ZELLWEGER, SINDROME DE

ZELLWEGER, SINDROME DE

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Introducción

El síndrome de Zellweger,fue nombrado por Hans Zellweger, un antiguo profesor de pediatría y genética en la Universidad de Iowa que investigo la enfermedad, también se denomina síndrome cerebro-hepato-renal, es un desorden congénito (enfermedad genética) poco frecuente que se caracteriza por la baja producción o ausencia de producción de peroxisomas,que afectan al desarrollo cerebral y al crecimiento de la vaina de mielina, que actúa como un aislante sobre los nervios del cerebro,además de en tejidos encargados de la depuración y desintoxificación del cuerpo, tales como el hígado y los riñones. Es el más serio de los casos causados por desórdenes en los peroxisomas, ya que se trata de un trastorno de la biogenesis de los peroxisomas debido a mutaciones en varios genes que codifican a estos orgánulos, se caracteriza por asociar alteraciones neurológicas graves con dimorfismo.
Este síndrome se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, localizándose en el brazo largo del cromosoma 7 (7q11.23)

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 Etiología

El peroxisoma es un orgánulo común a las células nucleadas del organismo, particularmente en las de hígado y riñón. Se relaciona con muy diversas funciones enzimáticas, incluyendo reacciones de oxido-reducción (de aminoácidos, l-alfa-hidroxiácidos, poliaminas, oxalato, etc.).
En ello se encuentran varias enzimas, en particular, una ATPasa transportadora de un acido graso CoA, cuya deficiencia es la responsable del Síndrome de Zellweger por acumulación de ácido fitánico. También ocurren en el peroxisoma la biosíntesis de los plasmalógenos, ácidos biliares, peróxido de hidrógeno y colesterol, e igualmente gluconeogénesis y transaminación de glioxalato (López-Terrada, 1999; Moser, 1999).
Dada la multiplicidad de funciones que se le adjudica, no es sorprendente que la disfunción relacionada con el peroxisoma sea también múltiple en sus manifestaciones, las cuales se conocen, de manera general, como Trastornos Peroxisomales.
El síndrome se desarrolla cuando el individuo, por un descontrol genético (aparentemente en el [diferentes loci Chr.1, 22q11.21, 1q22, 1p36.2, 12p13.3, 7q21-q22, 6q23-q24, 2p15 ), es incapaz de oxidar (cortar) los ácidos grasos de cadenas largas (>22 átomos d carbono). Dichos ácidos grasos son fundamentales en las funciones de los peroxisomas. Debido a que los ácidos grasos de cadenas largas se encuentran localizados por lo general en las células del sistema nervioso central, este desorden afecta el desarrollo del cerebro y provoca la destrucción de mielina en las vainas nerviosas del cerebro.

 Causas

Se debe a una ausencia de peroxisomas por una anomalía de su biogénesis en las células renales, hepáticas y fibroblastos, la ausencia de peroxisomas implica la falta mitocondrial, sobre todo en órganos como el hígado, cerebro y músculo. Este déficit de enzimas peroxisomales provoca una acumulación de productos que explicas las siguientes manifestaciones clínicas.

 Manifestaciones Clínicas

• Signos y Sintomas
• Hepatomegalia; es una aumento severo del hígado, lo que conlleva que padezca de hígado palpable.
• Hipotonía; flacidez muscular.
• Fontanela anterior grande y suturas craneales muy abiertas, lo que implica una cara redonda y orejas diplasicas de implantación bajas.
• Hipertelorismo; aumento de la separación de los ojos.
• Parpados adematosos; parpados hinchados debido a la falta de drenaje linfático.
• Hipoplasia , desarrollo anormal o incompleto.
• Displasia, desarrollo anormal de tejidos y órganos.
• Manchas de Brushfield ; manchas blancas o amarillentas alrededor del iris.
• Nistagmus; movimiento involuntario del ojo.
• Heterotropia; desplazamiento congénito de un órgano.
• Retraso mental.
• Orificios de la nariz antevertidas.
• Paladar ojival; paladar en forma de bóveda.
• Micrognatia; mandibula anormalmente pequeña.
• Ictericia; coloración amarillenta de la piel.
• Quistes renales, macroscópicos a nivel cortical y microscópicos a nivel tubular y glomerular.

»’Todo esto va acompañado de un retraso de crecimiento tanto intrauterino como postnatal»’

• Presentación clinica y variaciones
• Presentación, síndromes congénitos, insuficiencia renal
• Presentan fibrosis (proliferación del tejido conectivo fibroso) hepática con anomalías funcionales.
• Raramente se puede ocasionar glosoptosis, que es la caída de la lengua hacia atrás.

• Progresión de la enfermedad
• Curso de enfermedad, Crónica, trastorno.
• Curso de enfermedad, Crónico sólo.

 Genes Implicados

Los genes implicados para el Síndrome de Zellweger son:

• PEX 1 – Locus 7q21-q22
• PEX 2 – Locus 8q13-21
• PEX 3 – Locus 6q23-q24
• PEX 5 – Locus 12p13.31
• PEX 6 – Locus 6p21.1
• PEX 10 – Locus 1p36.22
• PEX 12 – Locus 17q12
• PEX 13 – Locus 2p15
• PEX 14 – Locus 1p36.2
• PEX 16 – Locus 11p12-p11.2
• PEX 19 – Locus 1q22
• PEX 26 – Locus 22q11-21

El más frecuente de los genes que afectan a dicho síndrome corresponde con el PEX1, en torno al 70% de las afecciones van implicadas con dicho gen.

 Ácidos Grasos

En los trastornos peroxisomales, se produce comúnmente una reducción de los niveles de los derivados del ácido araquidónico (20: 4n-6), docosapentaenoico (22: 5n-6) y docosahexaenoico (22: 6n-3). Inicialmente se consideró que la síntesis normal de estos ácidos grasos era dada por una vía común, en la cual el trastorno básico subyacente originario de la alteración de sus niveles vendría dado por un déficit en la actividad de la 4-desaturasa. Sin embargo, esta hipótesis perdió fuerza ante el hallazgo de que, en algunos casos relativamente poco severos de trastornos peroxisomales, podían presentarse concomitantemente disminución de niveles de ácido docosahexaenoico y normalidad (o aumento) de los de ácido docosapentaenoico, implicando la participación de maquinarias enzimáticas diferentes en su síntesis.
Por lo anterior, y considerando la dificultad en demostrar actividad 4-desaturasa en microsomas de tejidos normales, se propuso una vía alternativa, en la cual la síntesis de ácidos docosahexaenoico y docosapentaenoico vendría derivada de la producción preliminar de precursores de cadena más larga, los cuales serían afectados por una 6-desaturasa, pasando luego por un ciclo de oxidación. Esta hipótesis, sin embargo, presenta la dificultad de aceptar la manifestación de sólo un ciclo de – oxidación. Las pruebas a favor de la misma pueden resumirse como sigue:

• Dilución de la incorporación de [3-14C]-22:5n-3 a 22:6n-3 por adición de 24:5n-3 o 24:6n-3: eso indicaría que 24:5n-3 y 24:6n-3 se acortan por – oxidación, pudiendo competir sus derivados menores con [3-14C]-22:5n-3.

• Incorporación de [1-14C]-18:3n-3 y [3-14C]-22:5n-3 a 24:6n-3, pero no en 22:6n-3 en fibroblastos Zellweger: esto indicaría que el 24:6n-3 derivado de [1-14C]-18:3n-3 y [3-14C]-22:5n-3 es precursor de 22:6n-3, a través de la pérdida de los residuos acetilos marcados a través del proceso de – oxidación.

El problema de la interpretación planteada es que, aunque reducida, se ha observado incorporación de [3-14C]-24:5n-3 y [3-14C]-24:6n-3 a 22:6n-3, hecho que se trata de explicar por una supuesta acción – oxidativa mitocondrial sustitutiva. No obstante, existen puntos adicionales de objeción, como lo sindicados por el hecho de que el patrón de pérdida / ganancia de marcado radioactivo entre especies 22:5n-3 y 22:6n-6 indica que el primero es precursor del segundo, ya que 22:5n-3 se marca rápidamente y pierde radioactividad más lentamente, a una tasa temporal semejante a la adquisición de marcado por 22:6n-6. Por otra parte, el marcado adquirido por los derivados de 24 carbonos, relativamente lento, permanece luego constante (no se pierde), implicando que los mismos, sintetizándose a partir de precursores de 22 carbonos, no se acortan por – oxidación. Aparte de las mencionadas, existen otras evidencias relacionadas con el posible papel de la – oxidación en la síntesis de ácidos grasos de 22C a partir de 24C, pero siguen siendo contradictorias.

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 Patogenia

Las alteraciones del peroxisoma, condicionadas genéticamente, implican perturbaciones importantes de sus vías metabólicas (Girós y col, 1999). Esto se relaciona fundamentalmente con la ausencia de proteínas funcionales de este orgánulo, las cuales son sintetizadas citoplasmáticamente, a través de la mediación de genes nucleares. Estas proteínas deben luego ser importadas, a través de un mecanismo mediado por secuencias polipeptídicas de reconocimiento peroxisomal (Subramani, 1998).
Cuando este proceso de importación ocurre de manera anómala, se producen cambios drásticos en la función del peroxisoma. Dependiendo del grado de afectación funcional, se reconocen dos grandes grupos de Trastornos Peroxisomales:

• Grupo I: En el cual la biogénesis normal del peroxisomas está alterada con alteraciones funcionales múltiples. Implican ausencia o disminución importante del número de peroxisomas, con posibles alteraciones microscópicas visibles (“fantasmas” de peroxisomas). El síndrome de Zellweger (enfermedad autosómica recesiva) es la forma más representativa, a veces conocida como síndrome cerebro-hepato-renal
• Grupo II: En el cual se presentan deficiencias aisladas de una proteína, con alteraciones puntuales. La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X es una forma de este grupo.

A pesar de esta clasificación, actualmente se tiende a reconocer que los Trastornos Peroxisomales constituyen sólo una entidad clínica, con grados variables de presentación (Girós, 1999; Martínez, 1999). En efecto, se presenta un continuo clínico, con manifestaciones como dismorfias, trastornos oculares, retraso psicomotor, hepato y nefropatías y trastornos importantes del sistema nervioso central, incluyendo desmielinización importante (Girós, 1999; Martínez, 1999; Martínez y col, 1999).

 Mitocondrias

La caracterización original del síndrome de Zellweger incluyó la descripción de profundas alteraciones morfológicas y funcionales de los peroxisomas y de las mitocondrias. Considerando lo anterior y la comprobada síntesis mitocondrial de 20:4n-6 y 22:6n-3 desde acetato marcado, puede suponerse que la disfunción mitocondrial se relaciona con alteraciones de los niveles de ácidos grasos.
Esto explicaría la aparente contradicción entre el aumento (o normalidad) de niveles de algunos ácidos grasos y la disminución de otros, siempre que se considere que la síntesis mitocondrial normal implica la participación de reacciones enzimáticas n-3 y n-6 específicas. Existen pruebas adicionales de una vía como la planteada derivada del estudio de la síntesis retinal de fosfolípidos. Por otra parte, esta hipotética vía permitiría la explicación de la reducción de los niveles de ácido araquidónico, la cual, si bien no ocurre siempre ni necesariamente en todos los tejidos, no puede de ninguna manera ser explicada a través de defectos en la – oxidación. Además, se ha probado que el acetato generado intramitocondrialmente (a partir de lactato) puede aumentar notablemente la síntesis de 20:4n-6 y 20:5n-3, lo que indica la presencia intramitocondrial de la maquinaria enzimática necesaria para la elongación.
Es de destacar que, puesto que el transporte de ácidos grasos hacia la mitocondria es dependiente de carnitina, pueden esperarse alteraciones “Zellweger-parecidaes” derivadas del déficit de este compuesto, aspecto que, de hecho, ha sido ya reportado. Por ejemplo, la administración de diversos fibratos (excretables como ésteres de carnitina) hace proliferar a los peroxisomas, pero reduce los niveles de carnitina, generando ese patrón “Zellweger-parecida”. Infante y Huszagh (2000) han reportado recientemente la coincidencia de déficit de carnitina y disminución de ácido docosahexaenoico en trastornos ligados a la – oxidación y a la fosforilación oxidativa, lo que representa una evidencia indirecta adicional al modelo propuesto.
El efecto reportado para los neurolépticos, capaces de disminuir los niveles de 22:6n-3, dan soporte a la participación de la oxidación peroxisomal, pero también a la participación mitocondrial, puesto que se reporta inhibición de la carnitina octanoiltransferasa y de la carnitina palmitoiltransferasa. Las ventajas de la participación mitocondrial normal en esta vía son las siguientes:

• Acceso rápido al suplemento citosólico de sustratos y cofactores
• Competición minimizada para acil-sustratos por la maquinaria – oxidativa de la membrana interna.
• Facilidad de exportación de productos para otros orgánulos y/o productos de secreción

El campo de estudio de los déficits de 22:6n-3 es muy amplio, toda vez que se han atribuido múltiples funciones a los fosfolípidos que los contienen. Entre otras, se encuentran la participación en múltiples sistemas de membrana relacionados con actividad enzimática, de transporte o señalización. Por otra parte, los ácidos grasos deficitarios en el Síndrome de Zellweger parecen estar implicados en muchas otras funciones importantes, incluyendo la mielinización, la migración neuronal, y el desarrollo morfológico. De allí que el tratamiento de los Trastornos Peroxisomales con derivados del ácido docosahexaenoico se ha constituido en una alternativa terapéutica relevante, cuya eficacia clínica ya ha venido siendo comprobada (Martínez y col, 1999).

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 Incidencias

Se estima una frecuencia entre 1/25.000 y 1/100.000 nacidos vivos. El 70% de los pacientes mueren en los tres primeros meses de vida y casi todos antes del año, aunque se han descrito variantes más leves con una supervivencia mayor, incluso hasta la segunda década de la vida.
La muerte ocurre habitualmente en los 6 meses después del principio de la enfermedad y puede ser causada por una angustia respiratorio, una hemorragia gastrointestinal o una insuficiencia hepática.

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 Diagnostico

El cuadro clínico característico del síndrome de Zellweger incluye hepatomegalia (inflamación del hígado), elevados niveles sanguíneos de minerales como el hierro y el aluminio, polimicrogiria (desorganización neuronal), retraso mental, pérdida auditiva, y defectos en la retina con consecuente falla de la visión. El Sindrome de Zellweger debe sospecharse en todo niño con problemas craneofaciales, asociadas a la hepatomegalia.
Los síntomas no siempre son tan obvios como para dirigir a un rápido diagnóstico en el recién nacido. Los síntomas más comunes son aparentes en los rasgos faciales de los recién nacidos, pareciéndose a la dismórfia craneofacial en el síndrome de Down. Es común ver ataques epilépticos, fontanelas (las partes blandas de la cabeza del bebé) anormalmente grandes, y notable hipotonia muscular.
Otras enfermedades, como la de Refsum infantil (IRD), adrenoleucodistrofia neonatal (NALD), son generalizadas como síndrome parecida a Zellweger debido a que es difícil distinguir un cuadro clínico del otro.

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 Tratamiento y cura

No hay remedio para la enfermedad de Zellweger, solo un tratamiento de apoyo que consiste en un suministro de ácidos grasos omega 3, que mejora las alteraciones neurológicas, frenando el retraso psicomotor y le deterioro visual y auditivo.
Pero es de mayor importancia prevenir las infecciones para evitar complicaciones como la pulmonía y la dificultad respiratoria. Otros tratamientos posibles seria para cada uno de los síntomas.

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 Prevención

Según algunos estudios se han relacionado los acidos grasos de cadena muy larga (AGCML) con el síndrome de zellweger, el cual es resultado de un defecto de la beta- oxidación peroxisomal sin tipificar.
La resonancia cerebral y algunas veces la tomografía axial computarizada, permiten estableces un diagnostico presuntivo de acidos grasos de cadena muy larga. El diagnostico bioquímico o molecular, permite el diagnostico de portadores o prenatales, además de la identificación de familiares asintomáticos.
El diagnóstico prenatal puede realizarse mediante el cultivo de ammniocitos, en el que se detectan acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga y déficit de acetil-CoA-dihidroxi-acetona-fosfato-acetiltransferasa. Al centrifugar estos amniocitos se observa el sobrenadante de la enzima catalasa,que al contrario, en los individuos normales precipita.
Categoría: Enfermedades | Enfermedades raras | Síndromes atípicos

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