VIDEX 100 mg comprimidos masticables o dispersables, 60 COMPRIMIDOS MASTICABLES

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	DIDEOXIINOSINA
Código Nacional:	726166
Código Registro:	59905
Nombre de presentación:	VIDEX 100 mg comprimidos masticables o dispersables, 60 COMPRIMIDOS MASTICABLES
Laboratorio:	BRISTOL MYERS SQUIBB, S.A.
Fecha de autorización:	1993-06-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1993-06-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Videx 100 mg comprimidos masticables o dispersables.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido masticable o dispersable contiene 100 mg de didanosina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido masticable o dispersable

Comprimido blanco, impreso con «100» por un lado y por el otro «VIDEX».

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Videx está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales en el tratamiento de
pacientes infectados por el VIH.

4.2 Posología y forma de administración

Por vía oral.

Debido a que la absorción de didanosina se reduce en presencia de alimentos, Videx debe
administrarse al menos 30 minutos antes de la ingesta (ver apartado 5.2).

Posología

Las diferentes dosis de los comprimidos de Videx se pueden administrar en regímenes de una vez
al día (QD) o de dos veces al día (BID) (ver apartado 5.1). Para asegurar que el paciente recibe la
cantidad suficiente de antiácido y para evitar la degradación de didanosina a un pH ácido, en cada
toma deben administrarse dos comprimidos como mínimo.

Adultos: la dosis diaria recomendada depende del peso del paciente

GUÍA DE DOSIFICACIÓN PARA ADULTOS

Administración dos Administración una vez al

(*) En cada toma se deben administrar 2 comprimidos de Videx (ej: la dosis de 200 mg dos veces
al día debe administrarse como 2 dosis de 2 comprimidos de 100 mg, con aproximadamente 12

horas de intervalo entre cada dosis), para asegurar que el paciente recibe la cantidad suficiente de
antiácido.

(**) En cada toma se deben administrar, como mínimo, 2 comprimidos de Videx (ej: la dosis de
400 mg una vez al día, debe administrarse como dosis única de 2 comprimidos de 150 mg junto
con 1 comprimido de 100 mg); la dosis de 250 mg como (1 comprimido de 100 mg junto con 1
comprimido de 150 mg), para asegurar que el paciente recibe la cantidad suficiente de antiácido
(ver apartado 5.1).

Niños: la dosis diaria recomendada basada en la superficie corporal es de 240 mg/m2/día (180
mg/m2/día en combinación con zidovudina) en régimen BID o QD.

GUÍA DE DOSIFICACIÓN EN PEDIATRIA

Superficie Dosis diaria total Dos veces al día Una vez al día

0,5 120 50 + 25 100 + 25

1 240 100 + 25 100 + 150
240 mg/m2/día

0,5 90 25 + 25 50 + 50

1 180 50 + 50 150 + 25
180 mg/m2/día

Niños menores de 3 meses: No se dispone de experiencia clínica suficiente para recomendar una
pauta de dosificación.

Ajuste de la dosis

Insuficiencia renal: se recomienda realizar el siguiente ajuste de dosis:

60 Kg (dosis, mg)(*)
Peso del paciente <60 Kg (dosis, mg)(*)

Aclaramiento de
creatinina (ml/min)

60 200 400 125 250

30-59 100 200 75 150

10-29 (**) 150 (**) 100

< 10 (**) 100 (**) 75

(*) En cada toma se deben administrar como mínimo 2 comprimidos de Videx (ej: la dosis de 400
mg una vez al día debe administrarse como una dosis única de 2 comprimidos de 150 mg junto
con 1 comprimido de 100 mg; la dosis de 200 mg dos veces al día como dos dosis de 2
comprimidos de 100 mg, con aproximadamente 12 horas de intervalo entre cada dosis), para
asegurar que el paciente recibe la cantidad suficiente de antiácido.

(**) Estos pacientes sólo deberán recibir una administración en dosis única diaria (una vez al día).

La dosis debe administrarse preferentemente después de la diálisis (ver apartado 4.4). No es
necesario administrar una dosis suplementaria de Videx tras la hemodiálisis.

Niños: en niños con insuficiencia renal el aclaramiento de didanosina puede estar alterado, ya que
la principal vía de eliminación de didanosina es por excreción urinaria. Aunque no existen datos
suficientes para recomendar un ajuste de dosis específico de Videx en esta población, debe
valorarse una reducción de la dosis y/o un incremento del intervalo entre dosis.

Insuficiencia hepática: No se puede recomendar un ajuste específico de dosis en pacientes con
insuficiencia hepática. Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar
evidencia clínica de toxicidad debida a didanosina. La monitorización de los niveles plasmáticos
de didanosina puede ayudar a identificar a pacientes con valores anormales pero los datos
disponibles actualmente no permiten recomendaciones específicas en relación a los valores diana
de los niveles plasmáticos (ver apartado 5.2).

Método de administración

Adultos: Los pacientes deberán tomar dos comprimidos como mínimo en cada dosis para
proporcionar la suficiente cantidad de antiácido para evitar la degradación de didanosina. Los
comprimidos deben masticarse por completo o dispersarse en al menos 30 ml de agua antes de su
ingesta. Parar dispersar el comprimido, agítese hasta obtener una dispersión uniforme y bébase
inmediatamente todo el preparado. Si se desea mejorar el sabor, la dispersión puede diluirse en 30
ml de zumo de manzana. Agitar la dispersión antes de tomarla.

Niños: Los niños mayores de 1 año deberán recibir una dosis de 2 comprimidos; los menores de 1
año deberán recibir una dosis de 1 comprimido. Los comprimidos deben masticarse por completo
o dispersarse en agua antes de su ingesta, tal y como se describe arriba. Cuando se necesita una
dosis de 1 comprimido, el volumen de agua para la dispersión es de 15 ml. Pueden añadirse a la
dispersión 15 ml de zumo de manzana para mejorar el sabor. Agitar la dispersión resultante antes
de tomarla.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a didanosina o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La pancreatitis es una complicación grave conocida de los pacientes infectados por VIH.
También se ha relacionado con el tratamiento con didanosina siendo fatal en algunos casos.
Didanosina deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes de
pancreatitis. Se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria administrada
de didanosina.

Siempre que la situación clínica del paciente lo permita, se suspenderá didanosina hasta excluir el
diagnóstico de pancreatitis mediante las técnicas de laboratorio e imagen adecuadas. De igual
modo, cuando se requiera el tratamiento con otros fármacos causantes de toxicidad pancreática
(ej: pentamidina), deberá suspenderse el tratamiento con didanosina, siempre que sea posible. Si
la terapia concomitante es inevitable se garantizará una estrecha observación. Debe considerarse
la interrupción de la dosis cuando los marcadores bioquímicos de pancreatitis estén
significativamente elevados, incluso en ausencia de síntomas. Las elevaciones significativas de
los triglicéridos son causa conocida de pancreatitis, debiendo ser adecuadamente monitorizadas.

Neuropatía periférica: los pacientes en tratamiento con didanosina pueden desarrollar neuropatía
periférica tóxica, generalmente caracterizada por entumecimiento distal simétrico bilateral,
hormigueo y dolor en los pies y con menor frecuencia en las manos. Si se desarrollan síntomas de
neuropatía periférica, los pacientes deben ser cambiados a un régimen de tratamiento alternativo.

Cambios retinianos o del nervio óptico: en pacientes en tratamiento con didanosina se han
observado en raras ocasiones cambios retinianos o del nervio óptico, principalmente a dosis
superiores a las recomendadas. Se han notificado también casos de despigmentación retiniana. Se
valorará la realización periódica de exámenes retinianos bajo dilatación para los pacientes que
tomen Videx..

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado acidosis láctica,
generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los primeros síntomas
(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor
abdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios
(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La
acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o
fallo renal.
La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.
El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia
sintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los
niveles de transaminasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de
nucleósidos a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores
de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertos
medicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratados
con interferón alfa y ribavirina pueden tener un riesgo especial.
Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de los pacientes con riesgo aumentado (Ver
también sección 4.6).

Disfunción hepática: en pacientes tratados con didanosina raras veces se ha observado
insuficiencia hepática de etiología desconocida. Se controlará en los pacientes las posibles
elevaciones de enzimas hepáticas y se suspenderá la administración de didanosina si éstas
aumentan por encima de más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se considerará la
reanudación del tratamiento solamente en el caso de que los beneficios potenciales superen
claramente los posibles riesgos.

La seguridad y eficacia de Videx no ha sido establecida en pacientes con alteraciones hepáticas
importantes. Los pacientes afectados de hepatitis crónica B o C, cuando son tratados con terapia
antirretroviral de combinación presentan el riesgo de incrementar las reacciones adversas
hepáticas graves y potencialmente fatales. En el caso de terapia antiviral concomitante para el
tratamiento de la

hepatitis B o C, se deberá tener en cuenta la información contenida en la Ficha técnica de estos
productos.

Los pacientes con disfunción hepática pre-existente incluyendo hepatitis activa crónica que
presenten un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia
antirretroviral de combinación deberán ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa
evidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes deberá considerarse la
interrupción o discontinuación del tratamiento.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada,
en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta
inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones
clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han
observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral
combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus,
infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis
jirovecci (normalmente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma
inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado
con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se
desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el
mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre
lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el
tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha
relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad
avanzada y con factores relacionados con el fármaco tales como la larga duración del tratamiento
antirretroviral y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una
evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles
de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos
deben tratarse como se considere clínicamente apropiado. (ver apartado 4.8).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con
infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado
(TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de
corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado).
Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor
articular o dificultad para moverse.

Niños menores de 3 meses: No existe experiencia clínica suficiente como para recomendar una
pauta de dosificación en niños menores de 3 meses.

Disfunción mitocondrial: estudios in vitro e in vivo han demostrado que los nucleósidos y
análogos de nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable. Se han notificado
casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero y/o tratados con
análogos de nucleósidos posteriormente a su nacimiento. Las reacciones adversas principales que
se encontraron fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia); alteraciones metabólicas
(hiperlactacemia, hiperlipasemia). Estas alteraciones, a menudo son transitorias. Se han notificado
algunos casos de alteraciones neurológicas que aparecieron después de un tiempo de la
administración (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).
Actualmente se desconoce si estas alteraciones neurológicas son permanentes o transitorias.
Aquellos niños expuestos a nucleósidos y análogos de nucleótidos in utero, aunque fueran niños
VIH-negativos, deben ser sometidos a controles clínicos y de laboratorio continuados y debe
investigarse completamente la posible aparición de disfunción mitocondrial en caso de signos o
síntomas pertinentes. Estas investigaciones no afectan a las actuales recomendaciones para el uso
de la terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas con el fin de prevenir la transmisión
vertical del VIH.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con didanosina o cualquier otra terapia
antirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la
infección por VIH o del tratamiento. Por ello, deben mantenerse bajo observación por médicos
experimentados en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Interacción con con otros medicamentos:
Tenofovir: La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina
produce un aumento en la exposición sistémica a didanosina de un 40-60%, lo que puede
aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver apartado
4.5). Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales.
La administración de una dosis reducida de didanosina (250 mg) para evitar la sobrexposición a
didanosina en caso de coadministración con tenofovir disoproxil fumarato, se ha asociado con un
porcentaje elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencia en fases tempranas con
varias de las combinaciones analizadas.
Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y
didanosina, sobre todo en pacientes con carga viral elevada y recuento bajo de leucocitos CD4. La
coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg por día se
ha asociado con una disminución significativa de recuento de células CD4, posiblemente debido a
un incremento de didanosina fosforilada (por ej. activa) en la interacción intracelular. En el caso
de que esta combinación se considerase estrictamente necesaria, deberá someterse a los pacientes
a vigilancia estrecha para hacer un seguimiento de la eficacia y la aparición de reacciones
adversas relacionadas con didanosina.

Alopurinol: la coadministración de didanosina y alopurinol produce un aumento de la exposición
sistémica a didanosina, lo que puede provovar toxicidad asociada a didanosina. Por lo tanto, no se
recomienda la administración conjunta de alopurinol y didanosina. A los pacientes tratados con
didanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un tratamiento
alternativo (ver apartado 4.5).

Ganciclovir y valganciclovir: la coadministración de didanosina con ganciclovir o valganciclovir
puede dar lugar al aumento de las toxicidades asociadas a didanosina. Los pacientes deberán estar
estrechamente controlados (ver apartado 4.5).

Combinaciones no recomendadas: en pacientes infectados por VIH que fueron tratados con
didanosina asociada con hidroxiurea, y estavudina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal y
no mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH,
tratados con medicamentos antirretrovirales y hidroxiurea, durante el seguimiento post-
comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y
fallo hepático que en algunos casos terminó en muerte, las alteraciones hepáticas mortales se
detectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con didanosina, hidroxiurea y estavudina.
Por lo tanto, esta combinación debe evitarse.

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina debido al incremento del
riesgo de reacciones adversas, especialmente toxicidad mitocondrial (ver apartado 4.5).

Terapia triple-nucleósido: se han informado casos con un índice elevado de fracaso virológico y
la aparición de resistencia en etapas tempranas cuando se administra didanosina combinada con
tenofovir disoproxil fumarato y lamiduvina en régimen de una vez al día.
Fenilcetonuria: los comprimidos de Videx contienen 36,5 mg de fenilalanina (del aspartamo).
Por ello, la administración de Videx a pacientes con fenilcetonuria sólo deberá considerarse si está
claramente indicada.

Sorbitol: los comprimidos de Videx contienen sorbitol (342 mg, 333 mg, 316 mg y 300 mg para
las presentaciones de 25 mg, 50 mg, 100 mg y 150 mg, respectivamente). Por lo tanto en
pacientes que presenten intolerancia a la fructosa, solamente debe considerarse la utilización de
los comprimidos de Videx si está claramente indicado.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios específicos de interacción medicamentosa con zidovudina,
estavudina, ranitidina, loperamida, metoclopramida, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol,
dapsona y rifabutina sin evidencia de interacciones. Basándose en los resultados de un estudio con
ketoconazol, se recomienda que los fármacos que puedan alterarse por la acidez gástrica (ejemplo:
azoles de administración oral, como ketoconazol e itraconazol) se administren al menos 2 horas
antes de la dosis de didanosina.

La administración de didanosina 2 horas antes o junto con ganciclovir se relacionó con un
incremento medio del 111% en el ABC (Área Bajo la Curva) de didanosina en estado de
equilibrio. Se observó una pequeña reducción (21%) en el ABC de ganciclovir en estado de
equilibrio cuando se administró didanosina 2 horas antes que ganciclovir, pero no al administrarse
ambos medicamentos simultáneamente. No se modificó el aclaramiento renal de ninguno de los
medicamentos. Se desconoce si estos cambios están relacionados con alteraciones ya sea en la
seguridad de didanosina o en la eficacia de ganciclovir. No hay evidencia de que didanosina
potencie los efectos mielosupresores de ganciclovir o zidovudina. Aunque la magnitud del
incremento de exposición a la didanosina cuando se coadministra con valganciclovir no ha sido
establecido, debe esperarse un aumento de la exposición a didanosina cuando estos dos fármacos
se administren juntos. Las dosis apropiadas de didanosina cuando se administra en combinación
con ganciclovir o valganciclovir, no han sido establecidas. Los pacientes tratados con didanosina
en combinación con ganciclovir o valganciclovir deberán ser controlados cuidadosamente para
detectar la aparición de toxicidades relacionadas con didanosina.

La administración concomitante de didanosina con fármacos causantes conocidos de neuropatía
periférica o de pancreatitis puede incrementar el riesgo de estas toxicidades. Los pacientes que
reciben estos fármacos deben ser observados cuidadosamente.

En base a los datos in vitro se ha comprobado que ribavirina aumenta los niveles trifosfato
intracelulares de didanosina. En pacientes que recibían didanosina y ribavirina con o sin
estavudina se han comunicado casos de fallo hepático mortal, así como neuropatía periférica,
pancreatitis y hiperlactacidemia sintomática/acidosis láctica. No se recomienda la
coadministración de ribavirina y didanosina (ver apartado 4.4).

Al igual que con otros productos que contienen componentes antiácidos como magnesio y/o
aluminio, los comprimidos de Videx no deben ingerirse junto a antibióticos tetraciclínicos.
Asimismo, las concentraciones plasmáticas de algunas quinolonas (ej: ciprofloxacino), están
disminuidas por la utilización de antiácidos contenidos en o administrados con Videx. Se
recomienda no administrar medicamentos que pudieran interaccionar con antiácidos, durante las 2
horas siguientes a la toma de los comprimidos de Videx.

Cuando se administraron cápsulas gastrorresistentes de didanosina dos horas antes o a la vez que
tenofovir disoproxil fumarato, el AUC de didanosina aumentó, por término medio, en un 48% y
60% respectivamente. La media de aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando se
administraron comprimidos tamponados una hora antes de la toma de tenofovir. En ambos casos,
los parámetros farmacocinéticos de tenofovir administrado con una comida ligera no cambiaron.
No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con
didanosina. (ver apartado 4.4)

Cuando la didanosina y el alopurinol se administraron conjuntamente (a 14 voluntarios sanos), el
AUC y la Cmax para didanosina se incrementaron de forma importante en un 105% y 71%
respectivamente. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de alopurinol (un
inhibidor de la xantina oxidasa) con didanosina. A los pacientes tratados con didanosina que
requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un régimen de tratamiento
alternativo (ver apartado 4.4). La oxidasa xantina es un enzima involucrado en el metabolismo de
la didanosina. Otros inhibidores de la oxidasa xantina pueden incrementar la exposición a
didanosina cuando se administran juntos y de esta manera aumentar el potencial de las reacciones
adversas asociadas a didanosina. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados en
relación a los efectos indeseables de la didanosina (ver apartado 4.8).

La ingestión de Videx con alimentos altera la farmacocinética de didanosina. (ver apartado 5.2)

4.6 Embarazo y Lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de didanosina en mujeres
embarazadas y se ignora si didanosina puede causar lesiones fetales o alterar la capacidad
reproductora cuando se administra durante el embarazo. Se ha notificado acidosis láctica (ver apartado 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de
didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento antirretroviral. Por ello, la administración de
didanosina durante el embarazo sólo debe considerarse si está claramente indicada y el beneficio
potencial supera el posible riesgo.

Los estudios teratológicos realizados en ratas y conejos no evidenciaron efectos embriotóxicos,
fetotóxicos ni teratogénicos. Un estudio realizado en ratas demostró que didanosina y/o sus
metabolitos se transfieren al feto a través de la placenta.

Lactancia: se ignora si didanosina se excreta en la leche materna. Se recomienda que las mujeres
en tratamiento con didanosina no lacten debido a las posibles reacciones adversas graves en los
lactantes.

Didanosina fue levemente tóxica para las ratas madres y las crías durante la fase intermedia y
final de la lactancia (disminución de la ingesta alimenticia y de la ganancia de peso) a dosis de
1.000 mg/Kg/día, pero el desarrollo físico y funcional de las camadas posteriores no se alteró. Un
estudio posterior demostró que tras la administración oral, didanosina y/o sus metabolitos se
excretaban en la leche de ratas lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

MINISTERIO
Adultos: la mayoría de los efectos adversos graves observados reflejan en general la evolución
clínica de la infección por VIH.

En los datos preliminares recogidos de los regímenes en monoterapia, no se observaron problemas
de seguridad diferentes en comparación con lo datos del régimen triple presentados a
continuación. En los estudios comparativos entre Videx QD y BID no se demostraron diferencias
significativas en términos de incidencia de pancreatitis y neuropatía periférica.

La pancreatitis, que en algunos casos puede ser fatal, se ha notificado en un <1% de los pacientes tratados con Videx cápsulas gastrorresistentes; los pacientes con la enfermedad por VIH avanzada o historial de pancreatitis pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis. (ver secciones 4.2 y 4.4)

Se han asociado síntomas neurológicos periféricos (8%) con Videx. (ver apartado 4.4)

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con
deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones
oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4)

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con
una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de
grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia
de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas, tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia y
hiperlactacidemia (ver apartado 4.4)
Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores
de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al
tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción (ver apartado 4.4).

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se expresan utilizando el
siguiente convenio:
Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100); rara ( 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

En un estudio abierto (estudio -148), en 482 pacientes tratados con Videx comprimidos más
estavudina y nelfinavir, y en un estudio clínico (estudio -152) que evaluaba Videx cápsulas
gastrorresistentes como parte de un régimen triple en 255 adultos naive infectados por VIH, se
notificaron las siguientes reacciones adversas (de moderadas a graves), que aparecieron con una
frecuencia de 2% y que se consideraron posiblemente relacionadas con el régimen de estudio,
en base al criterio del investigador.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: síntomas neurológicos periféricos

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea

Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea

Trastornos generales y alteraciones
en el lugar de administración: frecuentes: fatiga

Anomalías de laboratorio:
Las anomalías de laboratorio (de grado 3 a 4) notificadas en los estudios -148 (comprimidos) y –
152 (cápsulas gastrorresistentes) incluyeron aumento de la lipasa en un 7 % y 5%
respectivamente, aumento de ALT en un 3% y 6 % respectivamente, aumento de AST en 3% y 5
% respectivamente, incremento de ácido úrico en el 2 % de los pacientes en ambos estudios y un
incremento de bilirrubina de 1% y < 1% respectivamente, de los pacientes. En ambos estudios, 148 y 152 se comunicó una neutropenia (de grado 3-4) en el 2% de los pacientes, anemia en < 1% y 1 % en los estudios 148 y 152, respectivamente y trombocitopenia en 1% y < 1 % de los pacientes respectivamente.

Niños: Los datos de seguridad en niños fueron generalmente similares a los observados en
adultos. Se ha observado una mayor hematotoxicidad con la combinación con zidovudina con
relación a la monoterapia con didanosina. Un pequeño número de niños ha presentado cambios
retinianos o del nervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas (ver apartado
4.4).

Post-comercialización:
Con la utilización de análogos de nucleósido se han notificado casos de acidosis láctica, en
ocasiones fatal, generalmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática (ver apartado 4.4).
Se han identificado las siguientes reacciones (de raras a muy raras en frecuencia) durante la
comercialización de Videx:

Infecciones e infestaciones: sialoadenitis

Trastornos de la sangre y
del sistema linfático: anemia, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafiláctica

Trastornos del metabolismo y
de la nutrición: acidosis láctica, anorexia, diabetes mellitus,

Trastornos oculares: sequedad ocular, despigmetación de la retina,

Trastornos gastrointestinales: flatulencia, aumento de la glándula paratiroidea,

Trastornos hepatobiliares: esteatosis hepática, hepatitis, fallo hepático (ver

Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo: alopecia

MINISTERIO
Trastornos musculoesqueléticos,
del tejido conjuntivo y óseos: mialgia (con o sin aumento de la creatinin
Trastornos generales y alteraciones
en el lugar de administración: astenia, escalofríos y fiebre, dolor

Investigaciones: aumento/ dato anormal de amilasa sérica,

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por didanosina. Los estudios iniciales, en los que se
administró didanosina a dosis diez veces superiores a las recomendadas, indican que las
complicaciones que podrían esperarse de una sobredosis incluirian pancreatitis, neuropatía
periférica, hiperuricemia y disfunción hepática.

Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque existe un cierto aclaramiento por
hemodiálisis. (La fracción libre de didanosina durante una sesión de diálisis media de 3 ó 4 horas
fue aproximadamente del 20-35% de la dosis presente en el organismo al inicio de la diálisis).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa: Código ATC: J05AF02

Didanosina (2´,3´-dideoxiinosina) es un inhibidor de la replicación in vitro del VIH en cultivo de
células humanas y líneas celulares. Tras su entrada en la célula, didanosina se convierte
enzimáticamente en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. En la
replicación de los ácidos nucleicos víricos, la incorporación de este 2′,3′-dideoxinucleósido
impide la extensión de la cadena, inhibiendo la replicación viral.

Además, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el dATP por la
fijación al sitio activo del enzima, impidiendo la síntesis de DNA provírico.

No se ha establecido la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a didanosina y la
respuesta clínica al tratamiento. De modo similar, los resultados de los estudios de sensibilidad in
vitro varían en gran manera y no se han demostrado métodos para establecer las respuestas
virológicas.

Utilizando la forma de comprimidos, el efecto de Videx administrado dos veces al día, solo o en
combinación con zidovudina, se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos controlados y
randomizados (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007) relevantes. Estos estudios
confirmaron que el tratamiento con Videx comprimidos, tanto en monoterapia como en
combinación con zidovudina, reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad o muerte por el
VIH, cuando se compara con zidovudina en monoterapia en pacientes infectados por el VIH,
incluyendo adultos sintomáticos y asintomáticos con recuento de CD4 < 500 células/mm3 y niños con evidencia de inmunosupresión. La principal demostración de los beneficios clínicos de didanosina se ha realizado mediante el ensayo ACTG 175 con la formulación de comprimidos tamponados de Videx administrados dos veces al día (BID). Este estudio demostró que, ocho semanas de tratamiento con zidovudina, Videx comprimidos dos veces al día o Videx comprimidos dos veces al día y zidovudina disminuye el RNA plasmático del VIH en 0,26, 0,65 y 0,93 log10 copias/ml, respectivamente. En el establecimiento de una triterapia, la combinación de Videx (200 mg) BID más estavudina e indinavir se comparó frente a zidovudina más lamivudina e indinavir en un estudio abierto aleatorio (START II, n=205) a lo largo de 48 semanas de tratamiento, los resultados estuvieron a favor del brazo de Videx. Sin embargo, no se puede establecer una conclusión formal sobre la equivalencia de los dos regímenes.

Ya que didanosina muestra una semivida intracelular muy larga (>24 horas), lo que permite la
acumulación de su entidad ddATP farmacológicamente activa durante períodos prolongados de
tiempo, la administración de la dosis diaria total de Videx en un régimen de una vez al día (QD)
ha sido evaluada en estudios clínicos.

Se han realizado varios estudios clínicos con Videx comprimidos administrado una vez al día
(QD), incluyendo los siguientes:
En el establecimiento de una triterapia, el estudio abierto randomizado -147 demostró que, en la
mayoría de los pacientes asintomáticos (n=123) que se mantuvieron estables en su primer régimen
de triterapia conteniendo Videx BID, el cambio a una triterapia similar con Videx QD no impactó
a corto plazo (24 semanas) sobre la eficacia antiviral existente.
El estudio abierto aleatorio -148 (n=756) comparó Videx QD más estavudina y nelfinavir frente a
zidovudina más lamivudina y nelfinavir. Después de 48 semanas de tratamiento, los resultados
fueron favorables al brazo de zidovudina (BID), lamivudina y nelfinavir, en comparación con el
brazo de Videx (QD), estavudina y nelfinavir, en términos de proporción de pacientes con carga
viral detectable (la proporción de pacientes con copias de ARN de VIH < 400 copias/ml fue el 53% para el brazo con Videx y 62% para el comparador) Sin embargo, no puede llegarse a conclusiones formales sobre este estudio debido a aspectos metodológicos.

La evidencia actual indica que la incidencia de resistencia a didanosina es un suceso infrecuente y
que la resistencia generada lo es en grado moderado. Se han seleccionado in vivo cultivos
resistentes a didanosina y se han asociado con cambios de genotipo específicos en la región del
codon de la transcriptasa inversa (codones L74V (más prevalente), K65R, M184V y
T69S/G/D/N). Los cultivos clínicos que mostraron un descenso en la susceptibilidad incluyeron
una o más mutaciones asociadas a didanosina. Los virus mutantes que contenían la sustitución
L74V mostraron un descenso en la virulencia y estos mutantes revirtieron rápidamente al tipo
salvaje en ausencia de didanosina. La resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la
proteasa o inhibidores de la trasncriptasa inversa no análogos de nucleósidos es improbable. Se ha
observado resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la trasncriptasa inversa análogos
de nucleósidos en cultivos que contenían mutaciones multirresistentes tales como Q151M y
T69SXX (una sustitución de aminoácido con una inserción de 2-aminoácido) y mutaciones
asociadas a análogos de nucleósido múltiples (NAMs).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Adultos:

Absorción: Didanosina es rápidamente degradada a pH ácido. Por ello, los comprimidos
contienen agentes tamponantes destinados a aumentar el pH gástrico.
La administración de didanosina con alimentos produce una disminución significativa
(aproximadamente del 50 %) de la biodisponibilidad. Videx comprimidos debe administrarse al
menos 30 minutos antes de la ingesta. Un estudio realizado en 10 pacientes VIH seropositivos
asintomáticos, demostró que la administración de Videx en comprimidos de 30 minutos a 1 hora
antes de la ingesta, no producía cambios significativos en la biodisponibilidad de la didanosina
comparado con la administración postprandial. La administración de los comprimidos 1 a 2 horas
después de la ingesta se relacionó con un descenso del 55% en los valores de Cmax y ABC,
comparable con el descenso observado cuando la formulación se administró inmediatamente
después de la ingesta.

En 30 pacientes que recibieron 400 mg de didanosina, una vez al día, en ayunas, como Videx
Comprimidos masticables/dispersables, en una única dosis, el AUC fue 2516 ± 847 ng.h/ml
(34%) (media ± DE [%CV]) y la Cmax fue 1475 ± 673 ng/ml (46%).

Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l,
sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel de
didanosina en líquido cefalorraquídeo (LCR) tras una hora de infusión alcanza, por término
medio, el 21% del nivel plasmático simultáneo.

Biotransformación: El metabolismo de didanosina en el hombre no se ha evaluado. Sin embargo,
en base a los estudios en animales, se presume que sigue la misma vía responsable de la
eliminación de las purinas endógenas.

Eliminación: La vida media de eliminación tras la administración IV de didanosina es de 1,4
horas, aproximadamente. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total
(800 ml/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa es
responsable de la eliminación renal de didanosina. La recuperación urinaria de didanosina es de
aproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. No hay evidencia de
acumulación de didanosina tras su administración, por vía oral durante 4 semanas.

Disfunción hepática: después de la administración de una sola dosis por vía oral o IV, no se
observaron cambios significativos en la farmacocinética de didanosina entre los pacientes
hemofílicos crónicos, aunque elevaciones persistentes en la función de los enzimas hepáticos
(n=5) podían ser un indicativo de disfunción hepática; en los pacientes hemofílicos con
incremento normal o menos severo en la función de los enzimas hepáticos el valor fue (n=8) y en
los pacientes no-hemofílicos con niveles enzimáticos normales el valor fue (n=8). No se puede
obtener ninguna conclusión en relación al metabolismo de la didanosina, que puede estar alterado
en pacientes con disfunción hepática grave. (ver apartado 4.2)

Insuficiencia renal: la semivida de didanosina tras la administración oral, aumentó desde una
media de 1,4 horas en pacientes con función renal normal a 4,1 horas en pacientes con
insuficiencia renal grave que requería diálisis. Tras la administración de una dosis oral, didanosina
no fue detectable en el líquido de diálisis peritoneal; la recuperación en el líquido de hemodiálisis
osciló desde el 0,6% al 7,4% de la dosis, durante un período de diálisis de 3-4 horas. Los
pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad por didanosina, debido a la disminución del aclaramiento del fármaco. En estos pacientes, se recomienda reducir la dosis (ver apartado 4.2).

Niños:

Absorción: La variabilidad en la cantidad de didanosina absorbida es mayor en niños que en
adultos. La biodisponibilidad absoluta de didanosina administrada oralmente fue de,
aproximadamente, el 36% después de la primera dosis y del 47% en estado estacionario.

MINISTERIO
Distribución: El nivel de didanosina en LCR alcanza el 46% del nivel plasmático simultáneo tras
la administración IV de dosis de 60 ó 90 mg/m2 y dosis equivalentes de 120 ó 180 mg/m2 por vía
oral. Se detectaron concentraciones medibles de didanosina en LCR hasta 3,5 horas después de su
administración.

Eliminación: La vida media de eliminación, tras la administración IV de didanosina, es de
aproximadamente 0,8 horas. El aclaramiento renal representa aproximadamente un 59% del
aclaramiento corporal total (315 ml/min/m2), indicando que las vías renal y no renal están
implicadas en la eliminación. Después del tratamiento oral, la recuperación urinaria de didanosina
es de aproximadamente, un 17% de la dosis. No hay evidencia de acumulación de didanosina tras
la administración oral durante un período de 26 días.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda realizados en ratón, rata y perro, la dosis letal mínima fue superior
a 2000 mg/Kg, que equivale a aproximadamente 300 veces la dosis máxima recomendada en
humanos.

Toxicidad a dosis repetidas: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas orales revelaron la
existencia de toxicidad dosis-limitante en el músculo esquelético de los roedores (pero no en
perros), tras un tratamiento prolongado (>90 días) con dosis de didanosina de aproximadamente
1,2-12 veces la dosis calculada para humanos. Además, en estudios con dosis repetidas realizados,
se observaron leucopenia en perros y en ratas, y trastornos gastrointestinales (heces blandas,
diarrea) en perros con dosis de aproximadamente 5-14 veces la dosis máxima en humanos.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad, se han observado alteraciones no
neoplásicas que incluyeron miopatía del músculo esquelético, alteraciones hepáticas y una
exacerbación de la aparición de cardiomiopatía espontánea relacionado con la edad.
Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratón y ratas durante 22 y 24 meses,
respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el fármaco en ningún grupo de
ratones tratados con didanosina, durante o al final del período de dosificación. A dosis elevadas,
se observó en ratas hembra un incremento estadísticamente significativo de granulomas, y de
fibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en ratas macho. Asimismo, se observaron
hemangiomas en ratas macho que recibieron dosis elevadas e intermedias de didanosina. La
relación con el fármaco y la relevancia clínica de estos hallazgos estadísticos no están definidas.

Genotoxicidad: Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no es
mutagénica a dosis biológica y farmacológicamente relevantes. En estudios realizados in vitro a
concentraciones significativamente elevadas, los efectos genotóxicos de didanosina fueron
similares en magnitud, a los observados con nucleósidos naturales del ADN.

Reproducción: didanosina no disminuyó la capacidad reproductora en estudios realizados en
ratas machos y hembras, que recibieron dosis diarias de hasta 1.000 mg/Kg/día de didanosina
previamente y durante el apareamiento, gestación y lactancia. Didanosina no produjo efectos
tóxicos en un estudio de reproducción perinatal y postnatal, en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Carbonato cálcico
Hidróxido de magnesio
Aspartamo, sorbitol
Celulosa microcristalina
Crospovidona,
Saborizante mandarina-naranja (aceite de mandarina, aceite de naranja, goma arábiga, alfa
tocoferol, sílice coloidal)
Estearato magnésico.

6.2 Incompatibilidades:

No aplicable.

6.3 Período de validez

2 años.
Después de su dispersión en agua, la dispersión es física y químicamente estable durante 1 hora.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No almacenar a temperaturas superiores a 30ºC.

Mantener el frasco perfectamente cerrado para proteger de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco de polietileno de alta densidad con tapón hermético de seguridad resistente a niños.
Tamaño del envase: 60 comprimidos por frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
C/ Almansa, 101
28040-MADRID

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Videx 100 mg comprimidos masticables o dispersables: 59.905

MINISTERIO
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACION DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización : Junio 1993
Fecha de revalidación: 14 julio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Julio 2007