VIRACEPT 250MG 270 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	NELFINAVIR
Código Nacional:	662502
Código Registro:	97054003
Nombre de presentación:	VIRACEPT 250MG 270 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	ROCHE REGISTRATION LIMITED
Fecha de autorización:	1998-04-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-10-15

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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VIRACEPT 50 mg/g polvo oral.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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El frasco contiene 144 g de polvo oral. Cada gramo de polvo oral contiene mesilato de nelfinavir
equivalente a 50 mg de nelfinavir.

Excipientes:
– Contiene palmitato de sacarosa: 10,0 mg por gramo de polvo oral. Los 10,0 mg de palmitato de
sacarosa, que es un éster, tras su hidrólisis completa equivalen teóricamente a un máximo de
5,9 mg de sacarosa.
– Contiene aspartamo (E951): 20,0 mg de aspartamo por gramo de polvo oral.
– Contiene potasio: 50,0 mg de fosfato potásico dibásico equivalentes a 22,5 mg de potasio por
gramo de polvo oral.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo oral.
Polvo amorfo de color blanco a hueso.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

VIRACEPT está indicado para la terapia antirretroviral combinada de pacientes adultos, adolescentes
y niños de 3 años o mayores, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

En pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IPs), la elección de nelfinavir deberá
basarse en estudios de resistencia viral individualizados y en su historia de tratamiento.

Ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Viracept debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por
VIH.

VIRACEPT siempre debe ingerirse con comida (ver apartado 5.2).

Pacientes mayores de 13 años: Se recomienda VIRACEPT 250 mg comprimidos para adultos y niños
mayores (ver la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de VIRACEPT 250 mg
comprimidos). La posología recomendada de VIRACEPT 50 mg/g polvo oral es de 1250 mg dos
veces al día (BID) o 750 mg tres veces al día (TID), para pacientes que no pueden tomar
comprimidos. Todos los pacientes mayores de 13 años deben tomar bien 5 cucharadas rasas de la
cuchara azul de 5 gramos dos veces al día, o bien 3 cucharadas rasas de la cuchara azul de 5 gramos
tres veces al día. La eficacia del régimen BID (dos veces al día) se ha evaluado frente al régimen TID
(tres veces al día), principalmente en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con IPs (ver apartado 5.1).

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Pacientes de 3 a 13 años de edad: La posología de inicio recomendada para niños es 50-55 mg/kg de
peso corporal por cada toma BID o de 25 ­ 30 mg/kg en régimen TID. En niños capaces de ingerir
comprimidos puede administrarse VIRACEPT comprimidos en vez de polvo oral (ver la Ficha
Técnica o Resumen de las Características del Producto de VIRACEPT comprimidos).

En la siguiente tabla se indica la dosis de VIRACEPT polvo oral recomendada para su administración
a niños de 3 a 13 años de edad, dos veces al día (BID), empleando una combinación de las
cucharas blanca de 1 gramo y azul de 5 gramos. El médico debe advertir al paciente que utilice la
segunda cuchara para retirar el polvo sobrante y, de este modo, enrasar la cuchara.

Dosis administrada a niños de 3 a 13 años, dos veces al día

Peso corporal del Cuchara azul Cuchara blanca Gramos totales
paciente de Polvo por
7,5 a 8,5 kg 1 más 3 8g
8,5 a 10,5 kg 2 – 10 g
10,5 a 12 kg 2 más 2 12 g
12 a 14 kg 2 más 4 14 g
14 a 16 kg 3 más 1 16 g
16 a 18 kg 3 más 3 18 g
18 a 22 kg 4 más 1 21 g
más de 22 kg 5 – 25 g

En la siguiente tabla se indica la dosis de VIRACEPT polvo oral recomendada para su administración
a niños de 3 a 13 años de edad, tres veces al día, empleando una combinación de las cucharas
blanca de 1 gramo y azul de 5 gramos. El médico debe advertir al paciente que utilice la segunda
cuchara para retirar el polvo sobrante y, de este modo, enrasar la cuchara.

Dosis administrada a niños de 3 a 13 años tres veces al día

Peso corporal del Cuchara azul Cuchara blanca Gramos totales
paciente de Polvo por
7,5 a 8,5 kg – más 4 4g
8,5 a 10,5 kg 1 – 5g
10,5 a 12 kg 1 más 1 6g
12 a 14 kg 1 más 2 7g
14 a 16 kg 1 más 3 8g
16 a 18 kg 1 más 4 9g
18 a 23 kg 2 más – 10 g
más de 23 kg 3 – 15 g

El polvo oral puede mezclarse con agua, leche, leche artificial, soja enriquecida, leche de soja,
suplementos dietéticos o pudín. Se recomienda que una vez mezclado VIRACEPT 50 mg/g polvo oral
con estos medios, se use antes de 6 horas. Los medios no recomendados para la administración, debido
al sabor, son alimentos o zumos ácidos (p.ej. zumo de naranja, zumo de manzana o compota de
manzana). No agregar agua a los frascos de VIRACEPT 50 mg/g polvo oral.

Insuficiencia renal y hepática: no se dispone de datos específicos en pacientes con insuficiencia renal,
por lo cual no se pueden hacer recomendaciones posológicas específicas. Nelfinavir se metaboliza y
elimina principalmente a través del hígado. No se dispone de datos suficientes en pacientes con
insuficiencia hepática, por lo que no se pueden hacer recomendaciones posológicas (ver apartado 5.2).

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Se debe tener precaución cuando se administre VIRACEPT a pacientes con insuficiencia hepática o
renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Administración concomitante con medicamentos con índice terapéutico estrecho y que son substratos
del CYP3A4 [p.ej. terfenadina, astemizol, cisaprida, amiodarona, quinidina, pimozida, triazolam,
midazolam administrado por vía oral (ver apartado 4.5 para precauciones para la administración de
midazolam por vía parenteral), derivados del cornezuelo; ver sección 4.5].

Administración concomitante con rifampicina (ver apartado 4.5).

Las preparaciones a base de plantas que contengan hierba de San Juan o hipérico (Hypericum
perforatum) no deben tomarse durante el tratamiento con nelfinavir, debido al riesgo de disminución
de las concentraciones plasmáticas y de reducción de los efectos clínicos de nelfinavir (ver apartado
4.5).

No se debe co-administrar VIRACEPT con omeprazol debido a una reducción en la exposición a
nelfinavir y su metabolito activo M8. Esto puede llevar a una pérdida de respuesta virológica y a una
posible resistencia a VIRACEPT (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones de empleo

Se debe comunicar a los pacientes que VIRACEPT no cura la infección por VIH, por lo que pueden
continuar contrayendo infecciones y otras enfermedades asociadas al síndrome causado por el VIH, y
que VIRACEPT no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del VIH a través del contacto
sexual o por contaminación de la sangre.

Síndrome de reconstitución inmune: cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un
empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras
semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos
relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas
generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma
inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Hepatopatía: no se ha establecido la seguridad y la eficacia de nelfinavir en pacientes con trastornos
hepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia
antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de sufrir acontecimientos adversos hepáticos graves y
potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte
también la Ficha Técnica o Resumen de Características del Producto correspondiente a estos
medicamentos.
Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una
mayor incidencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y
deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en
estos pacientes, debe considerarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento. No se ha
estudiado el uso de nelfinavir en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En ausencia de tales
estudios, se debe tener precaución, ya que pueden aumentar los niveles de nelfinavir y/o los enzimas
hepáticos.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de
alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes

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que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articulares, rigidez articular o dificultad
para moverse.

Insuficiencia renal: debido a que nelfinavir se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, no es
probable que se elimine de forma significativa mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Por lo tanto,
no se requieren precauciones especiales o ajustes de dosis en estos pacientes.

Combinación con con otros medicamentos: se recomienda precaución siempre que se co-administre
VIRACEPT con medicamentos que son inductores o inhibidores y/o sustratos del CYP3A4; tales
combinaciones pueden requerir un ajuste de dosis (ver también las secciones 4.3, 4.5 y 4.8)
Los inhibidores de la HMG (hidroximetilglutaril)-CoA reductasa simvastatina y lovastatina se
metabolizan principalmente a través del isoenzima CYP3A4, por tanto no está recomendado el uso
concomitante de VIRACEPT con simvastatina o lovastatina debido al aumento del riesgo de miopatía
incluyendo rabdomiólisis. Se debe tener precaución si se utiliza VIRACEPT con atorvastatina, que se
metaboliza en menor grado por el CYP3A4. En esta situación se debe valorar una reducción de la
dosis de atorvastatina. Si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa,
se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver apartado 4.5).
Se deben tomar precauciones especiales cuando se prescriba sildenafilo en pacientes que estén
tomando IPs, incluyendo nelfinavir. Cabe esperar que la co-administración de IPs con sildenafilo
produzca un incremento significativo de la concentración de sildenafilo y que pueda resultar en un
aumento de las reacciones adversas asociadas a sildenafilo, tales como hipotensión, cambios visuales y
priapismo.
Los inductores potentes del CYP3A (p. ej. fenobarbital y carbamazepina) pueden reducir las
concentraciones de nelfinavir en plasma. El médico debe considerar otras alternativas posibles cuando
el paciente esté tomando VIRACEPT (ver secciones 4.3 y 4.5).

La absorción de nelfinavir puede reducirse en situaciones en las que el pH gástrico esté aumentado,
independientemente de la causa. La administración de nelfinavir con omeprazol puede llevar a una
pérdida de respuesta virológica y por lo tanto está contraindicado su uso concomitante (ver apartado 4.3
y 4.5). Se recomienda precaución cuando nelfinavir se co-administra con otros inhibidores de la
bomba de protones (ver apartado 4.5).

VIRACEPT puede producir un descenso del área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo
(AUC) de la fenitoína; por consiguiente, se deben monitorizar las concentraciones de fenitoína
mientras se esté usando en combinación con VIRACEPT (ver apartado 4.5).
El AUC de la metadona puede disminuir cuando se co-administra con VIRACEPT; por lo que puede
ser necesario realizar un ajuste al alza de la posología de la metadona, durante el uso concomitante con
VIRACEPT (ver apartado 4.5).

Anticonceptivos orales: la administración simultánea de anticonceptivos orales combinados que
contengan noretindrona y 17 -etinilestradiol con VIRACEPT produjo un descenso en el AUC de los
medicamentos anticonceptivos; por lo que se debe considerar el empleo de medidas anticonceptivas
alternativas (ver apartado 4.5).

Diabetes mellitus e hiperglucemia: se han notificado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia
o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían IPs. En algunos de estos casos
la hiperglucemia fue grave y en algunos casos asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban
situaciones clínicas que podían inducir a confusión, que necesitaron tratamiento con fármacos que se
han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Pacientes con hemofilia: se han dado casos de aumentos de hemorragia que incluyen hemartrosis y
hematomas de piel espontáneos, en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con IPs. En algunos
pacientes se administraron dosis suplementarias de factor VIII. En más de la mitad de los casos
notificados, se continuó el tratamiento con IPs o se reinstauró en caso de que se hubiera suspendido.
Se ha propuesto una relación de causalidad, aunque se desconoce el mecanismo de acción. Por tanto,
los pacientes hemofílicos deben ser informados acerca de la posibilidad de aumento de hemorragias.

Lipodistrofia: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las
consecuencias de estos cambios a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se
han propuesto como hipótesis una posible conexión entre la lipomatosis visceral y el tratamiento con
IPs y entre la lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
nucleósidos (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo,
tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga
duración del tratamiento antirretroviral, y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico
debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en
cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos
lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Excipientes: VIRACEPT polvo oral contiene aspartamo (E951) como agente edulcorante. El
aspartamo es una fuente de fenilalanina y, por tanto, puede no ser adecuado para personas con
fenilcetonuria.
VIRACEPT polvo oral contiene potasio.
VIRACEPT polvo oral contiene también sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la
fructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no
deben tomar este medicamento.
Para más información sobre excipientes, ver secciones 2 y 6.1.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En la Tabla 1 y la Tabla 2 se incluyen las interacciones de nelfinavir con los compuestos
seleccionados, la Tabla 1 recoge los datos relativos al impacto en la farmacocinética del compuesto
co-administrado y la Tabla 2 recoge los relativos al impacto de con otros medicamentos sobre la
farmacocinética de nelfinavir.

Nelfinavir se metaboliza principalmente a través de los isoenzimas CYP3A y CYP2C19 del citocromo
P450 (ver apartado 5.2). La administración concomitante con los siguientes medicamentos que son
sustrato del CYP3A4 y tienen un índice terapéutico estrecho está contraindicada (ver apartado 4.3 y
siguiente):
terfenadina, astemizol, cisaprida, amiodarona, quinidina, derivados del cornezuelo, pimozida,
midazolam oral y triazolam.

Se debe tener precaución cuando se co-administren medicamentos que inducen el CYP3A o
medicamentos potencialmente tóxicos que son metabolizados por el CYP3A (ver la sección 4.3 y
siguiente). En base a los datos in vitro, es improbable que nelfinavir inhiba otras isoformas del
citocromo P450 a concentraciones dentro del rango terapéutico.

Otros antirretrovirales:

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósidos (NRTIs):

No se han observado interacciones clínicamente significativas entre nelfinavir y los análogos de
nucleósidos (específicamente zidovudina más lamivudina, estavudina y estavudina más didanosina).
Actualmente, no hay evidencia de una eficacia inadecuada de la zidovudina en el SNC que pudiera
estar asociada con una ligera reducción de los niveles plasmáticos de zidovudina cuando se co-
administra con nelfinavir. Como se recomienda que la didanosina se administre con el estómago vacío,
VIRACEPT debe administrarse (con alimentos) una hora después o más de 2 horas antes de
administrarse la didanosina.

Otros Inhibidores de la Proteasa (IPs):

Ritonavir: No se observaron diferencias significativas entre las dosis bajas de ritonavir (100 ó 200 mg
BID) en cuanto a sus efectos sobre las AUCs de nelfinavir y del metabolito M8. No se ha establecido
la relevancia clínica de estos hallazgos. Ver Tablas 1 y 2 para más información.

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Indinavir: No se ha establecido la seguridad de esta combinación. Ver Tablas 1 y 2 para más
información.

Saquinavir cápsulas de gelatina blanda: Ver Tablas 1 y 2 para más información.

Amprenavir: Cuando nelfinavir se administra en combinación con amprenavir no es necesario realizar
ajustes en la dosis de ninguno de estos fármacos. Ver Tablas 1 y 2 para más información.

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos (NNRTIs):

Efavirenz: No es necesario realizar un ajuste de dosis cuando efavirenz se administra con VIRACEPT.
Ver Tablas 1 y 2 para más información.

Delavirdina: No se ha establecido la seguridad de esta combinación, por lo que no se recomienda su
uso. Ver Tablas 1 y 2 para más información.

Nevirapina: No es necesario realizar un ajuste de dosis cuando nevirapina se administra con
VIRACEPT. Ver Tablas 1 y 2 para más información.

Inductores de enzimas metabólicos: la rifampicina reduce los valores del AUC plasmático de
nelfinavir en un 82 %, por lo que su uso concomitante con nelfinavir está contraindicado (ver apartado 4.3). Otros inductores potentes del CYP3A (p. ej., fenobarbital, carbamazepina) también
pueden reducir las concentraciones plasmáticas de nelfinavir. Si el tratamiento con tales medicamentos
está justificado, el médico debe considerar el uso de alternativas cuando el paciente esté tomando
VIRACEPT.

Rifabutina: Cuando se co-administran nelfinavir 750 mg TID o 1250 mg BID y rifabutina, es
necesario reducir la posología de esta última a 150 mg una vez al día. Ver Tablas 1 y 2 para más
información.

Fenitoína: La co-administración de 1250 mg de nelfinavir BID con 300 mg de fenitoína una vez al día
no cambió la concentración de nelfinavir. Sin embargo, los valores del AUC de fenitoína y fenitoína
libre se redujeron en un 29 % y 28 %, respectivamente, al administrarla junto con nelfinavir. No se
recomienda un ajuste de la dosis de nelfinavir. Se deben monitorizar las concentraciones de fenitoína
durante su co-administración con nelfinavir.

Hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum): los niveles plasmáticos de nelfinavir pueden
reducirse por el uso concomitante de preparaciones a base de plantas que contengan hierba de San
Juan o hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el hipérico produce la inducción de
enzimas metabolizadores de fármacos y/o de proteínas transportadoras. Las preparaciones a base de
plantas que contengan hipérico no se deben usar concomitantemente con VIRACEPT. Si un paciente
está tomando hipérico, se debe interrumpir la utilización de hipérico, comprobar los niveles virales y si
es posible los niveles de nelfinavir. Los niveles de nelfinavir pueden aumentar al interrumpir la
administración del hipérico, y la dosis de VIRACEPT puede necesitar ajustes. El efecto inductor del
hipérico puede permanecer durante al menos 2 semanas después de cesar su administración (ver apartado 4.3).

Inhibidores de enzimas metabólicos: la co-administración de nelfinavir y un inhibidor potente del
CYP3A, ketoconazol, dio lugar a un aumento del 35 % del AUC plasmático del nelfinavir. Este
cambio no se considera clínicamente significativo y no es necesario ajustar la dosis cuando se co-
administran ketoconazol y VIRACEPT. Considerando los perfiles metabólicos, no se espera que
ocurran interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con otros inhibidores específicos del
CYP3A (p.ej. fluconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina); sin embargo no se puede excluir
esta posibilidad.

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Se podría esperar que la co-administración de nelfinavir con inhibidores del CYP2C19 (p.ej.,
fluconazol, fluoxetina, paroxetina, lansoprazol, imipramina, amitriptilina y diazepam) redujera la
conversión de nelfinavir a su principal metabolito activo M8 (terc-butilhidroxinelfinavir) y
simultáneamente aumentasen los niveles plasmáticos de nelfinavir (ver apartado 5.2). Datos limitados
obtenidos de ensayos clínicos de pacientes que recibieron uno o más de estos medicamentos junto con
nelfinavir indicaron que no es de esperar un efecto clínicamente significativo sobre la seguridad y
eficacia de estos pacientes. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que se produzca tal
efecto.

Omeprazol: La co-administración de omeprazol (20 mg dos veces al día) y VIRACEPT (1250 mg dos
veces al día) a 19 voluntarios sanos durante 4 días produjo una reducción del AUC media de nelfinavir
del 36 %, de la Cmax media del 37 % y de la Cmin media del 39 %. Se observó una reducción del AUC
media de M8 del 92 %, de la Cmax media del 89 % y de la Cmin media del 75 %. Por lo tanto, no se debe
co-administrar omeprazol con VIRACEPT (ver apartado 4.3).

La absorción de nelfinavir puede reducirse cuando el pH gástrico está aumentado, por lo tanto no se
recomienda el uso concomitante de VIRACEPT con inhibidores de la bomba de protones (ver apartado
4.4), excepto en el caso de omeprazol que está contraindicado (ver apartado 4.3).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: VIRACEPT produce un aumento importante de las
concentraciones plasmáticas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan
principalmente por el CYP3A4, como lovastatina y simvastatina. Ver Tablas 1 y 2 para más
información. Ya que un aumento en las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa puede producir miopatía, incluyendo rabdomiólisis, no se recomienda la
combinación de estos medicamentos con VIRACEPT. El metabolismo de la atorvastatina es menos
dependiente del CYP3A4. Cuando se utiliza con VIRACEPT, se recomienda administrar la dosis más
baja posible de atorvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente del
CYP3A4 y no se esperan interacciones con los IPs. Se recomienda el tratamiento con pravastatina o
fluvastatina si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Metadona: La co-administración de 1250 mg de nelfinavir BID con 80 +/- 21 mg de metadona una
vez al día en pacientes VIH negativos mantenidos con metadona redujo el AUC de la metadona en un
47 %. En este estudio ninguno de los sujetos experimentó síndrome de abstinencia; sin embargo,
debido a los cambios farmacocinéticos, debería esperarse que algunos de los pacientes que reciban
esta combinación de fármacos experimenten síndrome de abstinencia y requieran un ajuste al alza de
la dosis de metadona.

Otras interacciones potenciales (ver también la sección 4.3): Nelfinavir aumenta las concentraciones
plasmáticas de terfenadina; por consiguiente, VIRACEPT no debe administrarse conjuntamente con
terfenadina debido al potencial de arritmias cardíacas graves y/o potencialmente letales. Como es
probable que ocurran interacciones similares con astemizol y cisaprida, VIRACEPT tampoco debe
administrarse conjuntamente con estos fármacos. Midazolam se metaboliza mayoritariamente por el
CYP3A4. La co-administración con VIRACEPT puede provocar un importante aumento en la
concentración de esta benzodiazepina. No se han realizado estudios de interacción de fármacos para la
co-administración de VIRACEPT con benzodiazepinas. Basados en los datos de otros inhibidores del
CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean considerablemente
mayores cuando se administra midazolam por vía oral. Por tanto, VIRACEPT no se debe co-
administrar con midazolam por vía oral (ver apartado 4.3), mientras que se debe usar con precaución la
co-administración de VIRACEPT y midazolam por vía parenteral. Los datos derivados del uso
concomitante de midazolam por vía parenteral con otro inhibidor de la proteasa, sugieren un posible
aumento de entre 3 y 4 veces de los niveles plasmáticos de midazolam. Si VIRACEPT se co-
administra con midazolam parenteral, debe llevarse a cabo en una unidad de cuidados intensivos
(UCI) o un lugar similar que asegure una rigurosa monitorización clínica y un tratamiento médico
adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de la
dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis.

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Del mismo modo, la administración conjunta de nelfinavir con amiodarona, quinidina, pimozida y
derivados del cornezuelo está contraindicada. En el caso de otros compuestos que son sustratos del
CYP3A (p.ej. bloqueadores de los canales de calcio como bepridilo, inmunosupresores tales como
tacrolimus y ciclosporina, y sildenafilo), las concentraciones plasmáticas de estos fármacos pueden
elevarse cuando se co-administran con VIRACEPT; por lo tanto, se debe monitorizar a los pacientes
para detectar cualquier toxicidad asociada a estos medicamentos.

Anticonceptivos orales: la administración de 750 mg de nelfinavir TID y un anticonceptivo oral de
combinación que incluye 0,4 mg de noretindrona y 35 microgramos de 17 -etinilestradiol durante 7
días, causó reducciones del 47 % en el AUC del etinilestradiol y del 18 % de la noretindrona. Se deben
considerar medidas anticonceptivas alternativas.

Tabla 1: Interacciones farmacológicas: Cambios en los parámetros farmacocinéticos de los fármacos
co-administrados en presencia de nelfinavir
Posología del Posología de % Cambio en los parámetros farmacocinéticos del
medicamento nelfinavir medicamento co-administrado
co-administrado
Otros inhibidores de la proteasa (IPs)
Ritonavir 500 mg 750 mg TID
dosis única X 6 dosis
Indinavir 800 mg 750 mg TID 51 % C mínima a No se ha establecido
dosis única X 7 días las 8 horas la seguridad de la
Saquinavir 750 mg TID 392 %
cápsulas de X 4 días
gelatina blanda
1200 mg dosis
única
Amprenavir 750 mg TID 189 % No es necesario
800 mg TID realizar ajustes en la

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos(NNRTIs)
Efavirenz 600 mg 750 mg TID No es necesario realizar ajustes posológicos
QD
Delavirdina 750 mg TID 31 % No se ha establecido la seguridad de esta
400 mg TID combinación; no se recomienda la combinación.
Nevirapina Ver apartado correspondiente
Inductores de enzimas metabólicos
Rifabutina 750 mg TID 207 % Cuando se co-administran nelfinavir, 750 mg TID
300 mg QD o 1250 mg BID y rifabutina, es necesario reducir
Rifabutina 750 mg TID 83 %
150 mg QD
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Simvastatina 1250 mg BID 506 % Ver apartado sobre los inhibidores de la HMG-
20 mg QD CoA reductasa.

Posología del Posología de % Cambio en los parámetros farmacocinéticos del
medicamento nelfinavir medicamento co-administrado
co-administrado
Atorvastatina 1250 mg BID 74 % No se recomienda la combinación de simvastatina
10 mg QD y nelfinavir. Cuando se utiliza con nelfinavir, se
Indica aumento, indica disminución, indica cambio mínimo (< 10 %).

Tabla 2: Interacciones farmacológicas: Cambios en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir en
presencia de los fármacos co-administrados
Posología del Posología de % Cambio en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir
medicamento nelfinavir
co-
administrado
Otros inhibidores de la proteasa (IPs)
Ritonavir Dosis única 152 % Semivida de eliminación
500 mg BID X 3 750 mg 156 %
dosis
Ritonavir 100 o 1250 mg BID 20 % AUC del metabolito M8
200 mg BID (administración 74 %
Ritonavir 100 ó 1250 mg BID 39 % AUC del metabolito M8
200 mg BID (administración 86 %
Indinavir 750 mg dosis 83 % Semivida de eliminación
800 mg Q8H X única 22 %
7 días No se ha establecido la seguridad de esta
Saquinavir 750 mg dosis 30 %
1200 mg TID única
Amprenavir 750 mg TID No es necesario realizar ajustes en la posología
800 mg TID de ninguno de los dos fármacos

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos (NNRTIs)
Efavirenz 750 mg TID 20 % No es necesario realizar ajustes posológicos
600 mg QD
Delavirdina 750 mg TID 107 % No se ha establecido la seguridad de esta
400 mg TID combinación; no se recomienda la combinación.
Nevirapina Ver apartado correspondiente
Inductores de enzimas metabólicos
Rifabutina 750 mg TID 32 % Cuando se co-administran nelfinavir, 750 mg
300 mg QD TID o 1250 mg BID y rifabutina, es necesario
Rifabutina 750 mg TID 23 %
150 mg QD

10
Posología de % Cambio en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir
Posología del
medicamento
co-
administrado
Rifabutina 1250 mg BID
150 mg QD
Indica aumento, indica disminución, indica cambio mínimo (< 10 %).

4.6 Embarazo y lactancia

En los estudios animales de toxicidad para la reproducción realizados en ratas no se observaron
reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, a dosis que proporcionaban una exposición
sistémica comparable a la observada con la dosis clínica. La experiencia clínica en mujeres
embarazadas es limitada. VIRACEPT sólo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio
esperado justifica los posibles riesgos para el feto.
Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no den el pecho bajo ninguna circunstancia con el
fin de evitar la transmisión del VIH. Los estudios en ratas lactantes demostraron que nelfinavir se
excreta en la leche materna. No hay datos disponibles sobre la excreción de nelfinavir en la leche
materna humana. Se debe advertir a las madres que interrumpan la lactancia si están siendo tratadas
con VIRACEPT.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de VIRACEPT sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria es nula o
insignificante.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de los comprimidos de 250 mg de VIRACEPT se estudió en ensayos clínicos
controlados con más de 1.300 pacientes. La mayoría de los pacientes de estos ensayos recibieron bien
750 mg TID en monoterapia o en combinación con análogos de nucleósidos, o bien 1250 mg BID en
combinación con análogos de nucleósidos.
Los siguientes acontecimientos adversos con una relación al menos posible con nelfinavir (i.e.
reacciones adversas) fueron notificados con mayor frecuencia: diarrea, náuseas y erupción
cutánea/rash. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada
intervalo de frecuencia.

Reacciones adversas en los ensayos clínicos con nelfinavir

En la Tabla 3 se resumen las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos. La lista incluye
también anomalías de laboratorio destacables que se han observado con nelfinavir (a las 48 semanas).

Tabla 3: Incidencia de las reacciones adversas y anomalías de laboratorio destacables observadas en
los ensayos fase II y fase III. (Muy frecuentes ( 10 %); frecuentes ( 1 % y < 10 %)) Clasificación por órganos y sistemas Frecuencia de la reacción Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea Frecuentes Náuseas, flatulencia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Erupción cutánea/rash Exploraciones complementarias Frecuentes Aumento de alanina aminotransferasa,

Niños y neonatos:
Aproximadamente 400 pacientes recibieron nelfinavir durante la realización de ensayos clínicos en
pediatría (Estudios 524, 556, PACTG 377/725 y PENTA-7) de hasta 96 semanas de duración. El perfil
de reacciones adversas observado durante los ensayos clínicos en pediatría fue similar al observado en
adultos. La diarrea fue el acontecimiento adverso notificado con mayor frecuencia en niños. La
alteración de laboratorio observada con más frecuencia fue la neutropenia/leucopenia. Durante estos
ensayos menos del 13% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a acontecimientos adversos.

Experiencia post-comercialización con nelfinavir
A continuación se resumen las reacciones adversas graves y no graves obtenidas de notificaciones
espontáneas en la fase de comercialización (en las que nelfinavir se tomó como único inhibidor de la
proteasa o en combinación con otra terapia antirretroviral), y no mencionadas anteriormente en la
sección 4.8, para las cuales no se puede excluir una relación causal con nelfinavir. Como estos datos se
obtienen de notificaciones espontáneas, se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas.

Trastornos del sistema inmunológico:
Poco frecuentes ( 0,1 % – 1 %): reacciones de hipersensibilidad entre las que se incluyen
broncoespasmo, fiebre, prurito, edema facial y rash (maculopapular o bulloso).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Raras ( 0,01 % – 0,1 %): aparición de diabetes mellitus o exacerbación de diabetes mellitus
existente.
Poco frecuentes – raras ( 0,01 % – 1 %): la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con
una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por VIH, que incluye
pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral,
hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

Trastornos vasculares:
Raras ( 0,01 % – 0,1 %): aumento de hemorragias espontáneas en pacientes hemofílicos.

Trastornos gastrointestinales:
Raras ( 0,01 % – 0,1 %): distensión abdominal.
Poco frecuentes ( 0,1 % – 1 %): vómitos, pancreatitis/aumento de la amilasa en sangre.

Trastornos hepatobiliares:
Raras ( 0,01 % – 0,1 %): hepatitis, alteración de los enzimas hepáticos e ictericia cuando nelfinavir
se combina con otros agentes antirretrovirales.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy raras ( 0,01 %), incluyendo notificaciones aisladas: eritema multiforme.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:
Raras ( 0,01 % – 0,1 %): se ha notificado un aumento de la creatinina quinasa, mialgia, miositis y
rabdomiólisis con los IPs, particularmente en combinación con los análogos de nucleósidos.

Población pediátrica:
Durante la comercialización, se han notificado reacciones adversas adicionales que se describen a
continuación. Debido a que estos datos proceden del sistema de notificación espontánea, se desconoce
la frecuencia de las reacciones adversas: hipertrigliceridemia, anemia, ácido láctico elevado en sangre
y neumonía.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado
4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia.
Se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas (ver apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

La experiencia relativa a la sobredosis aguda con VIRACEPT en humanos es limitada. No existe un
antídoto específico para la sobredosis con nelfinavir. Si está indicado, la eliminación del nelfinavir no
absorbido debe realizarse mediante emesis o lavado gástrico. Para ayudar a eliminar el nelfinavir no
absorbido puede administrarse también carbón activado. Es improbable que se pueda eliminar
nelfinavir de la sangre en una proporción significativa mediante diálisis debido a su alta unión a
proteínas.

La sobredosis de nelfinavir podría teóricamente resultar en la prolongación del intervalo QT del ECG
(ver también sección 5.3). Este hecho justifica la necesidad de monitorizar a los pacientes con
sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de acción directa, código ATC: J05AE04.

Mecanismo de acción: la proteasa del VIH es un enzima necesario para el corte proteolítico de
laspoliproteínas precursoras virales, dando proteínas individuales halladas en el VIH infeccioso. La
proteólisis de estas poliproteínas virales es esencial para la maduración del virus infeccioso. Nelfinavir
se une reversiblemente al centro activo de la proteasa del VIH e impide el corte de las poliproteínas,
dando lugar a la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas.

Actividad antiviral in vitro: se ha demostrado la actividad antiviral de nelfinavir in vitro en líneas
celulares linfoblastoides, linfocitos de sangre periférica y monocitos/macrófagos, tanto en infecciones
agudas como crónicas por VIH. Se demostró que nelfinavir era activo frente a un amplio espectro de
cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH-1 y del VIH-2 cepa ROD. La CE95 (concentración
eficaz en un 95 %) de nelfinavir, varió de 7 a 111 nM (media de 58 nM). Nelfinavir demostró efectos

13
entre aditivos y sinérgicos frente al VIH en combinación con los inhibidores de la transcriptasa inversa,
zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) y estavudina (d4T), sin
aumentar la citotoxicidad.

Resistencia al fármaco: Se han seleccionado in vitro aislados de VIH con una susceptibilidad reducida
al nelfinavir. Se monitorizaron aislados de VIH tomados de pacientes seleccionados, tratados con
nelfinavir solo o en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa, en lo relativo a cambios
fenotípicos (n=19) y genotípicos (n=195, 157 de los cuales fueron evaluables) en los ensayos clínicos,
durante un periodo de 2 a 82 semanas. En > 10 % de los pacientes con aislados evaluables se
detectaron una o más mutaciones de la proteasa viral en los aminoácidos 30, 35, 36, 46, 71, 77 y 88.
De los 19 pacientes a los que se les hizo un análisis fenotípico y genotípico en los aislados clínicos, 9
aislados de pacientes mostraron una susceptibilidad reducida (de 5 a 93 veces) al nelfinavir in vitro.
Los aislados de los 9 pacientes presentaban una o más mutaciones en el gen de la proteasa viral. El
aminoácido 30 fue la posición más frecuentemente mutada.

La incidencia global de la mutación D30N en la proteasa viral de los aislados evaluables (n=157) de
los pacientes que recibían nelfinavir en monoterapia o nelfinavir en combinación con zidovudina y
lamivudina o estavudina fue del 54,8 %. La incidencia global de otras mutaciones asociadas con
resistencia primaria a IPs fue del 9,6 % para la sustitución L90M, mientras que las sustituciones en las
posiciones 48, 82 y 84 no se observaron.

Resistencia cruzada: Los aislados de VIH obtenidos de 5 pacientes durante el tratamiento con
nelfinavir mostraron un descenso de 5 a 93 veces en la susceptibilidad al nelfinavir in vitro cuando se
comparaban con los aislados correspondientes a nivel basal, pero sin un descenso concordante en la
susceptibilidad a indinavir, ritonavir, saquinavir o amprenavir in vitro. A la inversa, tras el tratamiento
con ritonavir, 6 de los 7 aislados clínicos con susceptibilidad reducida a ritonavir in vitro (de 8- a 113
veces) en comparación con el nivel basal también mostraron una disminución de la susceptibilidad a
nelfinavir in vitro (de 5 a 40 veces). Un aislado VIH obtenido de un paciente en tratamiento con
saquinavir mostró susceptibilidad reducida a saquinavir (7 veces) pero sin disminución concordante en
la susceptibilidad al nelfinavir. La resistencia cruzada entre nelfinavir y los inhibidores de la
transcriptasa inversa es poco probable debido a los diferentes enzimas diana implicados. Aislados
clínicos (n=5) con susceptibilidad reducida a zidovudina, lamivudina, o nevirapina mantienen su
susceptibilidad total a nelfinavir in vitro.

Datos clínicos farmacodinámicos: se ha documentado que el tratamiento con nelfinavir solo o en
combinación con otros agentes antirretrovirales reduce la carga viral y aumenta los recuentos de
células CD4 en pacientes seropositivos VIH-1. Las reducciones observadas en el ARN del VIH con el
tratamiento con nelfinavir en monoterapia fueron menos pronunciadas y de menor duración. En varios
ensayos en que participaron pacientes infectados por el VIH-1 se evaluaron los efectos de nelfinavir
(solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de
actividad de la enfermedad, el recuento de células CD4 y el ARN viral.

La eficacia del régimen BID se ha evaluado principalmente frente al régimen VIRACEPT 250 mg
comprimidos TID en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con IPs (naïve). Un ensayo
abierto, randomizado compara la supresión del ARN del VIH con 1250 mg de nelfinavir BID frente a
750 mg de nelfinavir TID en pacientes naïve a los IPs, que además recibían estavudina (30-40 mg
BID) y lamivudina (150 mg BID).

Proporción de pacientes con niveles de ARN del VIH por debajo del límite inferior de cuantificación (técnicas
sensible y ultrasensible) a la Semana 48
Técnica Análisis Viracept BID (%) Viracept TID (%) IC 95 %
Sensible LOCF
Ultrasensible 121/200 (61 %) 136/206 (66 %) (-15, +4)
LOCF= Última observación arrastrada (Last observation carried forward)

14
ITT = Intención de tratar
NC = F: no completados = fracasos

El régimen BID produce un aumento estadísticamente significativo de los niveles plasmáticos
máximos de nelfinavir, en comparación con el régimen TID. Se observaron pequeñas diferencias
estadísticamente no significativas en otros parámetros farmacocinéticos, sin tendencias favorables a un
régimen frente al otro. Aunque el ensayo 542 no mostró diferencias significativas de eficacia entre los
dos regímenes en una población de pacientes predominantemente naïve a la terapia antirretroviral, se
desconoce el significado de estos hallazgos para los pacientes que hayan recibido tratamiento
antirretroviral previo.

En un ensayo con 297 pacientes VIH-1 seropositivos tratados con zidovudina y lamivudina más
nelfinavir (a 2 dosis diferentes) o con zidovudina y lamivudina sola, la media del recuento basal de
células CD4 fue 288 células/mm3 y la media de los niveles plasmáticos basales del ARN del VIH fue
5,21 log10 copias/ml (160,394 copias/ml). El descenso medio del ARN plasmático del VIH
determinado por PCR (< 400 copias/ml) a las 24 semanas fue de 2,33 log10 en pacientes que recibían tratamiento en combinación con 750 mg de nelfinavir TID, comparado con 1,34 log10 en pacientes tratados sólo con zidovudina y lamivudina. A las 24 semanas, el porcentaje de pacientes cuyos niveles plasmáticos de ARN del VIH habían descendido por debajo del límite de detección del ensayo de PCR (< 400 copias/ml) fue del 81 % en el grupo tratado con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina y lamivudina, y del 8 % en el grupo tratado con zidovudina y lamivudina. La media del recuento de células CD4 a las 24 semanas se vio aumentada en aproximadamente 150 células/mm3 en el grupo tratado con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina y lamivudina, y en aproximadamente 95 células/ mm3 en el tratado con zidovudina y lamivudina. A las 48 semanas, aproximadamente el 75 % de los pacientes tratados con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina y lamivudina permanecieron por debajo del nivel de detección del ensayo (< 400 copias/ml); en este grupo en los recuentos de células CD4 el aumento medio fue de 198 células/ mm3 a las 48 semanas.

No se han observado diferencias importantes en la seguridad o tolerabilidad entre los grupos de
posología BID y TID, con la misma proporción de pacientes en cada brazo que experimentaba
reacciones adversas de cualquier intensidad, independientemente de la relación con la medicación del
ensayo.

Los niveles plasmáticos de algunos inhibidores de la proteasa del VIH-1 metabolizados principalmente
por el CYP3A4 pueden aumentar al administrarse con dosis bajas de ritonavir, el cual es un inhibidor
de esta vía metabólica. Los protocolos terapéuticos de varios inhibidores de proteasas sometidos a esta
interacción requieren la co-administración de dosis bajas de ritonavir («potenciación») con objeto de
aumentar los niveles plasmáticos y optimizar la eficacia antiviral. Los niveles plasmáticos de
nelfinavir, metabolizado principalmente por el CYP2C19 y sólo parcialmente por el CYP3A4, no
aumentan mucho al administrarse junto con ritonavir y, por tanto, la co-administración de nelfinavir
con dosis bajas de ritonavir no parece ser beneficiosa. Se han comparado en dos ensayos la seguridad
y la eficacia de nelfinavir (no potenciado) frente a inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir,
cada uno en combinación con otros agentes antirretrovirales.

El ensayo M98-863 es un ensayo aleatorizado, doble ciego en 653 pacientes naïve al tratamiento
antirretroviral, que investiga la comparación de lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n=326) frente a
nelfinavir (750 mg TID n=327), cada uno en combinación con lamivudina (150 mg dos veces al día) y
estavudina (40 mg dos veces al día). La mediana de los niveles de ARN del VIH-1 al inicio del
tratamiento fue de 4,98 log10 copias/ml y de 5,01 log10 copias/ml en los grupos tratados con nelfinavir y
lopinavir/ritonavir, respectivamente. La mediana del recuento de células CD4+ al inicio del
tratamiento fue de 232 células/mm3 en ambos grupos. En la semana 48, el 63 % de los pacientes
tratados con nelfinavir y el 75 % de los tratados con lopinavir/ritonavir tenían < 400 copias/ml de ARN del VIH-1, mientras que el 52 % de los pacientes con nelfinavir y el 67 % de los pacientes con lopinavir/ritonavir tenían < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 (intención de tratar, pérdida = fracaso). El incremento medio del recuento de células CD4+ desde el inicio del tratamiento hasta la semana 48 fue de 195 células/mm3 y 207 células/mm3 en los grupos de nelfinavir y lopinavir/ritonavir respectivamente. Durante las 48 semanas de tratamiento, un porcentaje mayor de pacientes,

15
estadísticamente significativo, en el brazo de lopinavir/ritonavir tenían < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 en comparación con el brazo de nelfinavir.

El ensayo APV30002 es un ensayo aleatorizado, abierto en 649 pacientes con enfermedad avanzada
por VIH y naïve al tratamiento antirretroviral, que compara fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg
QD n=322) frente a nelfinavir (1250 mg BID n=327), cada uno en combinación con lamivudina
(150 mg dos veces al día) y abacavir (300 mg dos veces al día). La mediana de los niveles de ARN del
VIH-1 al inicio del tratamiento fue de 4,8 log10 copias/ml en ambos grupos de tratamiento. La mediana
del recuento de células CD4+ al inicio del tratamiento fue de 177 y 166×106 células/l en los grupos de
nelfinavir y fosamprenavir/ritonavir, respectivamente. En la semana 48, se demostró no-inferioridad
en el 68 % de los pacientes del grupo tratado con nelfinavir y el 69 % de los pacientes tratados con
fosamprenavir/ritonavir, con < 400 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma mientras que el 53 % de los pacientes con nelfinavir y el 55 % de los pacientes con fosamprenavir/ritonavir tenían < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 (intención de tratar, rebote/suspensión = fracaso). El incremento de la mediana del recuento de células CD4+ después de 48 semanas fue de 207 y de 203 células/mm3 en los grupos de nelfinavir y fosamprenavir/ritonavir, respectivamente. El fracaso en la respuesta virológica fue mayor en el grupo de nelfinavir (17 %) que en el grupo de fosamprenavir/ritonavir (7 %). El desarrollo de resistencia al tratamiento con NRTI fue significativamente menos frecuente con fosamprenavir/ritonavir comparado con nelfinavir (13 % versus 57 %; p<0,001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de nelfinavir han sido evaluadas en voluntarios sanos y en pacientes
infectados por el VIH. No se observaron diferencias significativas entre los voluntarios sanos y los
pacientes infectados por el VIH.

Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas de nelfinavir se alcanzaron generalmente entre
las 2 y las 4 horas después de la administración por vía oral con alimentos de dosis únicas o múltiples
de 500 a 750 mg (de dos a tres comprimidos de 250 mg).

Después de la administración de dosis múltiples de 750 mg cada 8 horas durante 28 días (estado
estacionario), la media de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) fue 3-4 µg/ml y las
concentraciones plasmáticas previas a la dosis siguiente (mínimas, valle) fueron de 1-3 µg/ml.
Después de administrar dosis únicas, se observó en las concentraciones plasmáticas de nelfinavir un
aumento mayor que proporcional a la dosis; sin embargo, esto no se observó después de dosis
múltiples.

En un estudio farmacocinético en pacientes VIH-positivos se compararon dosis múltiples de 1250 mg
dos veces al día (BID) con dosis múltiples de 750 mg tres veces al día (TID) durante 28 días. Los
pacientes que recibían VIRACEPT BID (n = 10) alcanzaron una Cmax de nelfinavir de 4,0±0,8 µg/mly
concentraciones mínimas por la mañana y por la noche de 2,2±1,3 µg/ml y 0,7±0,4 µg/ml,
respectivamente. Los pacientes que recibieron VIRACEPT TID (n=11) alcanzaron concentraciones
máximas en plasma (Cmax) de 3,0 ± 1,6 µg/ml y concentraciones mínimas por la mañana y por la noche
de 1,4 ± 0,6 µg/ml y 1,0 ± 0,5 µg/ml, respectivamente. Las diferencias entre las concentraciones
mínimas por la mañana, la tarde y la noche, en las pautas posológicas BID y TID, también se
observaron en voluntarios sanos que recibieron medicación a intervalos precisos de 8 o 12 horas.

La farmacocinética de nelfinavir fue similar durante las administraciones BID y TID. En pacientes, el
AUC0-24 de nelfinavir con la administración de 1250 mg BID fue 52,8 ± 15,7 µg ·h/ml (n = 10) y con la
administración de 750 mg TID fue 43,6 ± 17,8 µg·h/ml (n = 11). Los niveles mínimos de exposición al
fármaco permanecen al menos veinte veces mayores que la CI95 media a lo largo del intervalo
posológico para ambos regímenes. No se ha establecido la relevancia clínica de la relación de las
medidas in vitro con la potencia del fármaco y los hallazgos clínicos. Se ha observado un aumento de
las concentraciones plasmáticas de nelfinavir mayor que proporcional a la dosis, tras la administración
de dosis únicas; sin embargo, este hecho no se ha observado tras la administración múltiple.

No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de VIRACEPT.

16
Efecto de los alimentos sobre la absorción gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximas
y el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo (AUC), fueron consistentemente de 2 a 3
veces mayores cuando la administración se hizo con alimentos que cuando se hizo en ayunas. El
aumento en las concentraciones plasmáticas con los alimentos fue independiente del contenido en
grasa de las comidas. El efecto del contenido de la comida sobre la exposición a nelfinavir se ha
investigado en un estudio empleando la formulación de comprimidos recubiertos con película de
250 mg. El AUC y la Cmax de nelfinavir en el estado estacionario fueron respectivamente un 15 % y un
20 % superiores cuando las dosis se administraron tras una comida de 800 kcal/50 % de grasas, que
tras una comida ligera (350 kcal/33 % de grasa), lo que sugiere que durante la administración múltiple
el contenido de la comida tiene un efecto menor sobre la exposición a nelfinavir de lo que cabría
esperar de los datos obtenidos en los estudios de dosis única.

Distribución: tanto en animales como en humanos, los volúmenes de distribución calculados (2-7 l/kg)
excedieron el agua corporal total, lo que sugiriere una amplia distribución de nelfinavir en los tejidos.
Aunque no se han llevado a cabo estudios en humanos, los estudios con una dosis única de 50 mg/kg
de nelfinavir-C14 en ratas demostraron que las concentraciones en el cerebro eran menores que en otros
tejidos, pero excedían la CE95 para la actividad antiviral in vitro. El nelfinavir en suero presenta una
alta unión a proteínas ( 98 %).

Metabolismo: después de una dosis oral única de 750 mg de nelfinavir-C14, el 82 ­ 86 % de la
radiactividad plasmática total correspondía a nelfinavir inalterado. In vitro, las isoformas del
citocromo P-450 múltiple, tales como el CYP3A, el CYP2C19/C9 y el CYP2D6, son responsables del
metabolismo de nelfinavir. Se encontró en plasma un metabolito oxidativo principal y varios
secundarios.

El metabolito oxidativo principal, M8 (terc-butilhidroxinelfinavir), presentó in vitro una actividad
antiviral igual a la del fármaco de origen y su formación está catalizada por el citocromo polimórfico
CYP2C19. La posterior degradación del metabolito M8 parece estar catalizada por el CYP3A4. En
sujetos con una actividad normal del CYP2C19, los niveles plasmáticos de este metabolito fueron
aproximadamente del 25 % de la concentración plasmática total relacionada con nelfinavir. Se espera
que en los metabolizadores pobres del CYP2C19, o en pacientes que estén recibiendo tratamiento
concomitante con inhibidores potentes del CYP2C19 (ver apartado 4.5), los niveles plasmáticos de
nelfinavir sean elevados, mientras que los de terc-butilhidroxinelfinavir, insignificantes o no medibles.
Datos clínicos limitados sugieren que los pacientes con concentraciones plasmáticas del metabolito
muy bajas o no medibles y con concentraciones de nelfinavir elevadas no muestran una respuesta
virológica reducida o un perfil de seguridad diferente en comparación con la población total del
estudio.

Eliminación: los valores estimados del aclaramiento oral después de dosis individuales (24-33 l/hora)
y múltiples (26-61 l/hora) indican que nelfinavir presenta una biodisponibilidad hepática entre media y
alta. La semivida de eliminación terminal en plasma fue generalmente de 3,5 a 5 horas. La mayor parte
(87 %) de una dosis oral de 750 mg que contenía nelfinavir-C14 se recuperó en las heces; la
radiactividad fecal total correspondió a nelfinavir (22 %) y numerosos metabolitos oxidativos (78 %).
Solamente el 1-2 % de la dosis se recuperó en la orina, siendo nelfinavir inalterado el componente
principal.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales:
Farmacocinética en niños y pacientes ancianos: El aclaramiento de nelfinavir, administrado por vía
oral, en niños de 2 a 13 años de edad es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor que en adultos, con
una gran variabilidad interindividual. Con la administración de VIRACEPT polvo oral o comprimidos
con los alimentos, a una dosis de aproximadamente 25-30 mg/kg tres veces al día, se alcanzan
concentraciones plasmáticas en el estado estacionario similares a las de los pacientes adultos que
reciben 750 mg tres veces al día.

En un ensayo abierto prospectivo, se investigó la farmacocinética de los regímenes de VIRACEPT
BID y TID en 18 niños infectados por VIH, con edades comprendidas entre 2-14 años. Los niños que

17
pesaban menos de 25 kg recibieron 30-37 mg/kg de nelfinavir TID o 45-55 mg/kg de nelfinavir BID.
Los niños con un peso por encima de los 25 kg recibieron 750 mg TID o 1250 mg BID. Los valores de
Cmin, Cmax y del AUC0-24 fueron todos significativamente superiores con el régimen BID, en
comparación con el régimen TID. Además, con la posología de dos veces al día, en 14 de 18 (78 %) y
11 de 18 (61 %) niños se alcanzaron valores de Cmin de 1-3 microgramo/ml y valores de Cmax de 3-4 µg
/ml, mientras que en la posología TID sólo en 4 de 18 (22 %) y 7 de 18 (39 %) niños se alcanzaron
estos valores.

No se dispone de datos en pacientes ancianos.

Farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática:
La farmacocinética de nelfinavir, después de una dosis única de 750 mg, fue estudiada en pacientes
con insuficiencia hepática y en voluntarios sanos. Se observó un incremento del 49 %-69 % en el AUC
de nelfinavir en los grupos con insuficiencia hepática (clases A a C de Child-Turcotte), en
comparación con el grupo de voluntarios sanos. No se pueden realizar recomendaciones específicas de
dosis para nelfinavir en base a los resultados de este estudio.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios in vitro, concentraciones elevadas de nelfinavir y de su metabolito activo M8
inhibieron los canales de potasio cardíacos humanos (hERG) clonados. Los canales de potasio hERG
resultaron inhibidos en un 20 % a concentraciones de nelfinavir y M8 de cuatro a cinco veces, y de
unas setenta veces, respectivamente, por encima de los niveles terapéuticos medios de fármaco libre en
humanos. Por el contrario, no se encontraron efectos que sugirieran la prolongación del intervalo QT
en el ECG para dosis similares en perros o en el tejido cardíaco aislado. Se desconoce la relevancia
clínica de estos datos in vitro. Sin embargo, en base a los datos de los compuestos que se conoce que
prolongan el intervalo QT, un bloqueo de más del 20 % de los canales de potasio hERG podría ser
relevante clínicamente. Por consiguiente, el potencial de prolongación QT se deberá considerar en los
casos de sobredosis (ver apartado 4.9).

Toxicidad aguda y crónica: se llevaron a cabo estudios de toxicidad oral aguda y crónica en ratones
(500 mg/kg/día), ratas (hasta 1.000 mg/kg/día) y monos (hasta 800 mg/kg/día). En las ratas hubo un
aumento en el peso del hígado e hipertrofia tiroidea folículo-celular relacionada con la dosis. En los
monos se observó pérdida de peso y una desmejora física general, junto con evidencia general de
toxicidad gastrointestinal.

Mutagénesis: los estudios in vitro e in vivo, con y sin activación metabólica, han demostrado que
nelfinavir no presenta actividad mutagénica ni genotóxica.

Carcinogénesis: Los estudios de carcinogénesis se han realizado durante dos años con la
administración oral de mesilato de nelfinavir a ratones y ratas. No hay indicios que sugieran un efecto
oncogénico en ratones tras la administración oral de hasta 1.000 mg/kg/día. La administración de
1.000 mg/kg/día a ratas produjo un aumento de la incidencia de adenoma de células foliculares
tiroideas y de carcinoma, en relación con los controles. Las exposiciones sistémicas fueron 3 y 4 veces
las alcanzadas en humanos con la administración de dosis terapéuticas. La administración de
300 mg/kg/día produjo un aumento en la incidencia de adenoma de células foliculares tiroideas. El
tratamiento crónico de ratas con nelfinavir ha demostrado que produce efectos consistentes con la
inducción enzimática, que predispone a las ratas, pero no a los humanos, a neoplasmas tiroideos. El
peso de la evidencia indica que es improbable que nelfinavir sea carcinogénico en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

El polvo oral contiene:
– celulosa microcristalina

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– maltodextrina
– fosfato potásico dibásico
– crospovidona
– hipromelosa
– aspartamo (E951)
– palmitato de sacarosa
– aromas naturales y artificiales

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con sustancias ácidas debido al sabor (ver apartado 4.2).

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original. No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

VIRACEPT 50 mg/g polvo oral se comercializa en frascos de plástico de HDPE, con cierres de
seguridad de polipropileno con un revestimiento de polietileno. Cada frasco contiene 144 gramos de
polvo oral, y está provisto de cucharas de polipropileno de 1 gramo (blanca) y de 5 gramos (azul).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El envase contiene dos cucharas, una de color blanco de 1 gramo y otra de color azul de 5 gramos.
1. Medir una cucharada rasa empleando el mango de la segunda cuchara para retirar el polvo
sobrante.
2. mezclar el polvo con agua, leche, leche artificial, leche de soja, suplementos dietéticos o pudín
3. no mezclar el polvo con alimentos o zumos ácidos
4. se recomienda que una vez mezclado el polvo con los medios indicados en el paso 2, se use
antes de 6 horas

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/97/054/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 22 de enero de 1998
Fecha de la última renovación: 23 de enero de 2008

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10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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VIRACEPT 250 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene mesilato de nelfinavir equivalente a 250 mg de
nelfinavir.

Excipientes:
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película azules y oblongos biconvexos.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

VIRACEPT está indicado para la terapia antirretroviral combinada de pacientes adultos, adolescentes
y niños de 3 años o mayores, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

En pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IPs), la elección de nelfinavir deberá
basarse en estudios de resistencia viral individualizados y en su historia de tratamiento.

Ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración