VISANNE 1/2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA- 3 Envases de 28 Comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	DROSPIRENONA
Código Nacional:	763458
Código Registro:	65746
Nombre de presentación:	VISANNE 1/2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA- 3 Envases de 28 Comprimidos
Laboratorio:	SCHERING ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorización:	2003-10-29
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2006-08-11

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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Visanne 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido recubierto con película contiene: 1 mg de estradiol (como estradiol
hemihidrato), y 2 mg de drospirenona.

Para los excipientes, véase 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.

Comprimido redondo, rojo claro, con caras convexas, con las letras DL grabadas en una de las
caras, dentro de un hexágono regular.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres
posmenopáusicas desde hace más de un año.
Prevención de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con aumento del riesgo de fracturas
osteoporóticas en el futuro.

La experiencia con el tratamiento de mujeres mayores de 65 años de edad es limitada.

4.2 Posología y forma de administración
Las mujeres que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS), o las que cambian a partir de otro
producto de combinación en régimen de administración continuo, pueden empezar el tratamiento
en cualquier momento. Las mujeres que cambian a partir de un régimen de THS combinada,
secuencial o cíclica, deben empezar el tratamiento al día siguiente de finalizar el régimen anterior.

· Posología

Se toma un comprimido una vez al día. Cada envase blíster es para 28 días de tratamiento.

· Administración

Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido independientemente de la toma
de alimentos. El tratamiento es continuo, lo que significa que se debe continuar con el siguiente
envase sin interrupción. Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Si se
olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas,
no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede
producirse una hemorragia vaginal.

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, se debe usar la menor dosis eficaz.

La THS sólo debe mantenerse mientras el beneficio en el alivio de los síntomas graves supere los
riesgos.

4.3 Contraindicaciones

· Hemorragia genital sin diagnosticar.

· Antecedentes de cáncer de mama conocido o sospechado.

· Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej., cáncer de
endometrio).

· Hiperplasia de endometrio no tratada.

· Tromboembolismo venoso idiopático previo o actual (trombosis venosa profunda, embolismo
pulmonar).

· Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto de miocardio).

· Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de
función hepática no hayan retornado a la normalidad.

· Porfiria.

· Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo.

· Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exploración médica y seguimiento:

Antes de iniciar o de reinstaurar la THS, se debe realizar una historia médica personal y familiar
completa. Esta historia y las contraindicaciones y precauciones de empleo deben guiar la
exploración física (que incluirá la pelvis y las mamas). Durante el tratamiento, se recomienda
realizar controles periódicos, con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Debe
indicarse a las mujeres qué cambios de las mamas han de notificar a su médico o enfermera. Se
realizarán las pruebas pertinentes, incluida la mamografía, según las prácticas de detección
aceptadas en la actualidad, adaptadas a las necesidades clínicas de cada paciente. Se hará una
evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios a lo largo del tiempo en las mujeres que reciban
terapia hormonal sustitutiva.

· Condiciones que requieren supervisión:

Deberá vigilarse estrechamente a la paciente si está presente, se ha producido previamente y/o ha
empeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornos
que se indican seguidamente. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recidivar o
agravarse durante el tratamiento con Visanne 1 / 2 mg, en concreto:

– Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis.

– Antecedentes o presencia de factores de riesgo tromboembólicos (véase más adelante).

– Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., familiares de primer grado
con cáncer de mama.

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– Hipertensión.

– Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático).
– Diabetes mellitus con o sin afectación vascular.
– Colelitiasis
– Migraña o cefalea (intensa).
– Lupus eritematoso sistémico.
– Antecedentes de hiperplasia endometrial (véase más adelante).
– Epilepsia.
– Asma.
– Otosclerosis.
Razones para la suspensión inmediata del tratamiento:
Deberá suspenderse el tratamiento si se descubre alguna contraindicación y en cualquiera de las
siguientes situaciones:
– Ictericia o deterioro de la función hepática.
– Aumento significativo de la presión arterial.
– Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso.
– Embarazo.
– Hiperplasia endometrial
Cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados aumenta el riesgo de
hiperplasia endometrial y carcinoma. Por ello, para reducir este riesgo, sin llegar a eliminarlo, es
esencial combinar el tratamiento de estrógenos con un progestágeno durante, al menos, 12 días
por ciclo en mujeres no histerectomizadas.

Puede aparecer hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de
tratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el manchado aparecen tras llevar un tiempo en
tratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puede
conllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrial
maligna.

– Cáncer de mama

En ensayos clínicos randomizados y controlados y en estudios epidemiológicos se ha comunicado
un riesgo elevado de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos solos o combinaciones de
estrógenos y progestágenos como THS durante varios años (véase el apartado 4.8). Este exceso de
riesgo aumenta con la duración del tratamiento de THS y parece que vuelve al valor basal en el
curso de aproximadamente cinco años después de interrumpir el tratamiento. Las mujeres usuarias
de regímenes de THS con una combinación de estrógenos y progestágenos tenían un riesgo
similar o probablemente mayor comparado con las mujeres que utilizaban estrógenos solos.

En estudios epidemiológicos se ha observado que, la probabilidad de diseminación fuera de la
glándula de los cánceres de mama diagnosticados en usuarias actuales o recientes de THS fue
menor que en las mujeres que no recibían este tratamiento. Las mujeres con cáncer de mama
desarrollado después de la THS mostraban una tendencia a que el tumor presentara características
menos agresivas, que aquellas mujeres con cáncer de mama que no habían recibido THS. Este
aumento del riesgo se encontró principalmente en mujeres de constitución corporal delgada o
normal. Aunque las mujeres obesas tienen un riesgo elevado para tener un cáncer de mama, la
THS no incrementó más este riesgo.

– Tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es
decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. En un ensayo clínico randomizado y
controlado y en estudios epidemiológicos se observó un riesgo dos a tres veces mayor en las
usuarias de THS que en las no usuarias. Se estima que el número de casos de TEV que ocurrirá
durante un periodo de más de 5 años, en no usuarias de THS, es de aproximadamente 3 por 1000
mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años, y de 8 por 1000 mujeres de edades
comprendidas entre 60 y 69 años. Se estima que en mujeres sanas usuarias de THS durante 5
años, el número de casos adicionales de TEV durante un periodo de más de 5 años será de entre 2
y 6 (mejor estimación = 4) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y entre 5
y 15 (mejor estimación = 9) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60 y 69 años. La
aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS que después.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen la historia personal o familiar,
la obesidad grave (IMC >30 kg/m2) y el lupus eritematoso sistémico. No existe consenso sobre el
posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Los pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo
elevado de TEV. La THS puede incrementar este riesgo. Debe estudiarse la presencia de
antecedentes familiares importantes o personales de tromboembolismo o de abortos espontáneos
recidivantes para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se realice una evaluación
completa de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante, debe
considerarse contraindicado el uso de la THS en estas pacientes. Es necesario considerar
cuidadosamente la relación riesgo/beneficio del uso de THS en las mujeres que ya reciben
tratamiento anticoagulante.

El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, los
traumatismos importantes o la cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, debe
prestarse la máxima atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la
cirugía. Cuando sea probable que después de una intervención quirúrgica programada deba
disponerse de un periodo de inmovilización prolongada, especialmente cirugía abdominal u
ortopédica de las extremidades inferiores, debe considerarse la interrupción temporal de la THS
de 4 a 6 semanas antes, si es posible. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer haya
recuperado la movilidad completa.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe interrumpirse el fármaco. Se debe
informar a los pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si
detectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolor
repentino en el pecho, disnea).

– Enfermedad coronaria (EC)
No hay evidencia en los ensayos clínicos randomizados y controlados de beneficio cardiovascular
con los regímenes continuos de combinación de estrógenos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona (AMP). En ensayos clínicos amplios se observó un posible aumento del

MINISTERIO
riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio adicional. Para
otros compuestos de THS no hay aún ensayos clínicos randomizados y controlados que hayan
examinado el beneficio sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, no está
claro si estos hallazgos se pueden extender a otros compuestos de THS
– Enfermedad cerebrovascular (ECV)
En un ensayo clínico amplio randomizado (ensayo- WHI), se observó, como un resultado
secundario, un aumento del riesgo de enfermedad cerebrovascular en mujeres sanas durante el
tratamiento con regímenes continuos combinados de estrógenos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona (AMP). Para mujeres no usuarias de THS, se estima que el número de casos
de enfermedad cerebrovascular que pueden aparecer durante un periodo de más de 5 años es de
casi 3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y de 11 por 1000 mujeres de
edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para las mujeres usuarias de estrógenos
conjugados y acetato de medroxiprogesterona durante 5 años, el número adicional de casos será
de entre 0 y 3 (mejor estimación = 1) por 1000 usuarias de edades entre 50-59 años y entre 1 y 9
(mejor estimación = 4) por 1000 usuarias de edades comprendidas entre 60-69 años. Se desconoce
si el incremento del riesgo se extiende también a otros compuestos de THS.
– Cáncer de ovario
El uso durante largos periodos de tiempo (al menos 5-10 años), de compuestos para THS que
contienen solamente estrógenos, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del
riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso durante
largos periodos de tiempo de compuestos combinados para THS confiere un riesgo diferente del
observado para compuestos con estrógenos solamente.
· Otras condiciones
Los estrógenos pueden producir retención de líquidos, por lo que debe vigilarse cuidadosamente a
los pacientes con disfunción cardíaca o renal.
Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante la
terapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que se han notificado casos excepcionales de
aumentos significativos de los triglicéridos en plasma que dieron lugar a pancreatitis en pacientes
tratadas con estrógenos por dicha causa.
Los estrógenos aumentan los niveles de la globulina de unión al tiroide (TBG), produciendo un
incremento de los niveles totales de hormona tiroidea circulante, medido por el yodo unido a
proteínas (PBI), los niveles de T4 (cromatografía por columna o radioinmunoensayo) o los niveles
de T3 (radioinmunoensayo). La recaptación de T3 mediante resina está disminuida, reflejando la
elevación de la TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se alteran. Otras proteínas de
unión pueden estar elevadas en suero, tales como: la globulina de unión a corticoides (GBC), o la
globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), conduciendo a un incremento de los
corticosteroides circulantes y de los esteroides sexuales, respectivamente. No se observan
cambios en las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa. Otras proteínas
plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1 antitripsina y
ceruloplasmina).

El componente progestogénico de Visanne 1 / 2 mg es un antagonista de la aldosterona que
presenta unas débiles propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos, no es de
esperar un incremento en los niveles de potasio. Sin embargo, en un estudio clínico en pacientes
con insuficiencia renal leve o moderada, y uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio,
los niveles séricos de potasio aumentaron ligeramente, aunque no de forma significativa, durante
la toma de drospirenona. Como la excreción de potasio puede estar disminuida en pacientes que
presentan insuficiencia renal y la concentración sérica de potasio antes del tratamiento se puede
encontrar en el límite superior de la normalidad particularmente si, adicionalmente, se utilizan
fármacos ahorradores de potasio, se recomienda realizar controles médicos del potasio sérico en
varias ocasiones durante el primer ciclo de tratamiento. Véase también el apartado 4.5.

Puede producirse ocasionalmente cloasma, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma
gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación
ultravioleta mientras tomen THS.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

· Efectos de con otros medicamentos sobre Visanne 1 / 2 mg

El uso simultáneo de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, en
concreto las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital, fenitoína,
carbamacepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), puede
aumentar el metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos].

Ritonavir y nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes,
presentan propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas
esteroideas. Las preparaciones herbales que contienen hierba de San Juán (Hypericum
perforatum) pueden influir en el metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos].

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a una
reducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino.

Los metabolitos principales de la drospirenona se generan sin participación del sistema del
citocromo P450. Por consiguiente, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimático
influyan en el metabolismo de la drospirenona.

· Interacción de Visanne 1 / 2 mg con con otros medicamentos

Basándose en estudios sobre inhibición enzimática in vitro y en un estudio sobre interacción
fármaco-fármaco in vivo en mujeres voluntarias utilizando omeprazol como sustrato marcador,
drospirenona no mostró potencial para aumentar los niveles plasmáticos de los medicamentos
administrados de forma concomitante.

· En pacientes sin insuficiencia renal, el uso concomitante de drospirenona e inhibidores de la
ECA o AINE no mostró un efecto significativo sobre el potasio sérico. Sin embargo, el uso
concomitante de Visanne con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de
potasio no ha sido estudiado. En este caso, se debe medir el potasio sérico durante el primer
ciclo de tratamiento. Véase también el apartado 4.4.

4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo

Visanne 1 / 2 mg no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el
tratamiento con Visanne 1 / 2 mg, debe suspenderse su administración cuanto antes. No se
dispone de datos clínicos sobre la exposición a drospirenona durante embarazos. En estudios en
animales se constató toxicidad sobre la reproducción (véase el apartado 5.3). Se desconoce el
riesgo potencial para los seres humanos. Los resultados de la mayor parte de los estudios
epidemiológicos realizados hasta ahora en relación con la exposición fetal inadvertida a las
combinaciones de estrógenos con otros progestágenos no han indicado un efecto teratogénico ni
fetotóxico.

Lactancia

Visanne 1 / 2 mg no está indicado durante la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En la siguiente tabla (sistemas corporales y diccionario de términos HARTS) se recogen las
frecuencias de reacciones adversas a Visanne 1 / 2 mg. Estas frecuencias se basan en las de los
acontecimientos adversos observados en 4 estudios clínicos de fase III (n = 1.532 mujeres con
riesgo) que se consideraron al menos posiblemente relacionados con el tratamiento con 1 mg de
E2 en combinación con 1, 2 o 3 mg de DRSP.

Durante el tratamiento es muy frecuente la aparición de hemorragia por disrupción o manchado.
La frecuencia del sangrado disminuye durante los primeros meses de tratamiento. Para más
información sobre el patrón de sangrado, véase el apartado 5.1. El dolor mamario fue un síntoma
muy frecuente, notificado en aproximadamente una de cada cinco mujeres.

Sistema Frecuentes Infrecuentes
ORGANISMO EN GENERAL
SISTEMA
CARDIOVASCULAR
DIGESTIVO
METABÓLICO Y
NUTRICIONAL
APARATO LOCOMOTOR
SISTEMA NERVIOSO
SISTEMA RESPIRATORIO
PIEL Y ANEJOS
SENTIDOS ESPECIALES
UROGENITAL
Sistema Frecuentes Infrecuentes

· El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años de uso de THS. Según los datos
de estudios epidemiológicos (51 estudios epidemiológicos realizados desde la década de los
años 70 hasta el principio de la de los años 90 y comunicados en un nuevo análisis, y otros de
estudios más recientes) la mejor estimación del riesgo es aquella en la que las mujeres que no
reciben THS, en total aproximadamente 45 de cada 1.000 mujeres, sean diagnosticadas de
cáncer de mama entre los 50 y los 70 años de edad. Se calcula que, entre las mujeres que
reciben THS en la actualidad o lo han recibido recientemente, el número total de casos
adicionales durante el período correspondiente será de 1 a 3 (la mejor estimación es de 2)
casos extra por 1.000 en quieres reciben THS durante 5 años, de 3 a 9 (la mejor estimación es
de 6) casos extra por 1.000 en quieres reciben THS durante 10 años y de 5 a 20 (la mejor
estimación es de 12) casos extra por 1.000 en quieres reciben THS durante 15 años (véase el
apartado 4.4).

El número de casos adicionales de cáncer de mama es en general similar para las mujeres que
comienzan con THS, independientemente de la edad de la usuaria al comienzo del uso de THS
(solamente entre las edades de 45-65 años).

Se ha informado de otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos /
progestágeno:

– Neoplasias benignas y malignas dependientes de estrógenos, p. ej., cáncer de endometrio.

– El tromboembolismo venoso, como la trombosis venosa profunda de la pelvis o de las
extremidades inferiores y el embolismo pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de
terapia hormonal sustitutiva que entre las no usuarias. Para más información, véanse los
apartados 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

– Infarto de miocardio e ictus.

– Enfermedades de la vesícula biliar.

– Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso,
púrpura vascular.

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos realizados en voluntarios sanos, fueron bien toleradas dosis de hasta 100 mg
de drospirenona. Según la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, los
síntomas que pueden aparecer son náuseas, vómitos y, en chicas jóvenes y en algunas mujeres,
hemorragia vaginal. No existen antídotos específicos y, por lo tanto, el tratamiento debe ser
sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, combinación, código ATC G03F A

Estradiol:

Visanne 1 / 2 mg contiene 17ß-estradiol sintético, que es química y biológicamente idéntico al
estradiol humano endógeno. Sustituye la falta de producción de estrógenos de las mujeres
posmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de
masa ósea que aparece después de la menopausia o la ovariectomía.

Drospirenona:

Drospirenona es un progestágeno sintético. Como quiera que los estrógenos estimulan el
crecimiento del endometrio, los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de hiperplasia y
cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo de
hiperplasia endometrial inducido por el estrógeno en mujeres no histerectomizadas.

Drospirenona presenta actividad antagonista de la aldosterona. Por ello, se pueden observar
aumentos en la eliminación de sodio y agua y disminución en la excreción de potasio.

En estudios con animales, drospirenona carece de actividad estrogénica, glucocorticoidea o
antiglucocorticoidea.

Información sobre estudios clínicos:

Alivio de los síntomas de déficit de estrógenos y de los patrones de sangrado.

Se logró un alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

Se observó amenorrea en el 73 % de las mujeres durante los meses 10 – 12 del tratamiento.
Apareció hemorragia por disrupción y/o manchado en el 59 % de las mujeres durante los tres
primeros meses de tratamiento, y en el 27 % durante los 10 – 12 meses de tratamiento.

Prevención de la osteoporosis

En la menopausia, el déficit de estrógenos se asocia a un aumento del recambio óseo y a una
reducción de la masa ósea. Por eso, si es posible, el tratamiento para la prevención de la
osteoporosis debe empezar cuanto antes, una vez iniciada la menopausia en mujeres con aumento
del riesgo de fracturas osteoporóticas en el futuro. El efecto de los estrógenos sobre la densidad
mineral ósea depende de la dosis. Parece que la protección es eficaz mientras dura el tratamiento.

Tras 2 años de tratamiento con Visanne 1 / 2 mg, el aumento de la densidad mineral ósea (DMO)
de la cadera fue del 3,96 ± 3,15 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 2,78 ± 1,89 %
(media ± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO o
la aumentaron en la zona de la cadera durante el tratamiento fue del 94,4 % en pacientes
osteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

Visanne 1 / 2 mg también tuvo efecto sobre la DMO de la columna lumbar. El aumento al cabo de
2 años fue del 5,61 ± 3,34 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 4,92 ± 3,02 % (media
± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO o la
aumentaron en la zona de la columna lumbar durante el tratamiento fue del 100% en pacientes
osteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Drospirenona:

· Absorción

Tras su administración oral, drospirenona se absorbe rápida y completamente. Tras una
administración única se alcanzan niveles séricos máximos de 21,9 ng/ml aproximadamente una
hora después de la ingestión. Tras la administración reiterada se alcanza una concentración
máxima en estado de equilibrio de 35,9 ng/ml al cabo de 10 días aproximadamente. La
biodisponibilidad absoluta es del 76 al 85 %. La ingestión concomitante de alimentos no influye
en la biodisponibilidad.

· Distribución

Tras su administración oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, que se
caracterizan por una semivida terminal media de 35 a 39 horas aproximadamente. Drospirenona
se une a la albúmina sérica y no lo hace a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) ni a
la globulina de unión a corticoides (CBG). Sólo el 3 al 5 % de las concentraciones totales de
fármaco en suero se encuentran como esteroides libre. El volumen aparente medio de distribución
de drospirenona es de aproximadamente 3,7 – 4,2 l/kg.

· Metabolismo

Drospirenona es ampliamente metabolizada tras su administración por vía oral. En plasma, los
principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del
anillo de lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del
sistema P450. Ambos metabolitos son farmacológicamente inactivos. Según datos obtenidos in
vitro, drospirenona es metabolizada en menor medida por la enzima 3A4 del citocromo P450. Los
estudios clínicos e in vitro no indican que DRSP tenga un efecto inhibidor de las enzimas CYP
tras la administración de Visanne 1 / 2 mg.

· Eliminación

La tasa de aclaramiento metabólico de drospirenona en suero es de 1,2 ­ 1,5 ml/min/kg,
mostrando una variabilidad entre sujetos del 25 % aproximadamente. Sólo se eliminan mínimas
cantidades de drospirenona intacta. Los metabolitos de drospirenona se elimina por heces y orina,
con una razón de eliminación de 1,2 a 1,4 aproximadamente. La semivida de eliminación de los
metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

· Condiciones del estado de equilibrio y linealidad

Tras la administración oral diaria de Visanne 1 / 2 mg, las concentraciones de drospirenona
alcanzaron un estado de equilibrio al cabo de 10 días aproximadamente. Los niveles séricos de
drospirenona aumentaron, multiplicándose de 2 a 3, como consecuencia de la razón entre la
semivida terminal y el intervalo posológico. En fase de equilibrio, los niveles séricos medios de
drospirenona fueron de 14 a 36 ng/ml tras la administración de Visanne 1 / 2 mg. La
farmacocinética de drospirenona es proporcional a la dosis si ésta es de 1 a 4 mg.

Estradiol:

· Absorción

Tras su administración oral, el estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorción
y primer paso hepático, el estradiol sufre un intenso metabolismo, lo que reduce la
biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5 % de la dosis,
aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas, de aproximadamente 22 pg/ml, 6-8
horas después de una única administración oral de Visanne 1 / 2 mg. La ingesta de alimentos no
afectó a la biodisponibilidad del estradiol, en comparación con la toma del fármaco con el
estómago vacío.

· Distribución

Tras la administración oral de Visanne 1 / 2 mg, sólo se observan cambios graduales de los
niveles séricos de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Debido a la elevada
cantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y la recirculación
enterohepática por otro, la semivida terminal del estradiol representa un parámetro compuesto que
depende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administración
por vía oral.

El estradiol se une no específicamente a la albúmina sérica y específicamente a la SHBG. Sólo
aproximadamente el 1-2 % del estradiol circulante está presente como esteroide libre y el 40-45 %
se encuentra unido a la SHBG. El volumen de distribución aparente del estradiol tras
administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

· Metabolismo

El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados,
aparte de estrona y estrona sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos
farmacológicamente activos del estradiol; sólo la estrona aparece en concentraciones relevantes en
plasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que las
del estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces
mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.

· Eliminación

Se ha observado que el aclaramiento metabólico es de 30 ml/min/kg aproximadamente. Los
metabolitos del estradiol se eliminan por orina y bilis, con una semivida de 1 día
aproximadamente.

· Condiciones de equilibrio

Tras la administración oral diaria de Visanne 1 / 2 mg, las concentraciones de estradiol alcanzaron
un estado de equilibrio al cabo de 5 días aproximadamente. Los niveles séricos de estradiol se
multiplicaron por 2, aproximadamente. El estradiol administrado por vía oral induce la formación
de SHBG, lo cual influye en la distribución respecto a las proteínas séricas, ocasionando un
aumento de la fracción ligada a SHBG y un descenso de la fracción ligada a la albúmina y de la
fracción libre, que indica una no linealidad de la farmacocinética del estradiol tras la ingestión de
Visanne 1 / 2 mg. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estado
de equilibrio de estradiol van de 20 a 43 pg/ml tras la administración de Visanne 1 / 2 mg. La
farmacocinética de estradiol depende de la dosis si ésta es de 1 y 2 mg.

Poblaciones especiales:

Disfunción hepática

La farmacocinética de una dosis oral única de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg de
estradiol (E2) fue evaluada en 10 mujeres con insuficiencia hepática moderada. (Child Pugh B) y
10 mujeres sanas ajustadas por edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles de las
concentraciones- tiempo medias de drospirenona en suero fueron comparables en ambos grupos
de mujeres durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmax y Tmax,
sugiriendo que la velocidad de absorción no se afectó por la insuficiencia hepática. En voluntarias
con insuficiencia hepática moderada se observó que la semivida terminal media fue
aproximadamente 1,8 veces mayor y una disminución en el aclaramiento oral aparente (CL/f) de
aproximadamente el 50%, en comparación con las presentaban una función hepática normal.

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la DRSP (3 mg diariamente durante
14 días) fue investigado en mujeres con función renal normal y con insuficiencia renal leve y
moderada. En la fase de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en el
grupo con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina CLcr, 50-80 mL/min) fue
comparable con aquellos en el grupo con función renal normal (CLcr, >80 mL/min). Los niveles
séricos de DRSP fueron superiores en un 37% de media en el grupo con insuficiencia renal
moderada (CLcr, 30-50 mL/min) comparado con aquellos del grupo con función renal normal. El
análisis de regresión lineal de los valores de la DRSP AUC (0-24h) en relación con el
aclaramiento de creatinina reveló un incremento del 3,5% con una reducción de 10mL/min en el
aclaramiento de creatinina. No es de esperar que este leve aumento tenga relevancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales con estradiol y drospirenona han demostrado los efectos estrógénicos y
gestagénicos esperados. No hay datos preclínicos de relevancia para el médico que puedan
añadirse a aquellos ya incluidos en otros apartados de esta Ficha Técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato
Almidón de maíz
Almidón modificado
Povidona
Estearato de magnesio

Revestimiento:
Hipromelosa
Macrogol 6000
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Pigmento rojo de óxido férrico (E172)
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

MINISTERIO
No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Película transparente de polivinilo (250 µm) / lámina de aluminio (20 µm). Blíster calendario (con
los días de la semana impresos) con 28 comprimidos.

Envase con 28 comprimidos.
Envase con 3×28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación [y eliminación]

No requiere medidas especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Schering España, S.A.

Méndez Álvaro, 55

28045 Madrid – España

8. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

11 de diciembre de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

4 de julio de 2003

SmPC-Visanne 1-2mg-1.2p