VIRAMUNE 200MG 60 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	NEVIRAPINA
Código Nacional:	661751
Código Registro:	97055001
Nombre de presentación:	VIRAMUNE 200MG 60 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
Fecha de autorización:	1998-04-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1998-04-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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VIRAMUNE 200 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido contiene 200 mg de nevirapina (en forma anhidra).

Excipientes: cada comprimido contiene 318 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido.

Comprimidos blancos, ovalados y biconvexos. Una cara tiene grabado el código «54 193», con una
única ranura que separa el «54» y el «193». La cara opuesta está marcada con el símbolo de la
compañía. El comprimido no debe dividirse.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

VIRAMUNE está indicado junto con con otros medicamentos antiretrovirales para el tratamiento de
adultos, adolescentes y niños de cualquier edad infectados por VIH-1 (ver apartado 4.4).

La mayor parte de la experiencia con VIRAMUNE es en combinación con inhibidores nucleósidos de
la transcriptasa inversa. La selección del tratamiento posterior a VIRAMUNE debe basarse en la
experiencia clínica y en los tests de resistencia (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

VIRAMUNE debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por
VIH.

Pacientes mayores de 16 años

La dosis recomendada de VIRAMUNE es de un comprimido diario de 200 mg durante los primeros 14
días (es preciso seguir este período inicial, ya que se ha demostrado que reduce la frecuencia de
exantema), seguido de un comprimido de 200 mg dos veces al día, en asociación con al menos dos
agentes antirretrovirales adicionales.

Pacientes pediátricos (adolescentes)

Los comprimidos de 200 mg de VIRAMUNE, siguiendo la pauta de dosificación anteriormente
descrita, son adecuados para niños mayores, particularmente adolescentes, menores de 16 años, de
peso superior a 50 kg o cuya superficie corporal sea superior a 1,25 m2 según la fórmula de Mosteller.
Para niños de este grupo de edad, de peso inferior a 50 kg o cuya superficie corporal sea inferior a
1,25 m2, está disponible una forma de dosificación en suspensión oral, que puede dosificarse según el
peso o la superficie corporal (ver Ficha Técnica de VIRAMUNE suspensión oral).

VIRAMUNE puede tomarse con o sin alimentos.

Insuficiencia renal

En aquellos pacientes con insuficiencia renal que requieren diálisis se recomienda una dosis adicional
de 200 mg de VIRAMUNE después de cada tratamiento de diálisis. Los pacientes con aclaramiento de
creatinina (CLcr) 20 ml/min no requieren ajuste de la dosis (ver apartado 5.2).

Insuficiencia hepática

VIRAMUNE no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C, ver
sección 4.3). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a
moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).

Ancianos
VIRAMUNE no se ha investigado específicamente en pacientes de edad superior a 65 años.

Consideraciones para el manejo de la dosis

Los pacientes que presenten exantema durante el período inicial de 14 días con 200 mg/día, no deben
aumentar su dosis de VIRAMUNE hasta que se haya resuelto el exantema. El exantema aislado debe
ser estrechamente monitorizado (ver apartado 4.4).

Los pacientes que interrumpan la administración de VIRAMUNE durante más de 7 días, deben
reiniciar la pauta de dosificación recomendada durante el período inicial de dos semanas.

Por lo que respecta a la toxicidad que requiera la interrupción del tratamiento con VIRAMUNE, ver
sección 4.4.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

VIRAMUNE no debe readministrarse a pacientes que hayan requerido una interrupción permanente
por exantema grave, exantema acompañado de sintomatología general, reacciones de hipersensibilidad
o hepatitis clínica debida a nevirapina.

VIRAMUNE no debe administrarse a pacientes con daño hepático grave (Child-Pugh clase C) o con
valores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN antes del tratamiento hasta que los valores basales de
SGOT/SGPT se estabilicen < 5 veces el LSN.

VIRAMUNE no debe readministrarse en pacientes que hayan presentado anteriormente valores de
SGOT o SGPT > 5 veces el LSN durante el tratamiento con VIRAMUNE y tuvieran una recurrencia
de las anomalías de la función hepática durante la readministración de VIRAMUNE, (ver apartado 4.4).

Los preparados a base de plantas medicinales que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) no
deben ser utilizados durante la administración de VIRAMUNE debido al riesgo de disminución de las
concentraciones plasmáticas y del efecto clínico de la nevirapina (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

VIRAMUNE sólo debe utilizarse en asociación con otros dos agentes antirretrovirales como mínimo
(ver apartado 5.1).

VIRAMUNE no debe utilizarse como único antiretroviral activo, ya que la monoterapia con cualquier
antiretroviral ha puesto de manifiesto que produce resistencia vírica.

Las primeras 18 semanas de tratamiento con VIRAMUNE constituyen un periodo crítico, que
requiere una monitorización estrecha de los pacientes para revelar la potencial aparición de
reacciones cutáneas graves y que supongan un riesgo para la vida (incluyendo casos de síndrome
de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET)) o hepatitis grave/insuficiencia
hepática. En las primeras 6 semanas de tratamiento existe el mayor riesgo de acontecimientos
hepáticos y reacciones cutáneas. Sin embargo, el riesgo de que aparezca cualquier
acontecimiento hepático sigue presente después de este periodo y debe continuarse la
monitorización a intervalos frecuentes. El riesgo de reacciones adversas hepáticas es mayor en
pacientes del sexo femenino y en pacientes con recuentos de células CD4 elevados al inicio del
tratamiento. A menos que el beneficio supere el riesgo, no debe iniciarse el tratamiento con
VIRAMUNE en mujeres adultas con recuentos de células CD4 mayores de 250 células/mm3 o en
hombres adultos con recuentos de células CD4 mayores de 400 células/mm3. Esto se basa en la
aparición de hepatotoxicidad grave y con amenaza para la vida en estudios controlados y no
controlados.

En algunos casos, el daño hepático ha progresado a pesar de la interrupción del tratamiento. Los
pacientes que desarrollen signos o síntomas de hepatitis, reacción cutánea grave o reacciones de
hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con VIRAMUNE y solicitar una evaluación
médica inmediatamente. No debe reiniciarse el tratamiento con VIRAMUNE después de
reacciones hepáticas, cutáneas o de hipersensibilidad graves (ver apartado 4.3).

Debe respetarse estrictamente la pauta de dosificación, especialmente durante los 14 días del
período inicial (ver apartado 4.2).

Reacciones cutáneas

Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen un riesgo para la vida, incluyendo casos
fatales, en pacientes tratados con VIRAMUNE, principalmente durante las primeras 6 semanas de
tratamiento. Estas han incluido casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica y
reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema, sintomatología general y afectación
visceral. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante las primeras 18 semanas de
tratamiento. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados si se produce un exantema aislado.
VIRAMUNE debe interrumpirse permanentemente en pacientes que presenten exantema grave o
exantema acompañado de sintomatología general (como fiebre, formación de vesículas, lesiones
orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares o articulares, o malestar general), incluyendo
síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. VIRAMUNE debe interrumpirse
permanentemente en cualquier paciente que presente reacciones de hipersensibilidad (caracterizadas
por exantema con sintomatología general además de afectación visceral, tal como hepatitis,
eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal) ver sección 4.4.

La administración de VIRAMUNE por encima de la dosis recomendada puede incrementar la
frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la
necrolisis epidérmica tóxica.

Se ha observado rabdomiolisis en pacientes que experimentan reacciones cutáneas y/o hepáticas
asociadas con el uso de VIRAMUNE.

La utilización simultánea de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de administración de
VIRAMUNE) ha demostrado no disminuir la incidencia del exantema asociado de VIRAMUNE y
puede asociarse con un aumento en la incidencia y gravedad del exantema durante las primeras 6
semanas de tratamiento con VIRAMUNE.

Se han identificado algunos factores de riesgo en el desarrollo de reacciones cutáneas graves, que
incluyen errores en el seguimiento de la pauta de dosificación inicial de 200 mg diarios durante el
período inicial y un retraso prolongado entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al

médico. Las mujeres parecen tener más riesgo que los hombres de desarrollar exantema, tanto si
reciben tratamiento conteniendo VIRAMUNE como si no.

Debe indicarse a los pacientes que una de las principales toxicidades de VIRAMUNE es el exantema.
Debe aconsejárseles que comuniquen de inmediato a su médico la aparición de cualquier exantema y
que eviten el retraso entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al médico. La mayoría de
los casos de exantemas asociados a VIRAMUNE aparecen durante las primeras 6 semanas desde el
inicio del tratamiento. Por lo tanto, debe monitorizarse cuidadosamente la aparición de exantemas en
los pacientes durante este periodo. Debe indicarse a los pacientes que si aparece algún tipo de
exantema durante el periodo inicial de dos semanas no se procederá al aumento de dosis hasta que éste
desaparezca.

Todo paciente que presente exantema grave o exantema acompañado de sintomatología general, tal
como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares,
dolores articulares o malestar general, debe interrumpir la medicación y solicitar una evaluación
médica inmediatamente. En estos pacientes VIRAMUNE no debe reiniciarse.

Si los pacientes presentan un exantema sospechoso de estar asociado a VIRAMUNE, deberían
realizarse pruebas de la función hepática. En pacientes con incrementos de moderados a severos
(SGOT o SGPT > 5 veces el LSN) debería interrumpirse permanentemente el tratamiento con
VIRAMUNE.

Si se producen reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema con sintomatología
general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral, tal como
hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal, VIRAMUNE debe interrumpirse
permanentemente y no volver a administrarse (ver apartado 4.3).

Reacciones hepáticas

En pacientes tratados con VIRAMUNE se ha producido hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo
para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal. Las primeras 18 semanas de tratamiento son un
periodo crítico, que requiere una monitorización estrecha. El riesgo de acontecimientos hepáticos es
mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continúa después de este
periodo y la monitorización debería continuarse a intervalos frecuentes a lo largo del tratamiento.

Se ha observado rabdomiolisis en pacientes que experimentan reacciones cutáneas y/o hepáticas
asociadas con el uso de VIRAMUNE.

El aumento de los valores de SGOT o SGPT 2,5 veces el LSN y/o co-infección por hepatitis B y/o C
al inicio del tratamiento antirretroviral, se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas
durante el tratamiento antirretroviral en general, incluyendo regímenes que contienen VIRAMUNE.

Con VIRAMUNE el riesgo de reacciones adversas hepáticas es mayor en pacientes del sexo femenino
y en pacientes con recuentos de células CD4 elevados. El riesgo de acontecimientos hepáticos
sintomáticos, a menudo asociados a exantema, es tres veces mayor en mujeres que en hombres (5,8%
frente a 2,2%) y el riesgo de acontecimientos hepáticos sintomáticos es mayor en pacientes con
recuentos de células CD4 elevados al iniciar el tratamiento con VIRAMUNE. En una revisión
retrospectiva, el riesgo de reacciones adversas hepáticas sintomáticas era 12 veces mayor en mujeres
con recuentos de células CD4 >250 células/mm3 que en mujeres con recuentos de células CD4
<250 células/mm3 (11,0% frente a 0,9%). Se observó mayor riesgo en hombres con recuentos de células CD4 >400 células/mm3 (6,3% frente a 1,2% en hombres con recuentos de células CD4
<400 células/mm3).

Debe indicarse a los pacientes que las reacciones hepáticas constituyen la principal toxicidad de
VIRAMUNE, requiriéndose una estrecha monitorización durante las primeras 18 semanas. Se les debe
indicar que la aparición de cualquier síntoma que sugiera hepatitis, debe llevarles a interrumpir el

tratamiento con VIRAMUNE y solicitar una evaluación médica inmediatamente, la cual debe incluir
pruebas de la función hepática.

Monitorización hepática

Antes de iniciar el tratamiento con VIRAMUNE y a intervalos adecuados durante el mismo, deben
realizarse pruebas de bioquímica clínica, entre las que se incluyan pruebas de la función hepática.

Se han descrito anomalías de las pruebas de función hepática en el tratamiento con VIRAMUNE,
algunas en las primeras semanas de tratamiento.
Se describen frecuentemente elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas que no constituyen
necesariamente una contraindicación para usar VIRAMUNE. Elevaciones asintomáticas de la GGT no
constituyen una contraindicación para la continuación del tratamiento.

Debería realizarse una monitorización de las pruebas hepáticas cada dos semanas durante los 2
primeros meses de tratamiento, al 3er mes y a partir de entonces regularmente. Debe realizarse una
monitorización de las pruebas hepáticas si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieran
hepatitis y/o hipersensibilidad.

Si los valores de SGOT o SGPT 2,5 veces el LSN antes o durante el tratamiento, las pruebas
hepáticas deben monitorizarse más frecuentemente durante las visitas clínicas regulares. VIRAMUNE
no debe administrarse a pacientes con valores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN antes del
tratamiento hasta que los valores basales de SGOT/SGPT se estabilicen < 5 veces el LSN (ver apartado 4.3).

Los médicos y los pacientes deben estar alerta ante signos prodrómicos o hallazgos de hepatitis, tales
como anorexia, náuseas, ictericia, bilirrubinuria, heces acólicas, hepatomegalia o dolor a la palpación
hepática. Debe indicarse a los pacientes que soliciten rápidamente atención médica si esto se produce.

Si los valores de SGOT o SGPT aumentan a > 5 veces el LSN durante el tratamiento, la
administración de VIRAMUNE debe interrumpirse inmediatamente. Si los valores de SGOT o
SGPT regresan a los valores basales y si el paciente no ha presentado signos o síntomas de
hepatitis, exantema, sintomatología general u otros hallazgos que sugieran disfunción de un
órgano, se puede reintroducir VIRAMUNE, según cada caso particular, a la dosis inicial de 200
mg/día durante 14 días seguida de 400 mg/día. En estos casos, se requiere monitorización
hepática más frecuente. Si vuelven a aparecer las anomalías de la función hepática, VIRAMUNE
debe interrumpirse permanentemente.

Si se produce hepatitis clínica, caracterizada por anorexia, náuseas, vómitos, ictericia Y
hallazgos de laboratorio (tales como anomalías de las pruebas de función hepática moderadas o
graves (excluyendo GGT)), VIRAMUNE debe interrumpirse permanentemente y no volver a
administrarse. VIRAMUNE no debe ser readministrado a pacientes que hayan requerido una
interrupción permanente, por hepatitis clínica debida a la nevirapina.

Hepatopatía

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de VIRAMUNE en pacientes con trastornos hepáticos
subyacentes significativos. VIRAMUNE está contraindicado en pacientes con daño hepático grave
(Child-Pugh clase C, ver sección 4.3). Los resultados farmacocinéticos sugieren que debe tenerse
precaución cuando VIRAMUNE se administre a pacientes con disfunción hepática moderada (Child-
Pugh clase B).Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral
tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de
tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también la información
importante del producto para estas especialidades farmacéuticas.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una
mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado

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y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía
en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Otras advertencias

Profilaxis post-exposición: En individuos no infectados por el VIH que recibieron dosis múltiples de
VIRAMUNE como profilaxis post-exposición, un uso no autorizado, se ha descrito hepatotoxicidad
grave, incluyendo casos de fallo hepático que requirieron transplante. La administración de
VIRAMUNE no ha sido evaluada en un estudio específico sobre profilaxis post-exposición,
especialmente en términos de duración de tratamiento y por tanto no se recomienda su uso.

El tratamiento combinado con VIRAMUNE no es un tratamiento curativo de los pacientes infectados
por VIH-1; los pacientes pueden seguir sufriendo enfermedades asociadas a la infección avanzada por
VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas.

El tratamiento combinado con VIRAMUNE no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del
VIH-1 a terceros a través de contacto sexual o sangre contaminada.

En mujeres en tratamiento con VIRAMUNE, no deben utilizarse anticonceptivos orales ni otros
tratamientos hormonales de control de la natalidad como único método de anticoncepción, ya que la
nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por este motivo,
y con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH, se recomiendan los métodos anticonceptivos
de barrera (por ej., preservativos). Además, cuando se utilice terapia hormonal postmenopáusica
durante la administración de VIRAMUNE debe monitorizarse su efecto terapéutico.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de
estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han
propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con
inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del
individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una
larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico
debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en
cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos
lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de
alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes
que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para
moverse.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un
empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras
semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos
relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas
generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier
síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que no es recomendable el uso concomitante de
rifampicina y VIRAMUNE (ver también sección 4.5).

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Lactosa: Los comprimidos de VIRAMUNE contienen 636 mg de lactosa por dosis máxima diaria
recomendada. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, p. ej. galactosemia, insuficiencia
de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este
medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

La mayoría de los datos de interacciones se presentan como cambios porcentuales (media geométrica)
con un intervalo de predicción del 95% (IP 95%).

Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTIs):

Zidovudina, didanosina y zalcitabina: No se requieren ajustes de dosis cuando VIRAMUNE se toma
en asociación con zidovudina, didanosina o zalcitabina. Al analizar los datos de zidovudina de un
estudio (n = 11), en el cual pacientes infectados por VIH-1 recibieron 400 mg diarios de VIRAMUNE
en combinación con 100-200 mg tres veces al día de zidovudina, la nevirapina produjo una
disminución media del 24% del AUC de zidovudina (IP 95%: -69%, +83%) y una disminución media
del 26% de la Cmax de zidovudina (IP 95%: -84%, +254%). No se conoce actualmente la relevancia
clínica de la disminución de los niveles plasmáticos de zidovudina. Los datos pareados sugieren que la
zidovudina careció de efecto sobre la farmacocinética de la nevirapina. En un estudio cruzado, la
nevirapina careció de efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de
la didanosina (n = 18) o la zalcitabina (n = 6).

Estavudina y lamivudina: Los resultados de un estudio de 28 días en pacientes infectados por VIH
(n = 22), a los que se administró VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg tres veces al día) y estavudina (30-
40 mg dos veces al día), no mostraron cambios clínicamente relevantes en el AUC ni en la Cmax de la
estavudina. Por otra parte, un estudio farmacocinético realizado en una población de 90 pacientes, a la
que se administró lamivudina con VIRAMUNE o placebo, no reveló cambios en el aclaramiento
aparente ni en el volumen de distribución de la lamivudina, lo que sugiere que la nevirapina no ejerce
efecto de inducción sobre el aclaramiento de la lamivudina.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs):

Efavirenz: Nevirapina administrada conjuntamente con efavirenz mostró una fuerte actividad
antagonista anti-VIH-1 in vitro (ver apartado 5.1).Los datos farmacocinéticos (n = 17) disponibles
sobre la administración conjunta de nevirapina y efavirenz son escasos. No se ha revelado ninguna
interacción farmacocinética importante, solamente se observó una escasa disminución de la exposición
de efavirenz. Sin embargo, esta administración conjunta no se recomienda, ya que la administración
conjunta de efavirenz y nevirapina podría conducir a un mayor riesgo de efectos secundarios. Además,
esta administración conjunta no mejora la eficacia de ningún análogo no nucleósido sólo.

Inhibidores de la proteasa (IPs):

La nevirapina es un inductor de leve a moderado del enzima hepático CYP3A; por lo tanto, es posible
que la administración conjunta con inhibidores de la proteasa (también metabolizados por CYP3A)
produzca una modificación de las concentraciones plasmáticas de cada uno de ellos.

Saquinavir: Los escasos datos disponibles sobre saquinavir en cápsulas de gelatina blanda potenciado
con ritonavir no sugieren ninguna interacción clínicamente relevante entre saquinavir potenciado con
ritonavir y nevirapina.

Indinavir: Los resultados de un ensayo clínico (n = 19) con pacientes infectados por VIH, a los cuales
se administró VIRAMUNE e indinavir (800 mg cada 8 h), indicaron que su administración conjunta
conduce a una disminución media del 31% del AUC de indinavir (IP 95% : -64%, +30%), una
disminución media del 15% de la Cmax (IP 95%: -53%, +55%) y una disminución media del 44% de la
Cmin (IP 95%: -77%, +39%). No se hallaron cambios clínicamente relevantes en los niveles
plasmáticos de nevirapina. No se ha llegado a conclusiones clínicas definitivas, respecto al impacto

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potencial de la administración simultánea de nevirapina e indinavir. Debe considerarse un aumento de
la dosis de indinavir a 1.000 mg cada 8 horas si el indinavir se administra junto con nevirapina,
200 mg dos veces al día; sin embargo, actualmente no se dispone de datos que permitan afirmar que la
actividad antiviral a corto o a largo plazo de 1.000 mg de indinavir cada 8 horas con 200 mg de
nevirapina dos veces al día, diferirá de la de 800 mg de indinavir cada 8 horas con 200 mg de
nevirapina dos veces al día.

Ritonavir: Los resultados de un ensayo clínico (n = 18) en pacientes infectados por VIH, a los cuales
se había administrado VIRAMUNE y ritonavir (600 mg dos veces al día), indicaron que su
administración conjunta no da lugar a cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de
ritonavir o nevirapina.

Nelfinavir: Los resultados de un estudio de 28 días en pacientes infectados por VIH (n = 23) a los
cuales se administró VIRAMUNE, estavudina (30-40 mg dos veces al día) y nelfinavir (750 mg tres
veces al día), mostraron que no se produjeron cambios clínicamente relevantes en los parámetros
farmacocinéticos de nelfinavir tras la adición de nevirapina. En comparación con los controles
históricos, los niveles de nevirapina se mostraron inalterados. El principal metabolito de nelfinavir
(AG1402) disminuyó cuando se administró con nevirapina. El efecto global de nevirapina en la
exposición total de nelfinavir y el metabolito AG1402, fue una disminución media del AUC en un
20% (IP 95%: -72%, +128%), una disminución media del 12% de la Cmax (IP 95%: -61%, +100%) y
una disminución media del 35% de la Cmin (IP 95%: -90%, +316%).

Tipranavir: No se ha realizado un ensayo específico de interacciones fármaco-fármaco entre tipranavir
y bajas dosis de ritonavir (500/200 mg dos veces al día) con nevirapina. Sin embargo, los limitados
datos disponibles de un ensayo de fase IIa en pacientes infectados por VIH sugieren que no es de
esperar una interacción significativa entre nevirapina y tipranavir coadministrados con bajas dosis de
ritonavir. Además un ensayo con tipranavir y dosis bajas de ritonavir y otro INNTI (efavirenz) no
mostró ninguna interacción clínicamente relevante (ver arriba). Por lo tanto, no es necesario realizar
ajustes de dosis.
Lopinavir/ritonavir: En pacientes adultos VIH positivos, se ha notificado que la nevirapina utilizada en
combinación con lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3 cápsulas) dos veces al día, produjo un descenso
del 27% en el AUC del lopinavir en comparación con los datos históricos. Aunque no se ha
establecido totalmente la relevancia clínica de esta observación, se recomienda un aumento de la dosis
de lopinavir/ritonavir hasta 533/133 mg (4 cápsulas) dos veces al día con alimentos, en combinación
con nevirapina.
Los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos fueron coherentes con los
hallazgos en adultos. En la administración simultánea con nevirapina, el AUC del lopinavir descendió
en un 22% (relación AUC 0,78: 0,56-1,09) y la C min de lopinavir en un 55% (relación Cmin 0,45: 0,25-
0,82). En niños debe considerarse un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir hasta 300/75 mg/m2
cuando se utiliza en combinación con nevirapina, particularmente en pacientes en los que se sospecha
una reducción de la sensibilidad a lopinavir/ritonavir.

No se observó aumento de los problemas de seguridad al administrar VIRAMUNE simultáneamente
con cualquiera de estos inhibidores de la proteasa.

con otros medicamentos:

Hypericum perforatum: Los niveles séricos de nevirapina pueden reducirse por la utilización
concomitante de preparaciones a base de plantas medicinales que contengan Hipérico (Hypericum
perforatum). Esto es debido a la inducción de enzimas del metabolismo del fármaco y/o proteínas de
transporte producida por el Hipérico. Por lo tanto, las preparaciones a base de plantas medicinales que
contengan Hipérico no deben asociarse con VIRAMUNE. Si el paciente ya está tomando Hipérico,
deben comprobarse los niveles de nevirapina y si es posible la carga viral e interrumpir la
administración de Hipérico. Los niveles de nevirapina pueden aumentar al interrumpir la
administración de Hipérico. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de VIRAMUNE. El efecto
inductor puede continuar durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con
Hipérico.

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Ketoconazol: La administración conjunta de ketoconazol (400 mg cada día) tras la inducción completa
de nevirapina, produjo la disminución de la exposición a ketoconazol en estado estacionario. El AUC
de ketoconazol disminuyó una media de un 72% (IP 95%: -95%, +101%) y la Cmax disminuyó una
media de un 44% (IP 95%: -86%, +158%). En el mismo estudio (n = 21), la administración de
ketoconazol produjo un aumento del 15-28% de los niveles plasmáticos de nevirapina en comparación
con los controles históricos. El ketoconazol y VIRAMUNE no deben administrarse simultáneamente.
No puede excluirse una disminución similar de las concentraciones de itraconazol.

Fluconazol: La administración simultánea de fluconazol y VIRAMUNE dio como resultado un
aumento de la exposición a la nevirapina de aproximadamente el 100%, en comparación con los datos
históricos en los que VIRAMUNE se administró solo. Debido al riesgo de una exposición aumentada a
la nevirapina, debe procederse con precaución si los medicamentos se administran simultáneamente y
los pacientes deben ser estrechamente controlados. No hubo efectos clínicamente relevantes de la
nevirapina sobre el fluconazol.

Warfarina: La interacción entre la nevirapina y el agente antitrombótico warfarina es compleja, con la
posibilidad de producirse tanto aumentos como descensos en el tiempo de coagulación cuando se usan
simultáneamente. El efecto neto de la interacción puede variar durante las primeras semanas de
administración simultánea o tras la interrupción de VIRAMUNE, y por lo tanto, debe garantizarse una
monitorización estrecha del nivel de anticoagulación.

Rifabutina/rifampicina: Un estudio abierto (n = 14) para determinar los efectos de la nevirapina sobre
la farmacocinética en estado estacionario de la rifampicina, no reveló cambios significativos en la Cmax
ni en el AUC de la rifampicina. Por el contrario, la rifampicina produjo una disminución significativa
del AUC (-58%), Cmax (- 50%) y Cmin (- 68%) de la nevirapina, en comparación con los datos
históricos.

Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que no está recomendado el uso concomitante de
rifampicina y VIRAMUNE. Por lo tanto, estos medicamentos no deben utilizarse en combinación. Los
médicos que necesiten tratar pacientes co-infectados con tuberculosis y que utilicen un régimen que
contenga VIRAMUNE, pueden considerar la utilización de rifabutina en su lugar. La rifabutina y
VIRAMUNE pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis (ver más abajo).
Alternativamente los médicos pueden considerar el cambio a una asociación triple de análogos
nucleósidos durante un periodo variable de tiempo, dependiendo del régimen de tratamiento de la
tuberculosis (ver apartado 4.3).

En un estudio farmacocinético (n = 19) la administración conjunta de rifabutina tras la inducción
completa con VIRAMUNE dió lugar a un aumento medio del 17% del AUC en el estado estacionario
(IP 95%: -53%, +191%) y un aumento del 28% en la Cmax media (IP 95%: -44%, +195%) de
rifabutina. Se produjo también un aumento del AUC medio del metabolito 25-O-desacetil rifabutina en
un 24% (IP 95%: -83%, +787%) y un aumento de la Cmax media en un 29% (IP 95%: -67%, +400%).
Debido a la gran variabilidad interindividual algunos pacientes pueden experimentar grandes
aumentos de la exposición a rifabutina y pueden tener un riesgo mayor de toxicidad por rifabutina. Por
lo tanto, deberá tenerse precaución en la administración conjunta. Se notificó un aumento clínicamente
no relevante del aclaramiento aparente de nevirapina (en un 9%) en comparación con datos
farmacocinéticos históricos.

Metadona: En presencia de nevirapina, se observó un aumento de tres veces del aclaramiento de
metadona oral. El AUC medio y la Cmax media de metadona, corregidos por el cambio en la dosis de
metadona administrada, disminuyen en un 65% (IP 95%: -82%, -32%) y en un 50% (IP 95%: -67%, –
25%), respectivamente. Se ha descrito síndrome de abstinencia a los narcóticos en pacientes tratados
con VIRAMUNE y metadona simultáneamente. Los pacientes tratados con metadona, que inicien una
terapia con VIRAMUNE, deben ser monitorizados en relación a la aparición de síndrome de
abstinencia y debe ajustarse la dosis de metadona adecuadamente.

10
Anticonceptivos: Se administraron 200 mg de nevirapina dos veces al día conjuntamente con una dosis
única de un anticonceptivo oral que contenía 0,035 mg de etinil-estradiol (EE) y 1,0 mg de
noretindrona (NET). Tras 28 días de exposición (inducción completa), nevirapina disminuyó el AUC
medio de EE en un 20% (IP 95%: -57%, +52%). Nevirapina también disminuyó el AUC medio de
NET en un 19% (IP 95%: -50%, +30%) y la Cmax en un 16% (IP 95%: -49%, +37%). No se han
establecido las dosis adecuadas de anticonceptivos hormonales (orales u otras formas de
administración) con respecto a la seguridad y la eficacia, a excepción del acetato de
medroxiprogesterona de depósito (MPA depot) en combinación con nevirapina (ver también sección
4.4).

MPA depot: En un ensayo de grupos paralelos en mujeres infectadas por el virus VIH de 12 semanas
de duración, en el que se compararon los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos en estado
estacionario de MPA depot sólo (n =16 ) con los de MPA depot añadido a un grupo con una pauta de
dosificación estable de nevirapina (n = 16), se observó que los parámetros AUC, Cmax, Cmin y la
semivida de MPA depot no se modificaron debido a la presencia de nevirapina. La administración
conjunta con nevirapina no modificó los efectos inhibitorios de la ovulación de MPA depot. Los
parámetros farmacocinéticos de nevirapina AUC y Cmax aumentaron en un 20% en presencia de MPA
depot. Este cambio, aunque estadísticamente sea significativo, no es relevante clínicamente.

Claritromicina: Los resultados de un estudio de interacción de nevirapina-claritromicina (n = 15),
mostraron una disminución del AUC medio de claritromicina en un 31% (IP 95%: -57%, +9%) y de la
Cmin media en un 56% (IP 95%: -92%, +126%); el metabolito activo de claritromicina, 14-OH
claritromicina, sufrió un aumento del AUC medio en un 42% (IP 95%: -41%, +242%) y de la Cmax
media en un 47% (IP 95%: -39%, +255%). Hubo aumentos de la Cmin de nevirapina en un 28%, de
AUC en un 26% y de la Cmax en un 24%, en comparación con resultados históricos. Estos resultados
sugieren que no se requieren ajustes de la dosis ni para claritromicina ni para VIRAMUNE cuando los
dos fármacos se administran conjuntamente. Se recomienda no obstante, una estricta monitorización
de las anomalías hepáticas. Sin embargo, debería considerarse una terapia alternativa a la
claritromicina cuando se trate un paciente de Mycobacterium avium-intracellulare complex, ya que en
este caso el metabolito activo no es efectivo.

Cimetidina: La monitorización de las concentraciones plasmáticas valle de nevirapina, en pacientes
que recibían un tratamiento con VIRAMUNE a largo plazo, reveló que las concentraciones valle de
nevirapina estaban elevadas en pacientes que recibían cimetidina (+ 7%, n = 13).

con otros medicamentos metabolizados por CYP3A y CYP2B6: La nevirapina es un inductor del CYP3A
y potencialmente del CYP2B6, produciendo una inducción máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar
la terapia a dosis múltiples. Estos compuestos pueden experimentar la disminución de sus
concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con VIRAMUNE. Por lo tanto,
se recomienda una monitorización cuidadosa de la eficacia terapéutica de los medicamentos
metabolizados por P450 cuando se administren en asociación con VIRAMUNE.

Los alimentos, los antiácidos o los medicamentos formulados con un agente tamponador alcalino no
influyen en la absorción de la nevirapina.
Otra información

Metabolitos: Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de
metabolitos hidroxilados de nevirapina no se vio afectada por la presencia de dapsona, rifabutina,
rifampicina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron
significativamente la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina.

4.6 Embarazo y lactancia

Los datos actualmente disponibles en mujeres embarazadas no indican toxicidad malformativa ni
fetal/neonatal. Hasta la fecha no se encuentran disponibles otros datos epidemiológicos relevantes. En
estudios sobre la reproducción realizados en conejos y ratas en estado de gestación no se detectó
teratogenicidad observable (ver apartado 5.3). No se dispone de estudios adecuados y bien controlados

11
en mujeres embarazadas. Debe tenerse precaución cuando se prescriba VIRAMUNE a mujeres
embarazadas (ver apartado 4.4). Se debe tener en cuenta en el momento de tomar una decisión médica
que la hepatotoxicidad es más frecuente en mujeres con recuentos de células CD4 inferiores a 250
células/mm3 (ver apartado 4.4).

Las mujeres en edad fértil no deben utilizar anticonceptivos orales como único método de
anticoncepción ya que nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos
medicamentos (ver secciones 4.4 y 4.5).

La nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y aparece en la leche materna.

Se recomienda que madres con infección por VIH no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de
transmisión postnatal del VIH y que interrumpan la lactancia si reciben tratamiento con VIRAMUNE.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con VIRAMUNE descritas con mayor
frecuencia durante los ensayos clínicos fueron exantema, reacciones alérgicas, hepatitis, anomalías en
las pruebas de función hepática, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, fiebre, cefalea y
mialgia.

La experiencia post-comercialización ha demostrado que las reacciones adversas más graves son el
síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica y la hepatitis grave/insuficiencia
hepática y reacciones de hipersensibilidad, caracterizados por exantema con sintomatología general,
como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral como hepatitis,
eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. Las 18 primeras semanas de tratamiento, constituyen
un período crítico que requiere una estrecha monitorización (ver apartado 4.4).

Se han descrito las siguientes reacciones adversas, las cuales pueden relacionarse causalmente con la
administración de VIRAMUNE. Las frecuencias estimadas se basan en la extrapolación de datos de
ensayos clínicos de reacciones que se considera están relacionadas con el tratamiento con
VIRAMUNE.

Las frecuencias se han definido utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes ( 1/10);
frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Exploraciones complementarias
Frecuentes Anomalías en las pruebas de función hepática

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes granulocitopenia*
Poco frecuentes anemia
* En el estudio 1100.1090, del cual se obtuvieron la mayoría de reacciones adversas relacionadas
(n=28), los pacientes con placebo presentaron una mayor incidencia de episodios de granulocitopenia
(3,3%) que los pacientes con nevirapina (2,5%).

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes dolor de cabeza

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes vómitos, diarrea, dolor abdominal, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes exantema (13,6%)
Poco frecuentes síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica (0,1%), edema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes mialgia
Poco frecuentes artralgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes fiebre, fatiga

Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes hipersensibilidad
Frecuencia no conocida exantema medicamentoso con eosinofilia y sintomatología sistémica,

Trastornos hepatobiliares
Frecuentes hepatitis (1,4%)
Poco frecuentes ictericia
Raras hepatitis fulminante

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento
de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa
dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(ver apartado 4.4).

Se han descrito también las siguientes reacciones cuando VIRAMUNE se ha utilizado en asociación
con otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estas
reacciones se asocian generalmente con otros agentes antirretrovirales y pueden producirse cuando
VIRAMUNE se utiliza en asociación con otros agentes; sin embargo, es improbable que estas
reacciones sean debidas al tratamiento con VIRAMUNE. Rara vez se han registrado síndromes
hepatorrenales.

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado
4.4).

Piel y tejidos subcutáneos

La toxicidad clínica más frecuente de VIRAMUNE es el exantema, con la aparición de exantema
atribuible a VIRAMUNE en el 13,6 % de los pacientes con regímenes combinados en estudios
controlados.

Por lo general, los exantemas son de leves a moderados, erupciones cutáneas eritematosas
maculopapulares, con o sin prurito, localizados en el tronco, cara y extremidades. Se han descrito
reacciones alérgicas (anafilaxis, angioedema y urticaria). Los exantemas se producen en forma aislada
o en el contexto de reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema asociado a

13
sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral
como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal.

Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida en pacientes tratados
con VIRAMUNE, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica
(NET). Se han descrito casos fatales de SSJ, NET y reacciones de hipersensibilidad. La mayoría de los
exantemas graves se produjeron durante las primeras 6 semanas de tratamiento y algunos necesitaron
hospitalización, precisando un paciente intervención quirúrgica (ver apartado 4.4).

Hepatobiliares

Las anomalías observadas con mayor frecuencia en las pruebas de laboratorio fueron elevaciones en
las pruebas de la función hepática (PFHs), incluyendo SGPT, SGOT, GGT, bilirrubina total y
fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se han
descrito casos de ictericia. En pacientes tratados con VIRAMUNE se han producido casos de hepatitis
(hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal). El
mejor indicio de un acontecimiento hepático grave, fue una elevación de las pruebas de función
hepática basales. Las primeras 18 semanas de tratamiento constituyen un período crítico que requiere
una monitorización estrecha (ver apartado 4.4).

Población pediátrica

En base a la experiencia en un ensayo clínico de 361 pacientes pediátricos la mayoría de los cuales
recibió un tratamiento combinado con ZDV y/o ddI, las reacciones adversas relacionadas con
VIRAMUNE descritas con mayor frecuencia fueron similares a las observadas en adultos. La
granulocitopenia se presentó más frecuentemente en niños. En un ensayo clínico abierto (ACTG 180)
la granulocitopenia considerada como relacionada con el medicamento se presentó en 5/37 pacientes
(13,5%). En ACTG 245, un ensayo doble ciego controlado con placebo, la frecuencia de
granulocitopenia grave relacionada con el medicamento fue de 5/305 (1,6%). En esta población se han
descrito casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Stevens-Johnson/transición a
necrolisis epidérmica tóxica.

4.9 Sobredosis

No se conoce un antídoto para la sobredosificación de VIRAMUNE. Se han descrito casos de
sobredosificación con VIRAMUNE, a dosis entre 800 y 6.000 mg por día, durante un período de hasta
15 días. Los pacientes presentaron edema, eritema nudoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náuseas,
infiltraciones pulmonares, exantema, vértigo, vómitos, aumento de las transaminasas y disminución de
peso. Todos estos efectos disminuyeron al interrumpir la administración de VIRAMUNE.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs), código
ATC: J05AG01.

Mecanismo de acción
La nevirapina es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI) del VIH-1. Se une
directamente a la transcriptasa inversa y bloquea las actividades ARN-dependientes y ADN-
dependientes de la ADN-polimerasa, produciendo una rotura del punto catalítico del enzima. La
actividad de la nevirapina no compite con el patrón ni con los trifosfatos nucleósidos. La transcriptasa
inversa del VIH-2 y las ADN polimerasas eucariotas (tales como las ADN polimerasas humanas, ,
o ) no son inhibidas por la nevirapina.

14
Sensibilidad in vitro de VIH:
Se ha medido la actividad antivírica in vitro de nevirapina en una variedad de líneas celulares
incluyendo células mononucleares de sangre periférica, macrófagos derivados de monocitos y líneas
de células linfoblastoides. En estudios recientes que utilizaban linfocitos humanos de la sangre del
cordón umbilical y células embrionarias humanas de riñón 293, los valores de EC50 (concentración
inhibitoria del 50%) oscilaron entre 14-302 nM frente a cepas clínicas y de laboratorio de VIH-1.
Nevirapina mostró actividad antivírica in vitro frente a cepas de VIH-1 del grupo M de los subtipos
A, B, C, D, F, G y H y formas recombinantes circulantes (en inglés, CRF), CRF01_AE, CRF02_AG
y CRF12_BF (valor EC50 medio de 63 nM). Nevirapina no mostró actividad antivírica in vitro frente
a cepas del grupo O de VIH-1 y VIH-2.

Nevirapina mostró in vitro una fuerte actividad antagonista anti-VIH-1 en combinación con efavirenz
(ver apartado 4.5) y aditiva al antagonismo del inhibidor de proteasa ritonavir o el inhibidor de fusión
enfuvirtida. Nevirapina mostró una actividad anti VIH-1 de aditiva a sinérgica en combinación con los
inhibidores de proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir y tipranavir,
y los nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTIs) abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina,
estavudina, tenofovir y zidovudina. La actividad anti VIH-1 de nevirapina fue antagonizada por el
fármaco anti VHB adefovir y el fármaco anti VHC ribavirina in vitro.

Resistencia
In vitro aparecen aislados de VIH con sensibilidad reducida (100 a 250 veces) a la nevirapina. Se
producen cambios fenotípicos y genotípicos en aislados de VIH de pacientes tratados con
VIRAMUNE o VIRAMUNE + zidovudina al cabo de 1 a 12 semanas. A la semana 8 de la
monoterapia con VIRAMUNE, el 100% de los pacientes ensayados presentaban aislados de VIH con
una disminución de la sensibilidad a la nevirapina > 100 veces, independientemente de la dosis. La
terapia de combinación de VIRAMUNE + zidovudina no alteró el grado de aparición de virus
resistentes a la nevirapina. En el estudio INCAS se investigó la resistencia genotípica y fenotípica en
pacientes que recibieron VIRAMUNE en el tratamiento combinado en terapia doble o triple y en el
grupo comparativo que no recibió VIRAMUNE. Los pacientes sin tratamiento previo con
antirretrovirales, con recuentos de células CD4 de 200-600/mm3 se trataron con VIRAMUNE +
zidovudina (n = 46), zidovudina + didanosina (n = 51) o VIRAMUNE + zidovudina + didanosina
(n = 51) y fueron controlados durante 52 semanas o más de tratamiento. Se realizaron evaluaciones
virológicas basales, a los 6 meses y a los 12 meses. La prueba de resistencia fenotípica realizada
requirió, un mínimo de 1000 copias/ml de ARN VIH con el fin de amplificar el virus. De los 3 grupos
en estudio, 16, 19 y 28 pacientes respectivamente, presentaron aislados basales evaluables y
posteriormente permanecieron en el estudio durante al menos 24 semanas. Por lo que respecta a los
valores basales, hubo cinco casos de resistencia fenotípica a la nevirapina; los valores de CI50 fueron
de 5 a 6,5 veces superiores en 3 de los casos y > 100 veces en los otros dos. A las 24 semanas, todos
los aislados disponibles recuperables de pacientes que recibieron nevirapina fueron resistentes a este
agente, mientras 18/21 (86%) de los pacientes presentaron estos aislados a las 30 – 60 semanas. En 16
de los pacientes la eliminación viral estuvo por debajo de los límites de detección (<20 copias/ml = 14, < 400 copias/ml = 2). Asumiendo que esta eliminación por debajo de < 20 copias/ml, implica sensibilidad del virus a nevirapina, el 45% (17/38) de los pacientes presentaron virus medibles o con sensibilidad atribuible a nevirapina. Todos los 11 pacientes que recibieron VIRAMUNE + zidovudina en los cuales se ensayó la resistencia fenotípica, fueron resistentes a la nevirapina durante los seis meses. Durante el periodo completo de observación, se observó un caso de resistencia a la didanosina. La resistencia a la zidovudina apareció más frecuentemente a las 30 - 60 semanas, especialmente en pacientes que recibieron doble terapia combinada. Basándose en el aumento en la CI50, la resistencia a la zidovudina fue inferior en el grupo de VIRAMUNE + zidovudina + didanosina que en los otros grupos de tratamiento.

Por lo que respecta a la resistencia a la nevirapina, todos los aislados secuenciados, presentaron al
menos una mutación asociada a resistencia, siendo los cambios simples más comunes el K103N y el
Y181C. En nueve de los 12 pacientes observados, se detectaron combinaciones de mutaciones. Estos
datos del estudio INCAS reflejan que el uso de tratamientos muy activos está asociado con un retraso
en el desarrollo de resistencia a los fármacos antirretrovirales.

La relevancia clínica de los cambios fenotípicos y genotípicos asociados al tratamiento con
VIRAMUNE no ha sido establecida.

Además de los datos presentados anteriormente, existe el riesgo de rápida aparición de resistencia a los
NNRTIs en caso de fallo virológico.

Resistencia cruzada
Se ha observado in vitro una rápida aparición de cepas de VIH que presentan resistencia cruzada a los
NNRTIs. Los datos sobre resistencia cruzada entre el NNRTI nevirapina y los análogos nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa inversa son muy limitados. En cuatro pacientes, los aislados resistentes
a la zidovudina ensayados in vitro mantenían la sensibilidad a la nevirapina y, en seis pacientes, los
aislados resistentes a la nevirapina eran sensibles a la zidovudina y didanosina. La resistencia cruzada
entre nevirapina e inhibidores de la proteasa VIH es improbable, debido a que los enzimas diana
involucrados son diferentes.

La resistencia cruzada entre los NNRTIs actualmente registrados es extensa. Algunos datos de
resistencia genotípica indican que en la mayoría de los pacientes que fracasan con NNRTI, las cepas
virales expresan resistencia cruzada a los otros NNRTIs. En la actualidad, los datos disponibles no
respaldan el uso secuencial de los NNRTIs.

Efectos farmacodinámicos
VIRAMUNE ha sido evaluado tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes tratados.

Los resultados de un ensayo (ACTG 241) evaluaron el tratamiento triple con VIRAMUNE,
zidovudina y didanosina en comparación con zidovudina + didanosina, en 398 pacientes infectados
por VIH-1 (valores basales medios 153 células CD4+/mm3, ARN VIH-1 en plasma
4,59 log10 copias/ml), los cuales habían recibido, como mínimo, seis meses de tratamiento con
análogos nucleósidos antes de la incorporación (media 115 semanas). Estos pacientes, extensamente
tratados, demostraron una mejoría significativa en el grupo de terapia triple, en relación con el grupo
de terapia doble durante un año, tanto en relación al ARN viral como al recuento de células CD4+.

En un ensayo (INCAS), se documentó una respuesta duradera de como mínimo un año para el grupo
de terapia triple con VIRAMUNE, zidovudina y didanosina, en comparación con zidovudina +
didanosina o VIRAMUNE + zidovudina, en 151 pacientes infectados por VIH-1 sin tratamiento
previo, con recuentos de células CD4+ de 200-600 células/mm3 (media 376 células/mm3) y una
concentración basal media de ARN VIH-1 en plasma de 4,41 log10 copias/ml (25.704 copias/ml). Las
dosis de tratamiento fueron VIRAMUNE, 200 mg diarios durante dos semanas seguidos de 200 mg
dos veces al día, o placebo; zidovudina, 200 mg tres veces al día; didanosina, 125 ó 200 mg dos veces
al día (dependiendo del peso).

Transmisión perinatal
Dos estudios evaluaron la eficacia de VIRAMUNE para prevenir la transmisión vertical de la
infección por VIH-1. Durante estos ensayos, las madres recibieron únicamente el tratamiento
antirretroviral en estudio.

En el estudio HIVNET 012 en Kampala (Uganda) se randomizaron pares madre-recién nacido para la
administración de VIRAMUNE por vía oral (madre: 200 mg al principio del parto; recién nacido:
2 mg/kg durante las 72 horas posteriores al nacimiento) o un tratamiento ultracorto de zidovudina por
vía oral (madre: 600 mg al principio del parto y 300 mg cada 3 horas hasta que éste finaliza; recién
nacido: 4 mg/kg dos veces al día durante 7 días). Las tasas de infección por VIH-1 acumuladas en el
recién nacido a las 14 – 16 semanas fueron del 13,1% (n = 310) en el grupo de VIRAMUNE, frente al
25, 1% (n = 308) en el grupo de tratamiento ultracorto de la zidovudina (p = 0.00063).

En el estudio SAINT realizado en Sudáfrica, se randomizaron pares madre-recién nacido para la
administración de VIRAMUNE por vía oral (madre: 200 mg durante el parto y 200 mg entre 24 y 48
horas después del parto; recién nacido: 6 mg entre 24 y 48 horas después del parto); o un tratamiento
corto de zidovudina y lamivudina por vía oral (madre: 600 mg de zidovudina, luego 300 mg cada 3

16
horas durante el parto, seguido de 300 mg dos veces al día durante 7 días después del parto más
150 mg de lamivudina dos veces al día durante el parto y durante 7 días después del mismo; recién
nacido: 12 mg de zidovudina dos veces al día más 6 mg de lamivudina dos veces al día durante 7 días
[si el peso del recién nacido es <2 kg, 4 mg/kg de zidovudina dos veces al día más 2 mg/kg de lamivudina dos veces al día durante 7 días]). No hubo diferencias significativas en la tasa de transmisión del VIH-1 a las 6-8 semanas entre el grupo tratado con VIRAMUNE (5,7%, n = 652) y el grupo tratado con zidovudina más lamivudina (3,6%, n = 649). Hubo un mayor riesgo de transmisión del VIH-1 a recién nacidos cuyas madres habían recibido las dosis de VIRAMUNE o zidovudina más lamivudina menos de 2 horas antes del parto. En el estudio SAINT el 68% de las madres expuestas a nevirapina tuvo cepas resistentes, aproximadamente 4 semanas después del parto.

No se ha establecido la relevancia clínica de estos datos en la población Europea. Además, en el caso
de que VIRAMUNE se utilice en dosis única para prevenir la transmisión vertical de la infección por
VIH-1, el riesgo de hepatotoxicidad en la madre y en el niño no puede ser descartado.

Un ensayo clínico ciego, randomizado, en mujeres que ya tomaban tratamiento antirretroviral durante
el embarazo (PACTG 316) no demostró una reducción adicional de la transmisión vertical del VIH-1
cuando se administró una dosis única de VIRAMUNE a la madre y al recién nacido, durante el parto y
después del nacimiento, respectivamente. Los índices de transmisión VIH-1 fueron similarmente bajos
en ambos grupos de tratamiento (1,3% en el grupo de VIRAMUNE, 1,4% en el grupo del placebo). La
transmisión vertical tampoco disminuyó en mujeres con ARN VIH-1 por debajo del límite de
cuantificación ni en mujeres con ARN VIH-1 por encima del límite de cuantificación antes del parto.
De las 95 mujeres que recibieron VIRAMUNE intra-parto, un 15% desarrollaron mutaciones de
resistencia a la nevirapina a las 6 semanas después del parto.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los comprimidos y la suspensión oral de VIRAMUNE han demostrado ser comparables en cuanto a
su biodisponibilidad e intercambiables a dosis de hasta 200 mg.

Absorción: La nevirapina se absorbe fácilmente (> 90%) después de la administración oral en
voluntarios sanos y en adultos con infección por VIH-1. La biodisponibilidad absoluta en 12 adultos
sanos después de administración de una dosis única fue del 93 ± 9% (media ± DE) para un
comprimido de 50 mg y del 91 ± 8% para una solución oral. Las concentraciones pico en plasma de
nevirapina, de 2 ± 0,4 microgramos/ml (7,5 µM), se alcanzaron a las 4 horas después de una dosis
única de 200 mg. Después de dosis múltiples, las concentraciones pico de nevirapina parecieron
aumentar linealmente dentro del rango de dosis de 200 hasta 400 mg/día. Los datos bibliográficos de
20 pacientes infectados por VIH sugieren que en pacientes que toman 200 mg de nevirapina dos veces
al día, en el estado de equilibrio la Cmax es de 5,74 microgramos/ml (5,00-7,44) y la Cmin de 3,73
microgramos/ml (3,20-5,08), con un área bajo la curva (AUC) de 109,0 h microgramos/ml (96,0-
143,5). Otros datos publicados soportan estas conclusiones. La eficacia a largo plazo parece ser más
probable en pacientes cuyos niveles valle de nevirapina exceden de 3,5 microgramos/ml.

Distribución: La nevirapina es lipofílica y se encuentra esencialmente no ionizada a pH fisiológico.
Después de la administración intravenosa a adultos sanos, el volumen de distribución (Vdss) de la
nevirapina fue de 1,21 ± 0,09 l/kg, sugiriendo una amplia distribución en el ser humano. La nevirapina
atraviesa fácilmente la placenta y se detecta en la leche materna. La unión a proteínas plasmáticas es
de alrededor del 60% en el intervalo de concentración en plasma de 1-10 microgramos/ml. Las
concentraciones de nevirapina en líquido cefalorraquídeo humano (n = 6) fueron del 45% (± 5%) de
las concentraciones en plasma; esta proporción es aproximadamente igual a la fracción no ligada a
proteínas plasmáticas.

Biotransformación y eliminación: Los estudios in vivo realizados en el ser humano y los estudios in
vitro en microsomas de hígado humano han demostrado que la nevirapina experimenta una amplia
biotransformación por metabolismo vía citocromo P450 (oxidativo) a diversos metabolitos
hidroxilados. Los estudios in vitro en microsomas de hígado humano sugieren que el metabolismo
oxidativo de la nevirapina es mediado esencialmente por isozimas de citocromo P450 de la familia

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CYP3A, si bien es posible que otros isozimas jueguen un papel secundario. En un estudio de ajuste de
peso/excreción realizado en ocho voluntarios sanos del sexo masculino, tratados hasta el estado de
equilibrio con 200 mg de nevirapina dos veces al día, seguidos de una dosis única de 50 mg de 14C-
nevirapina, se recuperó aproximadamente el 91,4 ± 10,5% de la dosis marcada radioactivamente,
siendo la orina
(81,3 ± 11,1%) la vía principal de excreción en comparación con las heces (10,1± 1,5%). Más del
80 % de la radioactividad en orina estaba constituida por conjugados glucurónidos de metabolitos
hidroxilados. Por consiguiente, el metabolismo por citocromo P450, la conjugación glucurónida y la
excreción urinaria de metabolitos glucurónidos representan la vía principal de biotransformación y
eliminación de nevirapina en el ser humano. Solamente una pequeña fracción (< 5%) de la radioactividad en orina (lo que representa <3% de la dosis total) correspondió al compuesto original; por lo tanto, la excreción renal juega un papel secundario en la eliminación del compuesto original.

La nevirapina ha demostrado ser un inductor de enzimas metabólicos citocromo P450 hepáticos. La
farmacocinética de la autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1,5 a 2 veces
del aclaramiento oral aparente de la nevirapina cuando al tratamiento con una dosis única siguen 2-4
semanas de tratamiento con 200-400 mg/día. Asimismo, la autoinducción determina un descenso
correspondiente de la vida media de la fase terminal de la nevirapina en plasma desde
aproximadamente 45 horas (dosis única) hasta aproximadamente 25-30 horas después de la
dosificación múltiple con 200-400 mg/día.

Poblaciones especiales
Insuficiencia renal: La farmacocinética de dosis única de nevirapina ha sido comparada en 23
pacientes con insuficiencia renal leve (50 CLcr < 80 ml/min), moderada (30 CLcr < 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), fallo renal o enfermedad renal en estadio terminal que requiere diálisis, y 8 pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). El fallo renal (leve, moderado y grave) no
produce un cambio significativo en la farmacocinética de nevirapina. Sin embargo, los pacientes con
enfermedad renal en estadio terminal que requerían diálisis mostraron una reducción del 43,5% en el
AUC de nevirapina después de un periodo de exposición de una semana. Hubo también acumulación
de hidroximetabolitos de nevirapina en plasma. Los resultados sugieren que el tratamiento
suplementario con una dosis adicional de 200 mg de VIRAMUNE después de cada diálisis, ayudaría a
contrarrestar los efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de nevirapina. Por otra parte los pacientes
con CLcr 20 ml/min no requieren un ajuste de la dosis de VIRAMUNE.

Insuficiencia hepática: Se realizó un estudio en el estado de equilibrio en el que se compararon 46
pacientes con fibrosis hepática leve (n = 17; índice de Ishak 1-2), moderada (n = 20; índice de Ishak 3-
4) o grave (n = 9; índice de Ishak 5-6, Child-Pugh clase A en 8 pacientes, ya que en un paciente la
puntuación Child-Pugh no fue aplicable) como medida de insuficiencia hepática.

Los pacientes en estudio recibían un tratamiento antiretroviral consistente en 200 mg de VIRAMUNE
administrado dos veces al día durante al menos 6 semanas antes del muestreo farmacocinético, con
una duración media del tratamiento de 3,4 años. En este estudio, no se observaron alteraciones ni en la
disponibilidad farmacocinética de dosis múltiples de nevirapina ni en los cinco metabolitos oxidativos.

Sin embargo, aproximadamente un 15% de estos pacientes con fibrosis hepática tenían
concentraciones mínimas de nevirapina por encima de 9.000 ng/ml (2 veces la concentración