WELLVONE 750mg/5ml suspensión oral, frasco con 226 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ATOVACUONA
Código Nacional:	918318
Código Registro:	63390
Nombre de presentación:	WELLVONE 750mg/5ml suspensión oral, frasco con 226 ml
Laboratorio:	GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Fecha de autorización:	2000-10-13
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2000-10-13

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Wellvone 750mg/5ml Suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada ml de suspensión oral contiene 150 mg de atovacuona.

Una unidad de dosis de 5 ml contiene 750 mg de atovacuona.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

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Suspensión oral.
Wellvone suspensión oral es un líquido amarillo brillante

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas
Wellvone Suspensión está indicado para:
El tratamiento agudo de la neumonía, de carácter leve o moderado, producida por Pneumocystis
pneumonia (PCP, causado por Pneumocystis jiroveci, antiguamente clasificado como P. carinni)
(diferencia de presiones de oxígeno alveolar – arterial [(A-a)DO ] <45 mmHg (6kPa) y presión de oxígeno en sangre arterial [(PaO ) >60 mmHg (8kPa) en aire ambiental] en pacientes intolerantes
al tratamiento con cotrimoxazol (ver apartado 4.4).

4.2. Posología y forma de administración
Debe informarse a los pacientes de la gran importancia de ingerir con alimentos la dosis completa
de Wellvone prescrita por el médico. La presencia de alimentos de
alto contenido en grasa, incrementa al doble o al triple la biodisponibilidad del producto.

Posología en adultos
Pneumocystis pneumonia:
La dosis recomendada por vía oral es de 750 mg (5 ml por la mañana y 5 ml por la noche)
administrada con los alimentos dos veces al día durante 21 días.
Puede que dosis más elevadas sean más eficaces en algunos pacientes (ver apartado 5.2).

Posología en niños
No se ha estudiado la eficacia clínica.

Posología en ancianos
No se han realizado estudios con Wellvone en ancianos (ver apartado 4.4).

Insuficiencia renal o hepática
Wellvone no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática o renal
importante (ver apartado 5.2 para farmacocinética en adultos). Si es necesario tratar a tales

pacientes con Wellvone, se aconseja precaución debiendo estar su administración estrechamente
controlada.

4.3. Contraindicaciones

Wellvone Suspensión está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a
atovacuona o a cualquiera de los componentes de la formulación.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha demostrado que la aparición de diarrea al comienzo del tratamiento está relacionada con
niveles plasmáticos de atovacuona significativamente inferiores. Éstos, a su vez, estaban en
correlación con una mayor incidencia de fracasos del tratamiento y con una tasa de supervivencia
inferior. Por lo tanto, se debe considerar la utilización de terapias alternativas en tales pacientes y
en aquéllos que presenten dificultades para tomar Wellvone con los alimentos.
No se recomienda la administración conjunta de atovacuona y rifampicina o rifabutina (ver apartado 4.5).
No se ha evaluado de forma sistemática la eficacia de Wellvone:
i) en pacientes que no han respondido a otros tratamientos frente a PCP, incluyendo cotrimoxazol
ii) en el tratamiento de episodios graves de PCP [(A-a)DO >45 mmHg (6kPa)
iii) como agente profiláctico para PCP o
iv) frente a pentamidina intravenosa para el tratamiento de PCP.

No se dispone de datos de pacientes inmunodeprimidos no afectados por VIH aquejados de PCP.
No se ha obtenido experiencia clínica en el tratamiento con atovacuona en pacientes ancianos. Por
lo tanto, el uso en pacientes ancianos debe estar estrechamente controlado.
Los pacientes con enfermedad pulmonar deben ser evaluados cuidadosamente para determinar
causas de su enfermedad distintas a PCP y ser tratados de forma apropiada con otros agentes. No
se espera que Wellvone constituya un tratamiento eficaz para enfermedades fúngicas, bacterianas,
por micobacterias o víricas.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Debido a la escasa experiencia, la combinación de Wellvone con otras sustancias debe realizarse
con precaución.
Se sabe que la administración conjunta de rifampicina o rifabutina, reduce los niveles de
atovacuona aproximadamente al 50% y 34% respectivamente, y puede dar lugar a
concentraciones plasmáticas menores a las terapéuticas en algunos pacientes (ver apartado 4.4).
El tratamiento conjunto con tetraciclina o metoclopramida se ha relacionado con disminuciones
significativas de las concentraciones plasmáticas de atovacuona. Se debe tener cuidado al
prescribir estas sustancias con Wellvone, hasta que se haya estudiado la posible interacción.
En ensayos clínicos realizados con Wellvone, pequeñas disminuciones en las concentraciones
plasmáticas de atovacuona (media < 3 µg/ml) se relacionaron con la administración conjunta de paracetamol, benzodiacepinas, aciclovir, opiáceos, cefalosporinas, antidiarreicos y laxantes. Se desconoce la relación causal entre la variación de la concentración plasmática de atovacuona y la administración de los fármacos mencionados anteriormente. En los ensayos clínicos, se ha evaluado la interacción entre los comprimidos de Wellvone y: Zidovudina ­ Parece que zidovudina no afecta la farmacocinética de atovacuona. Sin embargo, los datos farmacocinéticos han mostrado que atovacuona parece disminuir la velocidad del metabolismo de zidovudina a su metabolito glucurónido (la AUC en estado estacionario de zidovudina aumentó en un 33% y la concentración plasmática máxima de glucurónido descendió en un 19%). A dosis de zidovudina de 500 o 600 mg/día parece poco probable que un ciclo de tratamiento conjunto con Wellvone durante tres semanas para el tratamiento de la PCP aguda pueda dar lugar a un aumento de la incidencia de reacciones adversas atribuibles a mayores concentraciones plasmáticas de zidovudina. Didanosina (ddI) ­ ddI no afecta tampoco la farmacocinética de atovacuona como se determinó en un estudio de interacción prospectivo con dosis múltiples de atovacuona y ddI. Sin embargo, hubo una disminución del 24% en el AUC del ddI cuando se administró junto con atovacuona, siendo poco probable que este hecho tenga significado clínico. No obstante, aunque se desconocen los mecanismos de interacción, los efectos de la administración de atovacuona con zidovudina y ddI pueden ser mayores con la suspensión de atovacuona. La posible aparición de concentraciones más elevadas de atovacuona con la suspensión, podrían inducir cambios mayores a los observados en los valores de AUC para zidovudina o ddI. Los pacientes a los que se les administre atovacuona y zidovudina deben controlarse estrechamente para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. La administración conjunta de Wellvone e indinavir da lugar a una disminución significativa de la Cmin de indinavir (disminución del 23%; IC90% 8-35%) y del AUC (disminución del 9%; IC90% 1-18%). Deberá tenerse precaución por el potencial riesgo de fracaso del tratamiento con indinavir si se administra conjuntamente con atovacuona. No se dispone de datos relativos a las potenciales interacciones de Wellvone con otros fármacos inhibidores de la proteasa.

En los ensayos clínicos con Wellvone, los siguientes fármacos no se relacionaron con un cambio
en las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de atovacuona: fluconazol,
clotrimazol, ketoconazol, antiácidos, corticosteroides sistémicos, antiinflamatorios no esteroideos,
antieméticos (excluyendo metoclopramida) y antagonistas H2.

Atovacuona se une en una elevada proporción a proteínas plasmáticas, por tanto, se debe tener
especial precaución cuando se administre Wellvone con otras sustancias con índices terapéuticos
estrechos cuya unión a proteínas plasmáticas sea elevada. Atovacuona no afecta la
farmacocinética, metabolismo o grado de unión a proteínas de fenitoína in vivo. In vitro, no se
produce interacción relativa a la unión a proteínas plasmáticas entre atovacuona y quinina,
fenitoína, warfarina, sulfametoxazol, indometacina o diazepam.

4.6. Embarazo y lactancia
No se dispone de información sobre los efectos de la administración de atovacuona durante el
embarazo. Atovacuona no debe ser utilizada durante el embarazo a menos que el beneficio del
tratamiento para la madre supere cualquier posible riesgo para el desarrollo del feto.
No se dispone de datos suficientes a partir de estudios en animales para evaluar el posible riesgo
en la capacidad reproductiva o comportamiento en la reproducción.
Se desconoce si atovacuona se excreta en la leche humana, por lo que no se recomienda la
lactancia materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios para investigar el efecto de Wellvone sobre la capacidad para
conducir y utilizar maquinaria aunque, no se prevé un efecto perjudicial sobre tales actividades en
función de la farmacología de la sustancia.

4.8. Reacciones adversas
Los pacientes incluidos en los ensayos clínicos con Wellvone han presentado, a menudo,
complicaciones debidas a la enfermedad avanzada producida por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), por lo que es difícil evaluar la relación causal entre las reacciones adversas y
atovacuona.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), desconocida (no se puede extrapolar de los datos disponibles)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: anemia, neutropenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: hiponatremia

Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: insomnio

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: cefalea

Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas
Frecuentes: diarrea, vómitos

Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: incremento de los niveles de enzimas hepáticos

Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema, broncoespasmo y Sensación
de opresión en la garganta

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: erupción, prurito
Frecuentes: urticaria
Desconocido: eritema multiforme, síndrome Stevens-Johnson

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: fiebre

Exploraciones complementarias
Poco frecuentes: niveles de amilasa elevados

4.9. Sobredosis

MINISTERIO
La experiencia disponible resulta insuficiente para pronosticar las consecuencias o indicar el
tratamiento de una sobredosis con atovacuona. Sin embargo, en los casos de sobredosificación
notificados se observaron efectos que coinciden con las reacciones adversas del fármaco. En caso
de sobredosis, deberá realizarse un seguimiento del paciente y aplicarse un tratamiento de soporte
estándar.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiprotozoarios. Código ATC: P01AX06

Modo de acción
Atovacuona es un inhibidor potente y selectivo de la cadena de transporte de electrones
mitocondrial eucariota en una serie de protozoos parásitos y en el hongo parasitario P.jiroveci. El
lugar de acción parece ser el complejo citocromo bc1 (complejo III). Probablemente el efecto
metabólico fundamental de tal bloqueo es la inhibición de la síntesis de ácido nucleico y ATP.

Microbiología
Atovacuona presenta una potente actividad frente a Pneumocystic sp, tanto in vitro como en
modelos animales, (IC50 0,5-8µg/ml).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con una baja solubilidad en agua. Su unión a
proteínas plasmáticas es del 99,9%. La biodisponibilidad de la sustancia muestra una disminución
relativa con dosis únicas superiores a 750 mg, y presenta una considerable variabilidad
interindividual. La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de 750 mg de atovacuona en
suspensión administrada con alimentos a varones con el VIH positivo es del 47% (comparado con
el 23% para Wellvone en comprimidos). Tras la administración intravenosa, se estimó que el
volumen de distribución y el aclaramiento eran de 0,62 ± 0,19 l/kg y de 0,15 ± 0,09 ml/min/kg
respectivamente.

La biodisponibilidad de atovacuona es mayor cuando se administra con alimentos que en ayunas.
En voluntarios sanos, un desayuno estándar (23 g de grasa, 610 kCal) incrementó la
biodisponibilidad al doble o al triple tras una dosis única de 750 mg. El valor medio de área bajo
la curva de la concentración plasmática con respecto al tiempo de atovacuona (AUC) se
incrementó 2,5 veces y el valor medio de Cmax se incrementó 3,4 veces. Los valores medios (±
desviación estándar) del AUC para la suspensión fueron de 324,3 (± 115,0) g/ml.h en ayunas y
de 800,6 (±319,8) g/ml.h con alimentos.

En un estudio de seguridad y farmacocinética en pacientes con PCP se obtuvieron los siguientes
resultados:

Régimen de dosis 750 mg dos veces al día 1000 mg dos veces al día
Número de pacientes 18 9
Cmed, ss (intervalo) 22 g/ml (6-41) 25,7 g/ml (15-36)
% de pacientes con Cmed, ss >15g/ml 67% 100%

En un pequeño estudio acerca de la seguridad y la farmacocinética de dos regímenes posológicos
más elevados [750 mg tres veces al día (n=8) y 1500 mg dos veces al día (n=8)] realizado en
voluntarios con infección por el VIH con criterios de gravedad comparables a los de pacientes con

MINISTERIO
PCP, se alcanzaron similares Cmed con las dos dosis [para las dosis de 750 mg tres veces al día y
1500 mg dos veces al día fueron respectivamente: 24,8 (7-40) y 23,4 g/ml (7-35)]. Además, con
ambas dosis, se alcanzó en un 87,5% de pacientes una Cmed > 15g/ml.

Las concentraciones medias en el estado de equilibrio superiores a 15 g/ml son indicativas de
una elevada tasa de éxito (>90%).

En voluntarios sanos y en pacientes con SIDA, atovacuona presenta una semivida de 2 a 3 días.

En voluntarios sanos no existe evidencia de que la sustancia sea metabolizada y la excreción de
atovacuona en orina es insignificante, siendo la sustancia original predominantemente excretada
en heces, de forma inalterada (>90%).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad
Los estudios de oncogénesis en ratones mostraron una mayor incidencia de adenomas y
carcinomas hepatocelulares, sin haberse determinado el nivel de fármaco al que no se observaban
efectos adversos. No se observaron tales hallazgos en ratas y las pruebas de mutagénesis
resultaron negativas. Estos hallazgos parecen deberse a la sensibilidad inherente de los ratones a
atovacuona y no son predecibles de un riesgo en la clínica.

Toxicidad reproductiva
En el rango de dosis de 600 a 1200 mg/kg, los estudios en conejos indicaron la existencia de
efectos sobre la madre y embriotóxicos.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1. Lista de excipientes
Alcohol bencílico
Goma xantán
Poloxámero 188
Sacarina sódica
Agua purificada
Saborizante de Tutti Frutti (Firmenich 51.880/A) conteniendo aceite de naranja dulce, aceite de
naranja concentrado, propilenglicol, acetaldehído, vainillina, aldehído acético, acetato de amilo y
butirato de etilo.

6.2. Incompatibilidades
No procede

6.3. Periodo de validez
2 años
La suspensión, una vez abierta, tiene un periodo de validez de 21 días.

6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25ºC.
No congelar.

MINISTERIO
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Frasco de polietileno de alta densidad de 240 ml con cierre de polipropileno a prueba de niños,
que contiene 226 ml de suspensión de atovacuona.

Se incluye una cuchara dosificadora (polipropileno) de 5 ml.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación
No diluir.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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GlaxoSmithKline, S.A.
C/ Severo Ochoa, 2
28760 Tres Cantos (Madrid)
España.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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63.390.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
09/08/06

10. FECHA DE REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Marzo 2008