VIDEX 400 mg cápsulas gastrorresistentes, 30 cápsulas

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	DIDEOXIINOSINA
Código Nacional:	901140
Código Registro:	63303
Nombre de presentación:	VIDEX 400 mg cápsulas gastrorresistentes, 30 cápsulas
Laboratorio:	BRISTOL MYERS SQUIBB, S.A.
Fecha de autorización:	2000-08-16
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2000-08-16

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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VIDEX 400 mg, cápsulas gastrorresistentes

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula gastrorresistente contiene 400 mg de didanosina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsula gastrorresistente

Las cápsulas gastrorresistentes son blancas opacas impresas en rojo con «6674» en una mitad y
«BMS 400 mg» en la otra mitad.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Videx está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales en el tratamiento de
pacientes infectados por el VIH.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral

Debido a que la absorción de didanosina se reduce en presencia de alimentos, Videx cápsulas
gastrorresistentes debe administrarse con el estómago vacío (al menos 2 horas antes o 2 horas
después de las comidas) (ver apartado 5.2).

Posología

Videx cápsulas gastrorresistentes se puede administrar en regímenes de una vez al día (QD) o dos
veces al día (BID) (ver apartado 5.1).

Adultos: la dosis diaria recomendada depende del peso del paciente.

· para pacientes 60 kg: 400 mg al día
· para pacientes < 60 kg: 250 mg al día

La siguiente tabla define el régimen de administración para todas las concentraciones de Videx
cápsulas gastrorresistentes:

Peso del paciente Dosis diaria total Régimen correspondiente
60 Kg 400 mg

1 cápsula de 200 mg (dos veces al día)
<60 Kg 250 mg ó

Niños mayores de 6 años: La utilización de Videx cápsulas gastrorresistentes no se ha estudiado
específicamente en niños. La dosis diaria recomendada (basada en la superficie corporal) es 240
mg/m2 (180 mg/m2 en combinación con zidovudina).

Niños menores de 6 años: Las cápsulas gastrorresistentes no deben abrirse ya que existe un
potencial de aspiración inadvertida. Por ello, esta especialidad está contraindicada en este grupo
de edad. Existen disponibles otras formulaciones de Videx más apropiadas.

Ajuste de la dosis:

Insuficiencia renal: Se recomiendan los siguientes ajustes de dosis:

Aclaramiento Peso del paciente
de creatinina < 60 kg

* Estas concentraciones de Videx cápsulas gastrorresistentes no están disponibles. Debe utilizarse
otra formulación alternativa de Videx.
La dosis debe administrarse preferiblemente después de la diálisis (ver apartado 4.4). Sin embargo,
no es necesario administrar una dosis adicional de Videx después de la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: No se puede recomendar un ajuste específico de dosis en pacientes con
insuficiencia hepática. Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar
evidencia clínica de toxicidad debida a didanosina. La monitorización de los niveles plasmáticos
de didanosina puede ayudar a identificar a pacientes con valores anormales, pero los datos
disponibles actualmente no permiten recomendaciones específicas en relación a los valores diana
de los niveles plasmáticos (ver apartado 5.2).

Método de administración

Para optimizar la absorción, la cápsula gastrorresistente debe tomarse intacta con al menos 100 ml
de agua. Se debe advertir a los pacientes que no abran la cápsula para facilitar la administración,
ya que esto podría reducir la absorción (ver apartado 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a didanosina o a alguno de los excipientes.
Niños menores de 6 años (riesgo de aspiración inadvertida).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

MINISTERIO
La pancreatitis es una complicación grave conocida de los pacientes infectados por VIH.
También se ha relacionado con el tratamiento con didanosina siendo fatal en algunos casos.
Didanosina deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes de
pancreatitis. Se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria administrada
de didanosina.

Siempre que las condiciones clínicas lo permitan, se suspenderá la administración de didanosina
hasta excluir el diagnóstico de pancreatitis mediante las técnicas de laboratorio e imagen
adecuadas. De igual modo, cuando se requiera el tratamiento con otras especialidades causantes
de toxicidad pancreática (ej: pentamidina), deberá suspenderse el tratamiento con didanosina,
siempre que sea posible. Si la terapia concomitante es inevitable deberá garantizarse una
observación estrecha. La interrupción de la dosis debe considerarse cuando los marcadores
bioquímicos de pancreatitis hayan aumentado significativamente, incluso en ausencia de
síntomas. Las elevaciones significativas de los triglicéridos son una causa conocida de
pancreatitis, y justifica una estrecha observación.

Neuropatía periférica: los pacientes en tratamiento con didanosina pueden desarrollar neuropatía
periférica tóxica, generalmente caracterizada por entumecimiento distal simétrico bilateral,
hormigueo y dolor en los pies y con menor frecuencia en las manos. Si se desarrollan síntomas de
neuropatía periférica, los pacientes deben ser cambiados a un régimen de tratamiento alternativo.

Cambios retinianos o del nervio óptico: en pacientes en tratamiento con didanosina se han
observado en raras ocasiones cambios retinianos o del nervio óptico, principalmente a dosis
superiores a las recomendadas. Se han notificado también casos de despigmentación retiniana. Se
valorará la realización periódica de exámenes retinianos bajo dilatación para los pacientes que
tomen Videx.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado acidosis láctica,
generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los primeros síntomas
(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor
abdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios
(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La
acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o
fallo renal.
La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.
El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia
sintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los
niveles de transaminasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de
nucleósidos a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores
de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertos
medicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratados
con interferón alfa y ribavirina pueden tener un riesgo especial.
Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de los pacientes con riesgo aumentado (Ver
también sección 4.6).

Disfunción hepática: en pacientes tratados con didanosina raras veces se ha observado
insuficiencia hepática de etiología desconocida. Se controlará en los pacientes las posibles
elevaciones de enzimas hepáticas y se suspenderá la administración de didanosina si éstas
aumentan por encima de más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se considerará la

MINISTERIO
reanudación del tratamiento solamente en el caso de que los beneficios potenciales superen
claramente los posibles riesgos.

La seguridad y eficacia de Videx no ha sido establecida en pacientes con alteraciones hepáticas
importantes. Los pacientes afectados de hepatitis crónica B o C, cuando son tratados con terapia
antirretroviral de combinación presentan el riesgo de incrementar las reacciones adversas
hepáticas graves y potencialmente fatales. En el caso de terapia antiviral concomitante para el
tratamiento de la hepatitis B o C, se deberá tener en cuenta la información contenida en la Ficha
técnica de estos productos.

Los pacientes con disfunción hepática pre-existente incluyendo hepatitis activa crónica que
presenten un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia
antirretroviral de combinación deberán ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa
evidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes deberá considerarse la
interrupción o discontinuación del tratamiento

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada,
en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta
inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones
clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han
observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral
combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus,
infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci
(normalmente llamado Pneumocystis carinii).. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y
establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado
con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se
desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el
mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre
lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el
tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha
relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad
avanzada y con factores relacionados con el fármaco talescomo la larga duración del tratamiento
antirretroviral y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una
evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles
de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos
deben tratarse como se considere clínicamente apropiado. (ver apartado 4.8).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con
infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado
(TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de
corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado).
Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor
articular o dificultad para moverse.

Disfunción mitocondrial: estudios in vitro e in vivo han demostrado que los nucleósidos y
análogos de nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable. Se han notificado
casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero y/o tratados con
análogos de nucleósidos posteriormente a su nacimiento . Las reacciones adversas principales que
se encontraron fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia); alteraciones metabólicas
(hiperlactacemia, hiperlipasemia). Estas alteraciones, a menudo son transitorias. Se han notificado
algunos casos de alteraciones neurológicas que aparecieron después de un tiempo de la
administración (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).
Actualmente se desconoce si estas alteraciones neurológicas son permanentes o transitorias.
Aquellos niños expuestos a nucleósidos y análogos de nucleótidos in utero, aunque fueran niños
VIH-negativos, deben ser sometidos a controles clínicos y de laboratorio continuados y debe
investigarse completamente la posible aparición de disfunción mitocondrial en caso de signos o
síntomas pertinentes. Estas investigaciones no afectan a las actuales recomendaciones para el uso
de la terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas con el fin de prevenir la transmisión
vertical del VIH.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con didanosina o cualquier otra terapia
antirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la
infección por VIH o del tratamiento. Por ello estos pacientes deben mantenerse bajo observación
estrecha por médicos experimentados en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Interacción con con otros medicamentos:
Tenofovir: La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina
produce un aumento en la exposición sistémica a didanosina de un 40-60%, lo que puede
aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver apartado
4.5). Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales.
La administración de una dosis reducida de didanosina (250 mg) para evitar la sobrexposición a
didanosina en caso de coadministración con tenofovir disoproxil fumarato, se ha asociado con un
porcentaje elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencia en fases tempranas con
varias de las combinaciones analizadas.

Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y
didanosina, sobre todo en pacientes con carga viral elevada y recuento bajo de leucocitos CD4. La
coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg por día se
ha asociado con una disminución significativa de recuento de células CD4, posiblemente debido a
un incremento de didanosina fosforilada (por ej. activa) en la interacción intracelular. En el caso
de que esta combinación se considerase estrictamente necesaria, deberá someterse a los pacientes
a vigilancia estrecha para hacer un seguimiento de la eficacia y la aparición de reacciones
adversas relacionadas con didanosina.

Alopurinol: la coadministración de didanosina y alopurinol produce un aumento de la exposición
sistémica a didanosina, lo que puede provovar toxicidad asociada a didanosina. Por lo tanto, no se
recomienda la administración conjunta de alopurinol y didanosina. A los pacientes tratados con
didanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un tratamiento
alternativo (ver apartado 4.5).

Ganciclovir y valganciclovir: la coadministración de didanosina con ganciclovir o valganciclovir
puede dar lugar al aumento de las toxicidades asociadas de didanosina. Los pacientes deberán
estar estrechamente controlados (ver apartado 4.5).

Combinaciones no recomendadas: en pacientes infectados por VIH que fueron tratados con
didanosina asociada con hidroxiurea, y estavudina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal y
no mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH,
tratados con medicamentos antirretrovirales y hidroxiurea, durante el seguimiento post-
comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y
fallo hepático que en algunos casos terminó en muerte, las alteraciones hepáticas mortales se

MINISTERIO
detectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con didanosina, hidroxiurea y estavudina.
Por lo tanto, esta combinación debe evitarse.

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina debido al incremento del
riesgo de reacciones adversas, especialmente toxicidad mitocondrial (ver apartado 4.5).

Terapia triple-nucleósido: se han informado casos con un índice elevado de fracaso virológico y
la aparición de resistencia en etapas tempranas cuando se administra didanosina combinada con
tenofovir disoproxil fumarato y lamiduvina en régimen de una vez al día.

Pacientes con restricción de sodio en la dieta: cada cápsula gastrorresistente contiene 1,7 mg de
sodio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios específicos de interacción con zidovudina, estavudina, ranitidina,
loperamida, metoclopramida, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol, dapsona y rifabutina sin
evidencia de interacciones.

La administración de didanosina 2 horas antes o junto con ganciclovir se relacionó con un
incremento medio del 111% en el AUC (Área Bajo la Curva) de didanosina en estado de
equilibrio. Se observó una pequeña reducción (21%) en el AUC de ganciclovir en estado de
equilibrio cuando se administró didanosina 2 horas antes que ganciclovir, pero no al administrarse
ambos medicamentos simultáneamente. No se modificó el aclaramiento renal de ninguno de los
medicamentos. Se desconoce si estos cambios están relacionados con alteraciones ya sea en la
seguridad de didanosina o en la eficacia de ganciclovir. No hay evidencia de que didanosina
potencie los efectos mielosupresores de ganciclovir o zidovudina. Aunque la magnitud del
incremento de exposición a la didanosina cuando se coadministra con valganciclovir no ha sido
establecido, debe esperarse un aumento de la exposición a didanosina cuando estos dos fármacos
se administren juntos. Las dosis apropiadas de didanosina cuando se administra en combinación
con ganciclovir o valganciclovir, no han sido establecidas. Los pacientes tratados con didanosina
en combinación con ganciclovir o valganciclovir deberán ser controlados cuidadosamente para
detectar la aparición de toxicidades relacionadas con didanosina.

La administración concomitante de didanosina con fármacos causantes conocidos de neuropatía
periférica o de pancreatitis puede incrementar el riesgo de estas toxicidades. Los pacientes que
reciben estos fármacos deben ser observados cuidadosamente.

En base a los datos in vitro se ha comprobado que ribavirina aumenta los niveles trifosfato
intracelulares de didanosina. En pacientes que recibían didanosina y ribavirina con o sin
estavudina se han comunicado casos de fallo hepático mortal, así como neuropatía periférica,
pancreatitis y hiperlactacidemia sintomática/acidosis láctica. No se recomienda la
coadministración de ribavirina y didanosina (ver apartado 4.4).

A diferencia de Videx comprimidos masticables/dispersables, Videx cápsulas gastrorresistentes
no contiene antiácidos y por ello no se esperan interacciones farmacológicas mediadas por el pH
gástrico alterado cuando Videx cápsulas gastrorresistentes se administran conjuntamente con
fármacos cuya absorción está influenciada por la acidez gástrica. Estudios de interacción
específicos con ciprofloxacino, indinavir, ketoconazol, itraconazol y fluconazol no han mostrado
evidencia de interacción significativa.

MINISTERIO
Cuando se administraron cápsulas gastrorresistentes de didanosina dos horas antes o a la vez que
tenofovir disoproxil fumarato, el AUC de didanosina aumentó, por término medio, en un 48% y
60% respectivamente. La media de aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando se
administraron comprimidos tamponados una hora antes de la toma de tenofovir. En ambos casos,
los parámetros farmacocinéticos de tenofovir administrado con una comida ligera no cambiaron.
No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con
didanosina (ver apartado 4.4).

Cuando la didanosina y el alopurinol se administraron conjuntamente (a 14 voluntarios sanos), el
AUC y la Cmax para didanosina se incrementaron de forma importante en un 105% y 71%
respectivamente. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de alopurinol (un
inhibidor de la xantina oxidasa) con didanosina. A los pacientes tratados con didanosina que
requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un régimen de tratamiento
alternativo (ver apartado 4.4). La oxidasa xantina es un enzima involucrado en el metabolismo de
la didanosina. Otros inhibidores de la oxidasa xantina pueden incrementar la exposición a
didanosina cuando se administran juntos y de esta manera aumentar el potencial de las reacciones
adversas asociadas a didanosina. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados en
relación a los efectos indeseables de la didanosina (ver apartado 4.8).

La ingestión de Videx con alimentos altera la farmacocinética de didanosina (ver apartado 5.2).

4.6 Embarazo y Lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de didanosina en mujeres
embarazadas y se ignora si didanosina puede causar lesiones fetales o alterar la capacidad
reproductora cuando se administra durante el embarazo. Se ha notificado acidosis láctica (ver apartado 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de
didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento antirretroviral. Por ello, la administración de
didanosina durante el embarazo sólo debe considerarse si está claramente indicado y el beneficio
potencial supera el posible riesgo.

Los estudios teratológicos realizados en ratas y conejos no evidenciaron efectos embriotóxicos,
fetotóxicos o teratogénicos. Un estudio realizado en ratas demostró que didanosina y/o sus
metabolitos se transfieren al feto a través de la placenta.

Lactancia: se ignora si didanosina se excreta en la leche materna. Se recomienda que las mujeres
en tratamiento con didanosina no lacten debido a las potenciales reacciones adversas graves que
pudiera producir en los lactantes.

Didanosina fue levemente tóxica para las ratas madres y las crías durante la fase intermedia y
final de la lactancia (disminución de la ingesta alimenticia y de la ganancia de peso) a dosis de
1.000 mg/Kg/día, pero el desarrollo físico y funcional de las camadas posteriores no se alteró. Un
estudio posterior demostró que tras la administración oral, didanosina y/o sus metabolitos se
excretaban en la leche de ratas lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Adultos: la mayoría de los efectos adversos graves observados reflejan en general la evolución
clínica de la infección por VIH.

En los datos preliminares recogidos de los regímenes en monoterapia, no se observaron problemas
de seguridad diferentes en comparación con lo datos del régimen triple presentados a
continuación. Los resultados de los estudios comparativos entre Videx una vez al día y Videx dos
veces al día (comprimidos) no mostraron diferencias significativas en la incidencia de pancreatitis
y de neuropatía periférica.

La pancreatitis, que en algunos casos puede ser fatal, se ha notificado en un <1% de los pacientes tratados con Videx cápsulas gastrorresistentes; los pacientes con la enfermedad por VIH avanzada o historial de pancreatitis pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se han asociado síntomas neurológicos periféricos (8%) con Videx (ver apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con
deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones
oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con
una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de
grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia
de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas, tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia y
hiperlactacidemia (ver apartado 4.4).
Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores
de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al
tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción (ver apartado 4.4).

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se expresan utilizando el
siguiente convenio:
Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100); rara ( 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

En un estudio abierto (estudio -148), en 482 pacientes tratados con Videx comprimidos más
estavudina y nelfinavir, y en un estudio clínico (estudio -152) que evaluaba Videx cápsulas
gastrorresistentes como parte de un régimen triple en 255 adultos naive infectados por VIH, se
notificaron las siguientes reacciones adversas (de moderadas a graves), que aparecieron con una
frecuencia de 2% y que se consideraron posiblemente relacionadas con el régimen de estudio,
en base al criterio del investigador.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: síntomas neurológicos periféricos

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea

Trastornos generales y alteraciones
en el lugar de administración: frecuentes: fatiga

Anomalías de laboratorio:
Las anomalías de laboratorio (de grado 3 a 4) notificadas en los estudios -148 (comprimidos) y –
152 (cápsulas gastrorresistentes) incluyeron aumento de la lipasa en un 7 % y 5%
respectivamente, aumento de ALT en un 3% y 6 % respectivamente, aumento de AST en 3% y 5
% respectivamente, incremento de ácido úrico en el 2 % de los pacientes en ambos estudios y un
incremento de bilirrubina de 1% y < 1% respectivamente, de los pacientes. En ambos estudios, 148 y 152 se comunicó una neutropenia (de grado 3-4) en el 2% de los pacientes, anemia en < 1% y 1 % en los estudios 148 y 152, respectivamente y trombocitopenia en 1% y < 1 % de los pacientes respectivamente.

Niños: Los datos de seguridad en niños fueron generalmente similares a los observados en
adultos. Se ha comunicado una mayor hemotoxicidad con la combinación con zidovudina con
relación a la monoterapia con didanosina. Un pequeño número de niños ha presentado cambios
retinianos o del nervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas (ver apartado
4.4).

Post-comercialización:
Con la utilización de análogos de nucleósido se han notificado casos de acidosis láctica, en
ocasiones fatal, generalmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática (ver apartado 4.4).
Se han identificado las siguientes reacciones (de raras a muy raras en frecuencia) durante la
comercialización de Videx:

Infecciones e infestaciones: sialoadenitis

Trastornos de la sangre y
del sistema linfático: anemia, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafiláctica

Trastornos del metabolismo y
de la nutrición: acidosis láctica, anorexia, diabetes mellitus,

Trastornos oculares: sequedad ocular, despigmetación de la retina,

Trastornos gastrointestinales: flatulencia, aumento de la glándula paratiroidea,

Trastornos hepatobiliares: esteatosis hepática, hepatitis, fallo hepático (ver

Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo: alopecia

Trastornos musculoesqueléticos,
del tejido conjuntivo y óseos: mialgia (con o sin aumento de la creatinin

Trastornos generales y alteraciones
en el lugar de administración: astenia, escalofríos y fiebre, dolor

Investigaciones: aumento/ dato anormal de amilasa sérica,
Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por didanosina. Los estudios iniciales, en los que se
administró didanosina a dosis diez veces superiores a las recomendadas, indican que las
complicaciones que podrían esperarse de una sobredosis incluirian pancreatitis, neuropatía
periférica, hiperuricemia y disfunción hepática.

Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque existe un cierto aclaramiento por
hemodiálisis. (La fracción libre de didanosina durante una sesión de diálisis media de 3 ó 4 horas
fue aproximadamente del 20-35% de la dosis presente en el organismo al inicio de la diálisis.)

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa: Código ATC: J05AF02

Didanosina (2´, 3´-dideoxiinosina) es un inhibidor de la replicación in vitro del VIH en cultivo de
células humanas y líneas celulares. Tras su entrada en la célula, didanosina se convierte
enzimáticamente en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. En la
replicación del ácido nucleico vírico, la incorporación de este 2′,3′-dideoxinucleósido impide la
extensión de la cadena, inhibiendo la replicación viral.

Además, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el dATP por la
fijación al sitio activo del enzima, impidiendo la síntesis de ADN provírico.

No se ha establecido la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a didanosina y la
respuesta clínica al tratamiento. De modo similar, los resultados de los estudios de sensibilidad in
vitro varían en gran manera y no se han demostrado métodos para establecer las respuestas
virológicas.

Utilizando la formulación de comprimidos, el efecto de la administración de Videx dos veces al
día, solo o en combinación con zidovudina, se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos
controlados y randomizados relevantes (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Estos
estudios confirmaron que el tratamiento con Videx comprimidos, tanto en monoterapia como en
combinación con zidovudina, reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad y muerte por el
VIH, cuando se compara con zidovudina en monoterapia en pacientes infectados por el VIH,
incluyendo adultos sintomáticos y asintomáticos con recuento de CD4 < 500 células/mm3 y niños con evidencia de inmunosupresión. La principal demostración de los beneficios clínicos de didanosina se ha realizado mediante el ensayo ACTG 175 con la formulación de comprimidos tamponados de Videx administrados dos veces al día (BID). Este estudio demostró que, ocho semanas de tratamiento con zidovudina, Videx comprimidos dos veces al día, o Videx comprimidos dos veces al día más zidovudina disminuyó el ARN plasmático del VIH en 0,26, 0,65 y 0,93 log10 copias/ml, respectivamente. En el establecimiento de una triterapia, la combinación de Videx (200 mg) BID más estavudina e indinavir se comparó frente a zidovudina más lamivudina e indinavir en un estudio abierto aleatorio (START II, n=205) a lo largo de las 48 semanas de tratamiento, los resultados estuvieron a favor del brazo de Videx. Sin embargo, no se puede establecer una conclusión formal sobre la equivalencia de los dos regímenes.

Ya que didanosina muestra una semivida intracelular muy larga (>24 horas), lo que permite la
acumulación de su entidad ddATP farmacológicamente activa durante períodos prolongados de
tiempo, la administración de la dosis diaria total de Videx en un régimen de una vez al día (QD)
ha sido evaluada en estudios clínicos.

Se han realizado varios estudios clínicos con Videx comprimidos administrado una vez al día
(QD), incluyendo los siguientes: En el establecimiento de una triterapia, el estudio abierto
randomizado -147 demostró que, en la mayoría de los pacientes asintomáticos (n=123) que se
mantuvieron estables en su primer régimen de triterapia conteniendo Videx BID, el cambio a una
triterapia similar con Videx QD no impactó a corto plazo (24 semanas) sobre la eficacia antiviral
existente.

El estudio abierto aleatorio -148 (n=756) comparó Videx QD más estavudina y nelfinavir frente a
zidovudina más lamivudina y nelfinavir. Después de 48 semanas de tratamiento, los resultados
fueron favorables al brazo de zidovudina (BID), lamivudina y nelfinavir, en comparación con el
brazo de Videx QD, estavudina y nelfinavir, en términos de proporción de pacientes con carga
viral indetectable (la proporción de pacientes con copias de ARN de VIH < 400 copias/ml fue el 53% para el brazo con Videx y 62% para el comparador) Sin embargo, no puede llegarse a conclusiones formales sobre este estudio debido a aspectos metodológicos.

La eficacia de Videx cápsulas gastrorresistentes se ha evaluado en el tratamiento de pacientes
adultos infectados por el VIH no tratados previamente, como parte de un triple régimen, en dos
ensayos clínicos (48 semanas), aleatorios y abiertos. El estudio -152 (n=466) comparó Videx
cápsulas gastrorresistentes (una vez al día) más estavudina y nelfinavir frente a zidovudina más
lamivudina y nelfinavir. El análisis definido en el protocolo mostró que la proporción de pacientes
con niveles de ARN de VIH < 400 copias/ml a la semana 48 fue similar para el brazo de Videx cápsulas gastrorresistentes y para el comparador. Se observaron similares descensos similares del log10 de ARN de VIH plasmático con respecto a basal (Tiempo de Diferencia Medio) en ambos tratamientos. En el estudio ­158 (n=138) la actividad antiviral y la tolerabilidad de Videx cápsulas gastrorresistentes se comparó con los comprimidos, cada uno administrado en régimen QD en combinación con estavudina y nelfinavir. A las 24 semanas de seguimiento, se obtuvieron descensos de log10 de ARN del VIH en plasma con respecto al basal (Tiempo de Diferencia Medio) entre ambos grupos de tratamiento. Los porcentajes de pacientes con carga viral no detectable (límite de detección < 400 copias/ml) fueron de la misma magnitud, entre los dos brazos de Videx. Debido al alto porcentaje de abandonos (>50%) en este estudio, no puede
establecerse una conclusión definitiva sobre los datos a largo plazo. La eficacia de Videx cápsulas
gastrorresistentes no ha sido establecida en la enfermedad avanzada o en pacientes con
antecedentes de tratamiento antrirretroviral prolongado.

MINISTERIO
La evidencia actual indica que la incidencia de resistencia a didanosina es un suceso infrecuente y
que la resistencia generada lo es en grado moderado. Se han seleccionado in vivo cultivos
resistentes a didanosina y se han asociado con cambios de genotipo específicos en la región del
codon de la transcriptasa inversa (codones L74V (más prevalente), K65R, M184V y
T69S/G/D/N). Los cultivos clínicos que mostraron un descenso en la susceptibilidad incluyeron
una o más mutaciones asociadas a didanosina. Los virus mutantes que contenían la sustitución
L74V mostraron un descenso en la virulencia y estos mutantes revirtieron rápidamente al tipo
salvaje en ausencia de didanosina. La resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la
proteasa o inhibidores de la trasncriptasa inversa no análogos de nucleósidos es improbable. Se ha
observado resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la trasncriptasa inversa análogos
de nucleósidos en cultivos que contenían mutaciones multirresistentes tales como Q151M y
T69SXX (una sustitución de aminoácido con una inserción de 2-aminoácido) y mutaciones
asociadas a análogos de nucleósido múltiples (NAMs).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Adultos:

Absorción: didanosina es rápidamente degradada a pH ácido. Por ello, los gránulos en Videx
cápsulas gastrorresistentes liberan la didanosina en el mayor pH del intestino delgado.

En comparación con la condición en ayunas, la administración de Videx cápsulas
gastrorresistentes con una comida rica en grasas reduce significativamente el AUC de didanosina
(19%) y la Cmax (46%). La administración de Videx cápsulas gastrorresistentes conjuntamente con
una comida ligera, 1 hora antes ó 2 horas después de dicha comida, produce un descenso
significativo tanto del AUC (27%, 24% y 10%, respectivamente) como de la Cmax de didanosina
(22%, 15% y 15%, respectivamente), en comparación con la condición en ayunas.

En otro estudio, la administración de Videx cápsulas gastrorresistentes 1,5, 2 y 3 horas antes de
una comida ligera dio como resultado valores equivalentes de Cmax y AUC en comparación con
los obtenidos en ayunas. Para minimizar el impacto de los alimentos sobre la farmacocinética de
didanosina, Videx cápsulas gastrorresistentes debe administrarse con el estómago vacío, al menos
2 horas antes ó 2 horas después de las comidas (ver apartado 4.2 )

En relación con la administración de Videx cápsulas gastrorresistentes intactas con el estómago
vacío, la administración conjunta de los gránulos entéricos mezclados con yogur o zumo de
manzana dio como resultado un descenso significativo de la AUC (20% y 18%, respectivamente)
y la Cmax (30% y 24%, respectivamente).

Se han observado valores equivalentes de AUC para las formulaciones de comprimidos y cápsulas
gastrorresistentes de Videx en voluntarios sanos y en sujetos infectados por el VIH. La velocidad
de absorción de Videx cápsulas gastrorresistentes es más lenta comparada con la de los
comprimidos; el valor de Cmax para la cápsula gastrorresistente es un 60% del valor para el
comprimido. El tiempo para alcanzar la Cmax es aproximadamente 2 horas para Videx cápsulas
gastrorresistentes y 0,67 horas para Videx comprimidos.

En 30 pacientes que recibieron 400 mg de didanosina, una vez al día, en ayunas, como Videx
Cápsulas duras gastrorresistentes, en una única dosis, el AUC fue 2432 ± 919 ng.h/ml (38%)
(media ± DE [%CV]) y la Cmax fue 933 ± 434 ng/ml (47%).

Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l,
sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel de
didanosina en líquido cefalorraquídeo tras una hora de infusión alcanza, por término medio, el
21% del nivel plasmático simultáneo.

Biotransformación: El metabolismo de didanosina en el hombre no se ha evaluado. Sin embargo,
en base a los estudios en animales, se presume que sigue la misma vía responsable de la
eliminación de las purinas endógenas.

Eliminación: La vida media de eliminación tras la administración IV de didanosina es de 1,4
horas, aproximadamente. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total
(800 ml/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa es
responsable de la eliminación renal de didanosina. La recuperación urinaria de didanosina es de
aproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. No hay evidencia de
acumulación de didanosina tras su administración, por vía oral durante 4 semanas

Disfunción hepática: después de la administración de una sola dosis por vía oral o IV, no se
observaron cambios significativos en la farmacocinética de didanosina entre los pacientes
hemofílicos crónicos, aunque elevaciones persistentes en la función de los enzimas hepáticos
(n=5) podían ser un indicativo de disfunción hepática; en los pacientes hemofílicos con
incremento normal o menos severo en la función de los enzimas hepáticos el valor fue (n=8) y en
los pacientes no-hemofílicos con niveles enzimáticos normales el valor fue (n=8). No se puede
obtener ninguna conclusión en relación al metabolismo de la didanosina, que puede estar alterado
en pacientes con disfunción hepática grave (ver apartado 4.2).

Insuficiencia renal: la semivida de didanosina tras la administración oral, aumentó desde una
media de 1,4 horas en pacientes con función renal normal a 4,1 horas en pacientes con
insuficiencia renal grave que requería diálisis. Tras la administración de una dosis oral, didanosina
no fue detectable en el líquido de diálisis peritoneal; la recuperación en el líquido de hemodiálisis
osciló desde el 0,6% al 7,4% de la dosis, durante un período de diálisis de 3-4 horas. Los
pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad por didanosina, debido a la disminución del aclaramiento del fármaco. En estos pacientes, se recomienda reducir la dosis (ver apartado 4.2).

Niños

No existen datos de farmacocinética específicos en niños tratados con Videx cápsulas
gastrorresistentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda realizados en ratón, rata y perro, la dosis letal mínima fue superior
a 2000 mg/Kg, que equivale a aproximadamente 300 veces el máximo de dosis (comprimidos)
recomendado en humanos.

Toxicidad a dosis repetidas: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas orales revelaron la
existencia de toxicidad dosis-limitante en el músculo esquelético de los roedores (pero no en
perros), tras un tratamiento prolongado (>90 días) con dosis de didanosina de aproximadamente
1,2-12 veces la dosis calculada para humanos. Además, en estudios con dosis repetidas, se
observó leucopenia en perros y ratas, y trastornos gastrointestinales (heces blandas, diarrea) en
perros con dosis de aproximadamente 5-14 veces la dosis máxima en humanos.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad, se han observado alteraciones no
neoplásicas que incluyeron miopatía del músculo esquelético, alteraciones hepáticas y una
exacerbación de la aparición de cardiomiopatía espontánea relacionado con la edad.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en rata y ratón durante 22 y 24 meses,
respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el fármaco en ningún grupo de
ratones tratados con didanosina, durante o al final del período de dosificación. A dosis elevadas,
se observó en ratas hembra un incremento estadísticamente significativo de granulomas, y de
fibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en ratas macho. Asimismo, se observaron
hemangiomas en ratas macho que recibieron dosis elevadas e intermedias de didanosina. La
relación con el fármaco y la relevancia clínica de estos hallazgos estadísticos no están claras.

Genotoxicidad: Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no es
mutagénica a dosis biológica y farmacológicamente relevantes. En estudios realizados in vitro a
concentraciones significativamente elevadas, los efectos genotóxicos de didanosina fueron
similares en magnitud, a los observados con nucleósidos naturales del ADN.

Reproducción: En ratas, didanosina no alteró la capacidad reproductora de los machos ni de las
hembras después del tratamiento, tanto antes como después del apareamiento, gestación y
lactancia, a dosis de didanosina de hasta 1000 mg/kg/día. En los estudios de reproducción peri y
post natales en ratas, didanosina no indujo efectos tóxicos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Carmelosa sódica
Dietil ftalato
Dispersión al 30% de copolímero de ácido metacrílico (EUDRAGIT L30D-55)
Almidón glicolato sódico (Tipo A)
Talco

Cápsula:
Gelatina
Lauril sulfato sódico
Sílice coloidal anhidro
Dióxido de titanio (E171)

Impresión de la cápsula (tinta):
Shellac
Hidróxido amónico
Propilenglicol
Simeticona
Óxido de hierro rojo (E172)

6.2 Incompatibilidades:

No procede

6.3 Período de validez

MINISTERIO
2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No almacenar por encima de 25ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de cloruro de polivinilo/polietileno/ACLAR/Aluminio con 10 cápsulas gastrorresistentes
por blister y 3 blisters por envase (30 cápsulas gastrorresistentes) o con 10 cápsulas
gastrorresistentes por blister y 6 blisters por envase (60 cápsulas gastrorresistentes).

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
C/ Almansa 101,
28040 Madrid

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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63.303

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACION DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización: agosto 2000
Fecha de revalidación: 14 julio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Julio 2007