pacientes adultos.

MINISTERIO
Con medicamentos inhibidores de la recaptación de serotonina se han descrito
raramente hemorragias (equimosis, hemorragias ginecológicas, sangrado
gastrointestinal y otros sangrados cutáneos o de mucosas, ver sección 4.4).

Síntomas de retirada observados durante la suspensión del tratamiento con ISRS:
La retirada de venlafaxina (particularmente si se realiza de forma brusca) se
asocia frecuentemente con la aparición de síntomas de retirada. Los síntomas de
retirada comunicados con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales
(incluyendo parestesias), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y
pesadillas), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea (ver apartado 4.2 y sección 4.4).
Aunque pueden aparecer reacciones de retirada al interrumpir el tratamiento, los
datos clínicos y preclínicos disponibles no sugieren que venlafaxina origine
dependencia o tolerancia.

4.9 Sobredosis

En la experiencia post-comercialización, se comunicaron casos de sobredosis de
venlafaxina en su mayoría en combinación con otros fármacos y/o alcohol. Se han
observado alteraciones electrocardiográficas (prolongación del intervalo QT,
bloqueo de rama, prolongación del QRS), taquicardia sinusal y ventricular,
bradicardia, hipotensión, vértigo, alteración del nivel de conciencia (oscilando
desde la somnolencia al coma), convulsiones y muerte.

Tratamiento de la sobredosis
Se recomienda el uso de medidas de soporte general y sintomáticas; se deben
monitorizar el ritmo cardíaco y los signos vitales.
No se recomienda la inducción de la emésis cuando exista riesgo de aspiración.
El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza inmediatamente después de la
ingestión o en pacientes sintomáticos.
La administración de carbón activado puede limitar también la absorción del
fármaco.
La diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y transfusión son de beneficio
dudoso.
No se conocen antídotos específicos para venlafaxina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos,
Código ATC: N06AX16.

Vandral Retard es un antidepresivo estructuralmente nuevo que no está relacionado
químicamente con los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o con otros antidepresivos
disponibles.

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Depresión
El mecanismo de la acción antidepresiva de venlafaxina en el hombre está
relacionado con la potenciación de la actividad neurotransmisora en el sistema
nervioso central. En estudios preclínicos se ha comprobado que la venlafaxina y
su metabolito principal, O-desmetilvenlafaxina, son unos potentes inhibidores de
la recaptación de serotonina y noradrenalina, y que también inhibe débilmente la
recaptación de dopamina.
Los estudios en animales muestran que los antidepresivos tricíclicos, si se
administran a largo plazo, pueden reducir la capacidad de respuesta de los
receptores -adrenérgicos centrales. Por el contrario, venlafaxina y O-
desmetilvenlafaxina reducen la capacidad de respuesta -adrenérgica tanto en la
administración aguda (dosis única) como en la administración a largo plazo. Estos
últimos resultados pueden predecir un comienzo más rápido de la actividad de la
venlafaxina. La venlafaxina y la ODV son muy parecidas en cuanto a su acción
global sobre la recaptación de los neurotransmisores.

Venlafaxina carece prácticamente de afinidad por los receptores muscarínicos
colinérgicos, H1 -histaminérgicos o 1-adrenérgicos. La actividad farmacológica
en estos receptores puede relacionarse con diversos efectos secundarios
relacionados con otros fármacos antidepresivos, tales como efectos
anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares.
En un meta-análisis se analizó el efecto de la venlafaxina sobre la tensión arterial
mediante un análisis de supervivencia multivariante con una muestra de 3.744
pacientes. Se observó que el efecto de la venlafaxina dependía mucho de la dosis,
siendo la incidencia de tensión diastólica supina (TAD) elevada estadística y
clínicamente significativa sólo a dosis por encima de 300 mg/día. En dosis de 300
mg/día o menos, el tratamiento con venlafaxina no incrementó significativamente
las tasa de elevación sostenida en TAD supina cuando se compararon con placebo
(p.e. 2,9% versus 2,2%) (Thase, 1998).

Prevención de Recaídas / Recurrencias de la depresión
En un estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido a
Vandral Retard durante una fase inicial de tratamiento abierto de 8 semanas, éstos
fueron asignados al azar para continuar con Vandral Retard o placebo durante 6
meses. El estudio demostró una tasa de recaídas significativamente menor en los
pacientes que toman Vandral Retard en comparación con aquellos que toman
placebo.

En otro estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido
a Vandral (la forma de liberación inmediata) durante una fase inicial de
tratamiento abierto de 6 meses, fueron asignados al azar a una terapia de
mantenimiento con Vandral o placebo durante 12 meses. El estudio demostró una
tasa de recurrencia significativamente menor en los pacientes que toman Vandral
en comparación con aquellos que toman placebo.

Trastorno de ansiedad generalizada
La eficacia de Vandral Retard en el tratamiento del trastorno de ansiedad
generalizada (TAG) se ha establecido en cuatro ensayos clínicos controlados con
placebo. Los estudios se llevaron a cabo con pacientes ambulatorios que cumplían
los criterios DSM-IV para el trastorno de ansiedad generalizada:

En los dos estudios a corto plazo (8 semanas de duración), realizados frente a
placebo con dosis de venlafaxina de 75, 150 y 225 mg/día, venlafaxina demostró
ser superior a placebo con las tres dosis, aunque las dos dosis más altas
demostraron resultados superiores.

Existen datos de otros dos estudios a largo plazo (6 meses de duración), uno de
ellos con dosis flexibles entre 75 y 225 mg/día, y otro con dosis fijas de 37,5, 75 y
150 mg/día.

En ambos estudios las dosis iguales o superiores a 75 mg/día demostraron una
eficacia superior a placebo tanto a corto plazo (8 semanas) como a largo plazo (6
meses).

La proporción de respondedores en el primer estudio basada en la HAM-A total
fue entre 77 – 89% con Vandral Retard frente al 46 ­ 49% con placebo (8 semanas
/ 6 meses). En el segundo estudio, y basado en el criterio CGI, los respondedores
fueron del 67 – 82% con Vandral Retard a las 8 semanas, y del 75 – 81% a los 6
meses, frente a un 48% con placebo.

Trastorno de ansiedad social (fobia social)
La eficacia de Vandral Retard en el tratamiento del trastorno de ansiedad social se
estableció en cuatro ensayos clínicos a corto plazo (12 semanas de duración) y en
uno a largo plazo (6 meses de duración). Los estudios fueron controlados con
placebo e incluyeron pacientes ambulatorios que cumplían los criterios del DSM-
IV para el trastorno de ansiedad social.

En los cuatro estudios a corto plazo, en los que se administró Vandral Retard a
dosis flexible (75 a 225 mg) según la respuesta del paciente, Vandral Retard
consiguió reducir la puntuación de la variable principal de eficacia (escala de
Ansiedad Social de Liebowtitz), obteniéndose resultados estadísticamente
significativos frente a placebo desde el final de la primera semana en un estudio, y
desde la tercera semana de tratamiento hasta el último valor medido en la semana
12 de tratamiento, en los otros tres estudios. En el análisis de respondedores,
basado en la escala de Impresión Clínica Global (CGI), se encontraron tasas de
respondedores significativamente superiores en el grupo de Vandral Retard (entre
el 44 y el 69% de los pacientes) frente al de placebo (entre el 30 y el 36% de los
pacientes).

En el estudio a largo plazo en el que se administró Vandral Retard o bien a dosis
fija de 75 mg o bien a dosis flexible entre 150 y 225 mg, Vandral Retard
consiguió reducir la puntuación de la escala de Ansiedad Social de Liebowitz de
forma estadísticamente significativa frente a placebo entre las semanas 6 y 28 en
ambos grupos de dosis. La tasa de respondedores fue estadísticamente superior
para Vandral Retard tanto en la semana 12 (53%) como en la 28 (58%) en
comparación con el placebo (28% y 33% en la semana 12 y 28, respectivamente).
En cuanto a la tasa de remisión (puntuación en la Escala de Ansiedad Social de
Liebowitz <30) el porcentaje fue significativamente superior para el Vandral Retard a las 12 y 28 semanas (24 y 31%, respectivamente) con respecto al placebo (11 y 16% respectivamente).

En el grupo de Vandral Retard dosis combinada (grupos dosis fija y dosis
flexible) hubo una tasa de respondedores y una tasa de remisión
significativamente mejores en la semana 28 que en la semana 12.

5.2. Propiedades farmacocinéticas
Farmacocinética

MINISTERIO
Las concentraciones del estado de equilibrio de venlafaxina y de ODV se
alcanzan en el plazo de 3 días tras su administración repetida por vía oral. La
venlafaxina y la ODV muestran una cinética lineal a lo largo del nivel de dosis de
75 a 450 mg/día. El aclaramiento plasmático en estado de equilibrio (media + DE)
de la venlafaxina y de la ODV es de 1,3+0,6 y 0,4+0,2 L/h/kg, respectivamente.
La semivida de eliminación aparente es de 5+2 y 11+2 horas, respectivamente; y
el volumen de distribución aparente (en estado de equilibrio) es de 7,5+3,7 y
5,7+1,8 L/kg, respectivamente.

Absorción
De acuerdo a los estudios de balance de masas, se absorbe como mínimo el 92%
de una dosis oral única de venlafaxina, lo que indica que la absorción de ésta es
prácticamente completa. Sin embargo, el metabolismo presistémico de la
venlafaxina (que origina fundamentalmente el metabolito activo, ODV) reduce la
biodisponibilidad absoluta de la venlafaxina al 42%+15%.

Tras la administración de Vandral Retard, las concentraciones plasmáticas
máximas de venlafaxina y de ODV se alcanzan en el plazo de 6,0±1,5 y 8,8±2,2
horas, respectivamente. La tasa de absorción de la venlafaxina tras la
administración de Vandral Retard cápsulas es más lenta que su tasa de
eliminación. En consecuencia, la semivida de eliminación aparente de la
venlafaxina tras la administración de Vandral Retard (15±6 horas) es realmente la
vida media de absorción en vez de la auténtica semivida de disposición (5±2
horas) que se observa tras la administración de un comprimido de liberación
inmediata.

En la administración de dosis diarias iguales de venlafaxina en forma de
comprimido de liberación inmediata o en forma de cápsula de liberación
prolongada, la exposición (AUC, área bajo la curva de concentración) a la
venlafaxina y a la ODV fue similar con los dos tratamientos, mientras que la
fluctuación de las concentraciones plasmáticas fue ligeramente menor tras el
tratamiento con la cápsula de Vandral Retard. Por tanto, la cápsula de liberación
prolongada de venlafaxina resulta en una tasa de absorción más lenta, pero en una
absorción (es decir, AUC) de la misma cuantía que con el comprimido de
venlafaxina de liberación inmediata.

Metabolismo
Tras su absorción, la venlafaxina sufre un amplio metabolismo presistémico en el
hígado. Aunque el metabolito principal de la Venlafaxina es la ODV, la
venlafaxina también se metaboliza a N-desmetilvenlafaxina, N,O-
didesmetilvenlafaxina y otros metabolitos menores. Los estudios in vitro indican
que la formación de ODV es catalizada por la isoenzima CYP2D6 y que la
formación de la N-desmetilvenlafaxina lo es por las isoenzimas CYP3A3/4. Los
resultados de los estudios in vitro se han confirmado en un estudio clínico con
sujetos que eran malos y buenos metabolizadores por la isoenzima CYP2D6: A
pesar de las diferencias metabólicas entre los metabolizadores malos y buenos por
la CYP2D6, la exposición total a la suma de las dos sustancias activas
(venlafaxina y ODV) fue similar en los dos grupos de metabolizadores. Por
consiguiente, tanto los malos como los buenos metabolizadores por la CYP2D6
pueden recibir tratamiento con la misma pauta de Vandral Retard.

Eliminación

Interacciones alimentos-Fármaco

Edad y sexo

Insuficiencia hepática

En un segundo estudio, se administró venlafaxina por vía intravenosa y oralmente

Insuficiencia renal

La reducción del aclaramiento total fue más acusada en personas con un
aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
La DL50 oral de la venlafaxina en el ratón fue de 405 mg/kg, en ratas hembra de
336 mg/kg y de 673 mg/kg en ratas macho. Estos valores equivalen a 45-90 veces
la dosis máxima recomendada en el hombre.

Los estudios con venlafaxina en ratas y en ratones no revelaron evidencia de
carcinogénesis. En una amplia gama de ensayos in vitro e in vivo, venlafaxina no
mostró efectos mutagénicos.

En un estudio en el que tanto ratas macho como hembra fueron expuestas al
metabolito mayoritario de venlafaxina (ODV), se observó una disminución de la
fertilidad. La exposición al metabolito ODV fue aproximadamente de 2 a 3 veces
la dosis humana de 225 mg/día. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en
humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes
Celulosa
Etilcelulosa
Hidroxipropilmetilcelulosa.
Componentes de la cápsula:
Rojo óxido de hierro (E-172),
Amarillo óxido de hierro (E-172),
Dióxido de titanio (E-171),
Gelatina
Tinta.

6.2 Incompatibilidades
No aplicable.

6.3 Período de validez
3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar seco.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Las cápsulas van envasadas en blisters de PVC/Aluminio.

El contenido de los envases es:
Vandral Retard 75 mg cápsulas de liberación prolongada: Blisters de 14 y 30
cápsulas
Vandral Retard 150 mg cápsulas de liberación prolongada: Blisters de 14 y 30
cápsulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

MINISTERIO
6.6 Precauciones especiales de eliminación
No aplicable.
La eliminación de medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Wyeth Farma, S.A.
San Sebastián de los Reyes (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Vandral Retard 75 mg cápsulas de liberación prolongada
Nº Registro: 62.401

Vandral Retard 150 mg cápsulas de liberación prolongada
Nº Registro: 62.402

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Vandral Retard 75 mg cápsulas de liberación prolongada
22 de Abril de 1999

Vandral Retard 150 mg cápsulas de liberación prolongada
22 de Abril de 1999

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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septiembre 2008