ZEVALIN 1,6MG/ML 1 EQUIPO REACTIVO PARA RA

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	IBRITUMOMAB TIUXETAN
Código Nacional:	813014
Código Registro:	3264001
Nombre de presentación:	ZEVALIN 1,6MG/ML 1 EQUIPO REACTIVO PARA RA
Laboratorio:	BAYER SCHERING PHARMA AG
Fecha de autorización:	2004-02-18
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-02-18

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Zevalin 1,6 mg/ml, equipo reactivo para la preparación de un radiofármaco para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Ibritumomab tiuxetan* 1,6 mg por ml

Un vial contiene 3,2 mg de ibritumomab tiuxetan.

*producido a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino obtenida por ingeniería
genética, conjugada con el agente quelante MX-DTPA.

Zevalin se suministra en forma de equipo para la preparación de ibritumomab tiuxetan marcado con
itrio-90. La formulación final tras el marcaje radiactivo contiene 2,08 mg de ibritumomab tiuxetan en
un volumen total de 10 ml

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Equipo reactivo para la preparación de un radiofármaco para perfusión.

Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) está indicado como tratamiento de consolidación después de la
remisión de la inducción en pacientes con linfoma folicular no tratados anteriormente. No se ha
establecido el beneficio de Zevalin después de rituximab asociado a la quimioterapia.

Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma
no Hodgkin (LNH) folicular de células B CD20+ en recaída o refractario a rituximab.

4.2 Posología y forma de administración

Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) sólo debe ser manipulado y administrado por personal cualificado,
legalmente autorizado para utilizar y manipular radionucleidos, en un centro asistencial autorizado. Su
preparación, uso, transporte, almacenamiento y eliminación están sometidos a las disposiciones y/o
autorizaciones correspondientes. Las perfusiones deben administrarse bajo estrecha supervisión de un
médico experimentado, siempre que se disponga de los medios necesarios para la realización de
medidas de reanimación de forma inmediata (para las precauciones con el radiofármaco, consulte
también las secciones 4.4, 6.6 y 12).

Zevalin debe utilizarse previo tratamiento con rituximab.

Los detalles del uso de rituximab deben consultarse en su ficha técnica.

La solución para perfusión preparada debe administrarse por vía intravenosa lentamente durante 10
minutos. No debe administrarse en forma de bolo intravenoso.

2
La solución de Zevalin radiomarcado con itrio-90 (90Y) debe prepararse como se indica en la sección
12. Para las instrucciones de eliminación, ver sección 6.6.

Antes de la administración al paciente, debe comprobarse el porcentaje de radiactividad asociada a
Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) según el procedimiento que se señala en la sección 12.

La preparación no debe administrarse si la pureza radioquímica media es menor del 95%.

La dosis de radiactividad recomendada para los pacientes que reciben Zevalin como monoterapia es:

En pacientes con un recuento de plaquetas de 150.000 /mm3 o superior: 15 MBq de Zevalin
–
marcado con itrio-90 (90Y) por kg de peso corporal hasta un máximo de 1200 MBq.

En pacientes con menos de 150.000 pero más de 100.000 plaquetas/mm3: 11 MBq de Zevalin
–
marcado con itrio-90 (90Y) por kg de peso corporal hasta un máximo de 1200 MBq.
La dosis de radiactividad recomendada para los pacientes que reciben Zevalin como tratamiento de
consolidación después de la remisión de la inducción es:
– En pacientes con un recuento de 150.000 plaquetas por mm³ o superior: 15 MBq de Zevalin
marcado con itrio-90 (90Y) por kg de peso corporal, hasta un máximo de 1.200 MBq.
– Los pacientes con menos de 150.000 plaquetas por mm³ no deberán recibir tratamiento de
consolidación con Zevalin.

La perfusión de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) se puede realizar directamente, deteniendo el flujo
de la bolsa de perfusión y administrándolo directamente en la vía. Es necesario colocar un filtro de 0,2
ó 0,22 micras y baja unión a proteínas en la vía entre el paciente y el sistema de perfusión. Tras la
perfusión de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y), la vía debe lavarse con, al menos, 10 ml de suero
salino fisiológico al 0,9 % (9 mg/ml).

El tratamiento consiste en la administración intravenosa de dos dosis de rituximab y una dosis de
Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) en el siguiente orden:

Día 1: perfusión intravenosa de rituximab.
Pauta de perfusión de rituximab: 250 mg/m2 de rituximab.

Día 7, 8 o 9: perfusión intravenosa de rituximab poco antes de la administración de Zevalin marcado
con itrio-90 (90Y).
Pauta de perfusión de rituximab: 250 mg/m2 de rituximab.

Perfusión de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y): perfusión intravenosa de Zevalin marcado con itrio-
90 (90Y) administrada en 10 minutos, hasta una dosis máxima de 1.200 MBq. La preparación no debe
administrarse si la pureza radioquímica media es menor del 95%.

Uso repetido
No se dispone de datos sobre tratamientos repetidos en pacientes con Zevalin marcado con itrio-90
(90Y).

Niños:
No hay experiencia en niños o adolescentes menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a ibritumomab tiuxetan, cloruro de itrio, rituximab u otras proteínas murinas
o a alguno de los excipientes.
– Embarazo y lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Como la pauta de administración de Zevalin incluye el uso de rituximab, ver también la ficha técnica
de rituximab.

Los radiofármacos sólo deben ser utilizados por personal cualificado para el uso y manipulación de
radionucleidos por las autoridades competentes. Este radiofármaco sólo puede ser recibido, utilizado y
administrado por personas autorizadas en centros designados a tal efecto. Su recepción,
almacenamiento, uso, transporte y eliminación están sujetos a las normas y/o autorizaciones
correspondientes por parte de los organismos oficiales competentes. Los radiofármacos sólo deben ser
preparados por el usuario de manera que satisfagan tanto los requisitos de seguridad radiológica como
de calidad farmacéutica. Deben aplicarse los procedimientos adecuados para cumplir las Normas de
Correcta Fabricación de medicamentos.

En la mayoría de los pacientes, la administración de Zevalin provoca una citopenia grave y prolongada
que es reversible generalmente.

En un ensayo clínico en el que se administró Zevalin como tratamiento de consolidación después de la
quimioterapia de primera línea se observó una frecuencia más alta de neutropenia y trombocitopenia
graves y prolongadas en pacientes que habían recibido Zevalin durante los 4 meses siguientes a la
finalización de una pauta de quimioterapia combinada de fludarabina con mitoxantrona y/o
ciclofosfamida, comparados con los pacientes que habían recibido otra pauta de quimioterapia. Por
tanto, el riesgo de toxicidad hematológica puede aumentar cuando se administra Zevalin poco después
(< 4 meses) de pautas que contienen fludarabina.

Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) no debe administrarse a los pacientes que puedan desarrollar
signos de toxicidad hematológica que amenacen la vida. Los pacientes que reciban Zevalin como
tratamiento de consolidación deberán haberse recuperado de la quimioterapia de inducción y haber
alcanzado un recuento de neutrófilos >1.500/mm³ y un recuento plaquetario >150.000/mm³ antes de la
administración de Zevalin.
No debe administrarse Zevalin a los pacientes que se mencionan a continuación, ya que no se han
establecido su seguridad y eficacia:

– pacientes con infiltración de la médula ósea por células linfomatosas en una proporción superior
al 25%;
– pacientes tratados previamente con radioterapia externa sobre más del 25% de la médula ósea
activa;
pacientes que reciban Zevalin como monoterapia con recuentos de plaquetas <100.000/mm3 y - pacientes que reciban Zevalin como tratamiento de consolidación, después de la remisión de la inducción, con recuentos de plaquetas <150.000/mm3; pacientes con recuentos de neutrófilos <1.500/mm3; - - pacientes sometidos previamente a trasplante de médula ósea o a tratamiento de soporte con células madre hematopoyéticas; - niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

Los pacientes no deberán recibir tratamiento con factores de crecimiento, por ejemplo G-CSF, durante
las dos semanas previas al tratamiento con Zevalin, y tampoco durante las dos semanas tras finalizar la
pauta de tratamiento, debido a la posible sensibilidad a la radiación de las células mieloides con
división rápida.

Se deben adoptar precauciones especiales en casos de depleción de la médula ósea.

En los pacientes que hayan recibido proteínas de origen murino antes del tratamiento con Zevalin se
debe analizar la presencia de anticuerpos antimurinos humanos (HAMA). Los pacientes que hayan
desarrollado HAMA pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad cuando son tratados
con Zevalin u otras proteínas de origen murino.

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Pueden producirse reacciones graves a la infusión durante la infusión con rituximab o después, que
pueden asociarse con dolor torácico, shock cardiógeno, infarto de miocardio, edema pulmonar,
fibrilación ventricular, apnea, broncoespasmo, disnea, hipoxia, edema angioneurótico, sofocos,
hipotensión, SSRA e infiltración pulmonar. Las reacciones relacionadas con la infusión, debidas a
Zevalin, son menos frecuentes y menos intensas.

Se han notificado reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad de otro tipo en menos del 1% de los
pacientes después de la administración de proteínas por vía intravenosa. Debe disponerse de
medicamentos para el tratamiento de las reacciones por hipersensibilidad, tales como adrenalina,
antihistamínicos y corticosteroides, para su empleo inmediato en caso de reacción alérgica durante la
administración de rituximab y Zevalin radiomarcado.

Tras la administración de Zevalin se debe determinar la presencia de HAMA antes de cualquier
tratamiento futuro con proteínas de origen murino.

Raramente se han comunicado reacciones mucocutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-
Johnson con desenlace mortal, en asociación con el régimen terapéutico de Zevalin, que incluye
rituximab y Zevalin radiomarcado. El tiempo de aparición de las reacciones varió entre unos días y
meses. Los pacientes que sufran una reacción mucocutánea no deben ser tratados posteriormente con
ninguno de los componentes del régimen terapéutico de Zevalin.

No se han realizado estudios a largo plazo en animales sobre los efectos en la fertilidad y la función
reproductora. Dada la naturaleza del medicamento, las mujeres en edad fértil y también los varones
deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Zevalin y los 12 meses
siguientes.

La seguridad de la inmunización con cualquier vacuna, especialmente con las vacunas de virus vivos,
después del tratamiento con Zevalin no ha sido estudiada. Tampoco se ha estudiado la capacidad para
generar una respuesta humoral primaria o de memoria a cualquier vacuna.
No se dispone de datos en pacientes con linfoma del SNC, ya que estos pacientes no fueron incluidos
en los estudios clínicos. Durante la inyección de Zevalin es necesario mantener una monitorización
estrecha en busca de evidencias indicativas de extravasación, con el fin de evitar daños tisulares
secundarios a la radiación. En caso de producirse algún signo o síntoma de extravasación, la perfusión
debe detenerse inmediatamente y reanudarse en otra vena.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existen interacciones conocidas con con otros medicamentos. No se han realizado estudios de
interacciones.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios sobre el efecto de ibritumomab tiuxetan en la reproducción de animales.
Dado que se sabe que la IgG atraviesa la placenta y que se emplea radiación, Zevalin no debe
utilizarse durante el embarazo. Debe descartarse la existencia de embarazo antes del inicio del
tratamiento en mujeres. Las mujeres en edad fértil y también los varones deben utilizar métodos
anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Zevalin y los 12 meses siguientes. Cuando sea
necesario administrar Zevalin a mujeres en edad fértil, deberá obtenerse siempre información sobre la
existencia de embarazo. Hay que asumir que toda mujer con una falta en el período menstrual está
embarazada mientras no se demuestre lo contrario. En dicho caso deben considerarse tratamientos
alternativos que no impliquen la utilización de radiación ionizante.

Se desconoce si ibritumomab tiuxetan se excreta por la leche humana. Dado que la IgG se excreta en
la leche humana y que se desconoce la posibilidad de absorción e inmunosupresión en el lactante, las
mujeres deben suspender la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

5
Zevalin puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pues se han notificado mareos
como efecto secundario frecuente.

4.8 Reacciones adversas

La dosis de radiación resultante de la exposición terapéutica puede dar como resultado la aparición de
segundas neoplasias y de defectos hereditarios. Es necesario asegurarse de que los riesgos de la
radiación son menores que los de la propia enfermedad.

Se puede esperar que la mayoría de los pacientes experimenten reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas comunicadas a continuación (muy frecuentes 1/10;
frecuentes 1/100 a <1/10; poco frecuentes 1/1.000 a <1/100; raras 1/10.000 a <1/1.000; muy raras <1/10.000) se basa en los datos de los ensayos clínicos. Las reacciones adversas procedentes de la experiencia posterior a la comercialización se describen por separado. Las reacciones adversas están clasificadas, al menos, como posiblemente relacionadas con el régimen terapéutico de Zevalin, que incluye rituximab y Zevalin radiomarcado.

Reacciones anafilácticas e hipersensibilidad
Se han notificado reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad de otro tipo en menos del 1% de los
pacientes después de la administración de proteínas por vía intravenosa. Debe disponerse de
medicamentos para el tratamiento de las reacciones por hipersensibilidad, tales como adrenalina,
antihistamínicos y corticosteroides, para su empleo inmediato en caso de reacción alérgica durante la
administración de Zevalin.

Reacciones adversas hematológicas
La toxicidad hematológica ha sido observada con mucha frecuencia en los ensayos clínicos,
representando un factor limitante de la dosis. La mediana de los tiempos hasta alcanzar los nadires en
los recuentos de plaquetas y granulocitos fue de unos 60 días después de la administración de Zevalin.
En ensayos clínicos con la indicación de linfoma no Hodgkin (LNH) en recaída o refractarios, se
notificó trombocitopenia de grado 3 ó 4, con medianas de tiempo hasta la recuperación de 13 y 21
días, y neutropenia de grado 3 ó 4, con medianas de tiempo hasta la recuperación de 8 y 14 días. Tras
la administración de Zevalin como tratamiento de consolidación después de la remisión de la
inducción en primera línea, las medianas del tiempo hasta la recuperación fueron de 20 días y de
35 días en el caso de la trombocitopenia de grado 3 ó 4, y de 20 días y 28 días en el caso de la
neutropenia de grado 3 ó 4.
Infecciones
Durante las 13 primeras semanas tras el tratamiento con Zevalin, es muy frecuente que los pacientes
desarrollen infecciones. Se notificaron infecciones de grado 3 y 4 con frecuencia. Durante el
seguimiento las infecciones fueron frecuentes. De éstas, las de grado 3 fueron frecuentes y las de
grado 4 poco frecuentes.

Segundas neoplasias
Se han comunicado casos de mielodisplasia/leucemia mieloide aguda (LMA) en 5 de los 211 pacientes
asignados al tratamiento con Zevalin. El riesgo de desarrollar mielodisplasia o leucemia secundaria al
tratamiento con agentes alquilantes es bien conocido. Puesto que todos estos pacientes recibieron
tratamiento previo con agentes alquilantes, los resultados disponibles hasta la fecha no ofrecen datos
suficientes para saber si Zevalin contribuye a aumentar o prolongar el riesgo de mielodisplasia.

Incidencia de reacciones adversas por clasificación de órganos del sistema MedDRA.
En la siguiente tabla se muestran las reacciones adversas por clasificación de órganos del sistema
MedDRA. :
En total, la incidencia de infecciones de cualquier etiología fue muy frecuente, pero se mencionan en
la tabla con el término concreto notificado.

6
Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras
órganos y sistemas
(MedDRA) (1/10) (1/100 a <1/10) (1/1.000 a (1/10.000 a

Infección*,
Infecciones e
infestaciones
Neoplasias benignas,
malignas y no
especificadas (incl.
quistes y pólipos)
Trastornos de la
sangre y del sistema Leucopenia,
linfático Neutropenia,
Trastornos del
sistema
inmunológico
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Trastornos
psiquiátricos
Trastornos del
sistema nervioso

Taquicardia
Trastornos
cardíacos
Trastornos
vasculares
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo

Artralgia,
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo

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Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras
órganos y sistemas
(MedDRA) (1/10) (1/100 a <1/10) (1/1.000 a (1/10.000 a

Dolor,
Trastornos
generales y Fiebre,
alteraciones en el Escalofríos
lugar
administración

*Se han descrito casos mortales tanto en ensayos clínicos como en la experiencia posterior a la
comercialización

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus
sinónimos y trastornos relacionados. La representación de los términos de las reacciones adveras se
basa en MedDRA, versión 9.1.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

La progresión de la enfermedad es la evolución natural de la enfermedad subyacente.
En el estudio con 204 pacientes que recibieron Zevalin como tratamiento de consolidación después de
la remisión de la inducción en primera línea, se observaron infecciones con mayor frecuencia que la
descrita en la tabla anterior (muy frecuentes).

Además, en este estudio se observaron las siguientes reacciones adversas medicamentosas:

· MedDRA SOC Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fatiga (muy
frecuente).

· MedDRA SOC Trastornos vasculares: petequias (muy frecuentes), hipertensión (frecuente),
hipotensión (frecuente).

· MedDRA SOC Trastornos del aparato reproductor y de la mama: amenorrea (frecuente).

Experiencia posterior a la comercialización:

MedDRA SOC Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raramente se han notificado reacciones mucocutáneas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, con
desenlace mortal, en la experiencia posterior a la comercialización.

MedDRA SOC Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Se han recibido informes aislados de extravasación con la consiguiente reacción en el lugar de la
perfusión, como dermatitis, descamación y úlcera en dicho lugar.

Se han recibido informes aislados en los que se constata que la radiación asociada a Zevalin puede
causar daños al tejido que circunda al linfoma y complicaciones debidas a la tumefacción del linfoma.

Puesto que la pauta de administración de Zevalin incluye el uso de rituximab, ver también la ficha
técnica de rituximab.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos se produjeron sobredosis que alcanzaron los 19,2 MBq/kg. de Zevalin
marcado con itrio-90 (90Y). Se observó la toxicidad hematológica esperada, incluyendo los grados 3 ó
4. Los pacientes se recuperaron de estos signos de toxicidad y las sobredosis no se asociaron a
desenlaces graves o mortales.

No se conoce un antídoto específico para la sobredosis por Zevalin marcado con itrio-90 (90Y). El
tratamiento consiste en la suspensión de Zevalin y tratamiento de apoyo, que puede incluir factores de
crecimiento. Si se dispone de ellas, se deben administrar como soporte células madre autólogas para el
manejo de la toxicidad hematológica.

En caso de administración accidental del precursor puro del radiofármaco itrio-90, consulte la ficha
técnica de itrio-90.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Productos radiofármacos terapéuticos, varios.
Código ATC: V10XX02.

Ibritumomab tiuxetan es un anticuerpo monoclonal recombinante murino tipo IgG1 kappa específico
para el antígeno CD20 de las células B. Ibritumomab tiuxetan se une específicamente al antígeno
CD20, que se localiza en la superficie de los linfocitos B malignos y normales. Durante la maduración
de las células B, el CD20 se expresa por primera vez en el estadio medio del linfoblasto B
(prolinfocito B) y desaparece durante el estadio final de maduración de las células B hacia células
plasmáticas. No se desprende de la superficie celular ni se interna en la célula al unirse al anticuerpo.
El anticuerpo conjugado tiene una constante de afinidad aparente por el antígeno CD20 de
aproximadamente 17 nM. El patrón de unión es muy limitado, sin reactividad cruzada con otros
leucocitos u otros tipos de tejido humano.

Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) se une específicamente a las células B, incluyendo las células
malignas que expresan el CD20. El isótopo itrio-90 es un emisor puro con un alcance medio de 5
mm aproximadamente. Esto le otorga su capacidad de destruir las células diana y las células vecinas.

El tratamiento previo con rituximab es necesario para eliminar las células B circulantes, permitiendo
que Zevalin libere la radiación a los linfomas de un modo más específico. Se administra una dosis de
rituximab reducida en comparación con la monoterapia autorizada.

El tratamiento con Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) también produce depleción de las células B
CD20+ normales. Los estudios farmacodinámicos demostraron que se trata de un efecto temporal; la
recuperación de las células B normales empezó en un plazo de 6 meses, y la mediana del recuento de
células B se normalizó en los 9 meses siguientes al tratamiento.

La seguridad y la eficacia del tratamiento con Zevalin se evaluaron en dos ensayos multicéntricos en
los que participaron un total de 197 sujetos. El tratamiento con Zevalin se administró en dos fases (ver
la sección 4.2). En un tercer estudio en el que participaron un total de 30 pacientes con
trombocitopenia leve (recuento de plaquetas de 100.000 a 149.000/mm3) se definió mejor la eficacia y
la toxicidad de una variación del tratamiento con Zevalin utilizando una actividad reducida de Zevalin-
(90Y).

El estudio 1 constaba de un único grupo de 54 pacientes con linfoma folicular en recaída refractario al
tratamiento con rituximab. Se consideró refractarios a los pacientes cuyo último tratamiento previo
con rituximab no había provocado una respuesta completa o parcial, así como a aquellos en los que el
tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (TPE) había sido menor de 6 meses. La
variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) utilizando los International
Workshop Response Criteria (IWRC). Las variables secundarias de eficacia fueron el tiempo

9
transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (TPE) y la duración de la respuesta (DR). En un
análisis secundario en el que se comparó la respuesta objetiva al tratamiento con Zevalin con la
observada con el tratamiento más reciente con rituximab, la mediana de la duración de la respuesta
después del tratamiento con Zevalin fue de 6 meses frente a 4 meses. En la Tabla 1 se resumen los
datos de eficacia de este estudio.

El estudio 2 fue un estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico, en el que se comparó el tratamiento
con Zevalin frente al tratamiento con rituximab. El ensayo se realizó en 143 pacientes con linfoma no
Hodgkin (LNH) folicular o de bajo grado en recaída o refractario, o LNH de células B transformadas.
Un total de 73 pacientes recibieron el tratamiento con Zevalin y 70 pacientes fueron tratados con
cuatro dosis semanales de 375 mg/m2 de rituximab en perfusión i.v. La variable principal de eficacia
del estudio fue la determinación de la TRG utilizando los IWRC (véase la Tabla 1). La TRG fue
significativamente más alta (80% frente al 56%, p = 0,002) en los pacientes tratados con la pauta
terapéutica de Zevalin. No hubo diferencias significativas en las variables secundarias, la duración de
la respuesta y el tiempo hasta la progresión, entre los dos grupos de tratamiento.

Tabla 1.

Estudio 1 Estudio 2
Tasa de Respuesta Global
(%)
Tasa de Respuesta
Completa (%)
2
Tasa de RCnc (%) 0 4 4
Mediana de DR3,4
(Meses) 6,4 13,9 11,8
[Rango5] [0,5-24,9+] [1,0-30,1+] [1,2-24,5]
Mediana del TPE3,6
(Meses) 6,8 11,2 10,1
[Rango5] [1,1-25,9+] [0,8-31,5+] [0,7-26,1]
1
IWRC: International Workshop Response Criteria
2
RCnc: Respuesta Completa no confirmada
3
Valor estimado en el rango observado.
4
Duración de la Respuesta: intervalo comprendido entre el comienzo de la respuesta y la progresión de
la enfermedad.
5
«+» indica respuesta continuada
6
Tiempo hasta la Progresión de la Enfermedad: intervalo comprendido entre la primera perfusión y la
progresión de la enfermedad.

El estudio 3 se realizó en un único grupo de 30 pacientes con LNH de bajo grado, folicular o de
células B transformadas, en recaída o refractario, que presentaban trombocitopenia leve (recuento de
plaquetas de 100.000 a 149.000 células/mm3). Se excluyó del estudio a los pacientes que presentaban
infiltración linfomatosa de la médula ósea al 25% y/o afectación de la reserva medular ósea. Se
consideró que tenían afectación de la reserva medular ósea si presentaban alguno de los antecedentes
siguientes: tratamiento mieloablativo previo con soporte de células madre; radiación externa previa de
más del 25 % de la médula activa; recuento de plaquetas <100.000 células/mm3; o recuento de neutrófilos <1.500 células/mm3. En este estudio se utilizó una modificación de la pauta de tratamiento con Zevalin utilizando menor actividad de Zevalin-(90Y) por peso corporal (11 MBq/kg.). Se observaron respuestas clínicas duraderas objetivas [TRG 67% (IC 95%: 48-85%), mediana de DR de 11,8 meses (rango: 4-17 meses)], con una mayor incidencia de toxicidad hematológica (véase la sección 4.8) que en los estudios 1 y 2.

10
En el estudio 4 se investigaron la eficacia y la seguridad del tratamiento de consolidación con Zevalin
en pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado que respondieron a la quimioterapia de primera
línea. Los principales criterios de inclusión fueron: linfoma folicular de grado 1 ó 2, CD20-positivo;
estadio III o IV en el diagnóstico; recuentos celulares normales en sangre periférica; <25% de afectación en la médula ósea; edad 18 años, y respuesta completa (RC/RCnc) o respuesta parcial (RP) después de la quimioterapia de primera línea, determinada mediante exploración física, TC o biopsia de la médula ósea. Después de finalizar el tratamiento de inducción, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir Zevalin (250 mg/m2 de rituximab en el día -7 y en el día 0, seguido de Zevalin en el día 0, 15 MBq por kg de peso corporal; dosis máxima, 1200 MBq; [n = 208]) o sin tratamiento posterior (control; n = 206). Los tratamientos de inducción consistieron en CVP n = 106, CHOP (de tipo) n = 188, asociaciones con fludarabina n = 22, clorambucilo n = 39 y asociaciones de quimioterapia con rituximab n = 59. Con una mediana del tiempo de seguimiento de 2,9 años, la mediana de la supervivencia libre de progresión aumentó de 13,5 meses (control) a 37 meses (Zevalin; p <0,0001; HR 0,465). En los subgrupos de pacientes en remisión parcial o completa después de la inducción, la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 6,3 en comparación con 29,7 meses (p <0,0001; HR 0,304), y de 29,9 en comparación con 54,6 meses (p = 0,015; HR 0,613), respectivamente. Después del tratamiento de consolidación con Zevalin, el 77% de los pacientes en remisión parcial después del tratamiento de inducción se convirtió en remisión completa. Los pacientes cuyo estado de respuesta cambió, después de la administración de Zevalin, de respuesta a parcial a respuesta completa, mostraron una mediana del tiempo de supervivencia sin progresión significativamente más prolongada (986 días), en comparación con los pacientes que se mantuvieron en respuesta parcial (mediana del tiempo de supervivencia sin progresión de 460 días, p = 0,0004). En total, el 87% de los pacientes estaba en remisión completa (confirmada o no confirmada); el 76%, en remisión completa, y el 11% en remisión completa no confirmada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En pacientes tratados con perfusiones i.v. de 250 mg/m2 de rituximab, seguidas de inyecciones i.v. de
15 MBq/kg. de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y), la mediana de la semivida efectiva en suero de
Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) fue de 28 horas.

Como el itrio-90 forma un complejo estable con ibritumomab tiuxetan, la biodistribución del fármaco
radiomarcado sigue la biodistribución del anticuerpo. La irradiación por las partículas beta emitidas
por el itrio-90 se produce en un radio de 5 mm alrededor del isótopo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios pre-clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos en base a
los estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetida.

La estimación de la dosis de radiación en humanos obtenida a partir de los estudios de biodistribución
realizados en ratones con ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-90 (90Y) o con indio-111 (111In)
indicó una radiación aceptable para el tejido humano normal, con niveles limitados de radiación al
esqueleto y a la médula ósea. El enlace de tiuxetan quelado forma un complejo estable con los
radioisótopos itrio-90 e indio-111 y sólo cabe esperar una degradación insignificante por radiolisis.

Los estudios de toxicidad de dosis única y dosis repetida del compuesto no radiactivo realizados en
monos cinomolgus no indicaron ningún otro riesgo, aparte de la esperada depleción de células B
provocada por la utilización de ibritumomab tiuxetan sólo o en asociación con rituximab.

No se han realizados estudios de toxicidad reproductiva ni de toxicidad para el desarrollo (ver
secciones 4.4 y 4.6).

No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico y carcinogénico de Zevalin. Debido a la
exposición a radiación ionizante derivada del radiomarcaje, deberá tenerse en cuenta el riesgo de
efectos mutagénicos y carcinogénicos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Vial de ibritumomab tiuxetan:
Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables

Vial de acetato de sodio:
Acetato de sodio
Agua para preparaciones inyectables

Vial con solución tampón:
Solución de albúmina humana
Cloruro de sodio
Fosfato de disodio dodecahidrato
Hidróxido de sodio
Dihidrógeno fosfato de potasio
Cloruro de potasio
Ácido pentético
Ácido clorhídrico diluido
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, a excepción de los mencionados en la sección 12.

No se han observado incompatibilidades entre Zevalin y los sistemas de perfusión.

6.3 Período de validez

4 años.

Se recomienda utilizarlo inmediatamente después del radiomarcado. Se ha demostrado estabilidad
química y física en uso durante 8 horas a 2 ºC ­ 8 ºC y protegido de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del producto radiomarcado, ver sección 6.3.

Los procedimientos de conservación deben cumplir los requisitos locales sobre materiales radiactivos.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial con 2 ml de solución de ibritumomab tiuxetan (vidrio de tipo I) con tapón de goma (bromobutilo
recubierto de teflón).

Vial con 2 ml de solución de acetato de sodio (vidrio de tipo I) con tapón de goma (bromobutilo
recubierto de teflón).

Vial con 10 ml de solución tampón (vidrio de tipo I) con tapón de goma (bromobutilo recubierto de
teflón).

Vial de reacción de 10 ml vacío (vidrio de tipo I) con tapón de goma (bromobutilo recubierto de
teflón).

Cada envase contiene 1 equipo.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación

Debe emplearse una técnica aséptica adecuada y se deben adoptar las precauciones necesarias para el
manejo de materiales radiactivos.

En la preparación y durante la determinación de la pureza radioquímica de Zevalin marcado con itrio-
90 (90Y) deben utilizarse guantes impermeables. Para las instrucciones de preparación, ver sección 12.

Radioprotección

Deben adoptarse las precauciones de radioprotección establecidas en la legislación local, puesto que la
administración de radiofármacos supone un riesgo para otras personas por la radiación externa o la
contaminación originada por salpicaduras de orina, vómitos, etc.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Los materiales contaminados deben eliminarse
como desechos radiactivos por la vía autorizada.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Bayer Schering Pharma AG
13342 Berlín
Alemania

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

EU/1/03/264/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

---

Fecha de la primera autorización: 16 de enero de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

11. DOSIMETRÍA

El itrio-90 decae mediante la emisión de partículas beta de alta energía, con una semivida física de
64,1 horas (2,67 días). El producto derivado del decaimiento radiactivo es el zirconio-90 estable. El
alcance de la emisión beta (90) del itrio-90 en los tejidos es de 5 mm.

Los análisis para estimar la dosis de radiación absorbida se realizaron utilizando técnicas cuantitativas
de imagen con Zevalin marcado con el emisor gamma indio-111 (111In), muestras de sangre y el
programa informático MIRDOSE3. La dosis Zevalin marcado con indio-111 (111In) para la obtención
de imágenes se administró en todos los casos inmediatamente después de una perfusión de rituximab a
dosis de 250 mg/m² para agotar las células CD20+ periféricas y optimizar la biodistribución. Después
de la administración de Zevalin marcado con indio-111 (111In), se realizaron rastreos de cuerpo entero
hasta en 8 momentos distintos, obteniéndose imágenes en proyección anterior y posterior. Se
extrajeron muestras de sangre, utilizadas para calcular los tiempos de permanencia en el tejido
hematopoyético, hasta en ocho momentos diferentes.

Basándose en estudios de dosimetría con Zevalin marcado con indio-111 (111In), se calculó la
dosimetría de la radiación estimada para cada órgano tras la administración de Zevalin marcado con
itrio-90 (90Y) a dosis de 15 MBq/kg. y 11 MBq según la Medical Internal Radiation Dosimetry
(MIRD) (Tabla 2). Las dosis estimadas de radiación absorbida en los órganos normales estuvieron
muy por debajo de los límites superiores de seguridad reconocidos. Los resultados de la dosimetría de
pacientes individuales no fueron predictivos de la toxicidad de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y).

Dosis estimadas de radiación absorbida procedente de Zevalin-(90Y)

Zevalin-(90Y) mGy/MBq
Órgano

Bazo1 9,4 1,8 ­ 20,0
Hígado
Pared del colon
descendente1
Pared del colon
ascendente1
Pared cardíaca1 2,9 1,5 – 3,2
Pulmones
Testículos
Intestino delgado1 1,4 0,8 ­ 2,1
Tejido hematopoyetico2 1,3 0,6 – 1,8
Pared de la vejiga
urinaria3
Superficies óseas2 0,9 0,5 – 1,2
Ovarios3 0,4 0,3 – 0,5
3
Útero
Suprarrenales
Cerebro3 0,3 0,2 – 0,5
Mamas3 0,3 0,2 – 0,5
Pared de la vesícula
biliar3
Músculo3 0,3 0,2 – 0,5
Páncreas3 0,3 0,2 – 0,5
Piel3 0,3 0,2 – 0,5
Estómago
3
Timo
Tiroides3 0,3 0,2 – 0,5
Riñones1 0,1 0,0 – 0,3
Total en organismo3 0,5 0,4 – 0,7
1
Región de interés en el órgano
2
Región de interés en el sacro
3
Región de interés: total en organismo

12. INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS

El producto no utilizado o el material de desecho se debe eliminar según los requerimientos locales.

Leer detenidamente las instrucciones de uso antes de comenzar el procedimiento de preparación.

Se debe utilizar una técnica aséptica y las precauciones adecuadas para manipular materiales
radiactivos.

Para la preparación y durante la determinación de la pureza radioquímica de Zevalin marcado con
itrio-90 (90Y) deben usarse guantes impermeables.

Características del itrio-90

· Se recomiendan las siguientes características mínimas para el itrio-90:

Concentración radiactiva en el momento de la 1,67 a 3,34 GBq/ml
utilización

Actividad extraíble total para liberar en el momento 1,48 GBq, que corresponden a 0,44 ml
de su utilización a 0,89 ml de solución de itrio-90

Concentración de HCl 0,035-0,045 M

Identificación de cloruros Positiva

Identificación del itrio Positiva

Pureza radioquímica de la solución de cloruro de 95 % del itrio-90 iónico libre
itrio-90

150 UE/ml
Endotoxinas bacterianas

Esterilidad Ausencia de crecimientos

0,74 MBq de estroncio90 /
Pureza radionuclídica del contenido en estroncio-90

Impurezas de metales
Metales totales*
Cada uno de los metales*
* La inclusión de metales debe basarse en el proceso específico de fabricación. El control de estos
metales puede realizarse mediante el ensayo de validación del proceso o pruebas de liberación.

· Pruebas adicionales que podrían solicitarse para la valoración de la idoneidad:

Impurezas específicas del proceso
Carbono orgánico total (p. ej. quelantes orgánicos) Por debajo del límite de cuantificación*
Residuos del proceso (p. ej. amoníaco, nitrato) Por debajo del límite de cuantificación*
Impurezas alfa totales Por debajo del límite de cuantificación*
Otras impurezas beta totales (no estroncio-90) Por debajo del límite de cuantificación*
Impurezas gamma totales Por debajo del límite de cuantificación*

* Si están por encima del límite de cuantificación, es necesario que se incluyan como prueba de
liberación o que sean controlados mediante el proceso de validación.

Instrucciones para el radiomarcado de Zevalin con itrio-90:

Para la preparación de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) se debe utilizar cloruro de itrio-90 estéril
apirógeno de la calidad que se ha especificado.

Antes del radiomarcado, hay que dejar que el equipo de Zevalin refrigerado se equilibre con la
temperatura ambiente (25 °C).

Limpiar los tapones de caucho de todos los viales del equipo reactivo frío y del vial de cloruro de itrio-
90 con una torunda de alcohol adecuada y dejar secar al aire.

Colocar el vial de reacción del equipo frío en un envase adecuado para dispensación (plástico
recubierto de plomo).

Paso 1: Transferir la solución de acetato de sodio al vial de reacción

Se utiliza una jeringa estéril de 1 ml para transferir solución de acetato de sodio al vial de reacción. El
volumen de solución de acetato de sodio añadido es equivalente a 1,2 veces el volumen de cloruro de
itrio-90 que se va a transferir en el paso 2.

Paso 2: Transferir cloruro de itrio-90 al vial de reacción

Transferir en condiciones asépticas 1.500 MBq de cloruro de itrio-90 con una jeringa estéril de 1 ml al
vial de reacción que contiene la solución de acetato de sodio transferida en el paso 1. Mezclar bien
recubriendo la totalidad de la superficie interna del vial de reacción. Mezclar mediante inversión,
balanceando el envase, sin agitarlo y evitando que la solución haga espuma

Paso 3: Transferir solución de ibritumomab tiuxetan al vial de reacción

Con una jeringuilla estéril de 2-3 ml, transferir 1,3 ml de solución de ibritumomab tiuxetan al vial de
reacción. Mezclar totalmente recubriendo toda la superficie interna del vial de reacción. Mezclar
mediante inversión, balanceando el envase, sin agitarlo y evitando que la solución haga espuma.

Incubar la solución de cloruro de itrio-90/acetato/ibritumomab tiuxetan a temperatura ambiente
durante cinco minutos. Los tiempos de marcaje superiores a seis minutos o inferiores a cuatro darán
como resultado una radioincorporación defectuosa.

Paso 4: Añadir la solución tampón al vial de reacción

Con una jeringa de 10 ml y una aguja de calibre grande (18-20 G), extraer la solución tampón que
servirá para conseguir un volumen total combinado de 10 ml.

Después del período de incubación de cinco minutos, añadir la solución tampón al vial de reacción,
finalizando así la incubación. Inmediatamente antes de añadir esta última solución, hay que retirar un

17
volumen igual de aire del vial de reacción para normalizar la presión. Añadir suavemente la solución
tampón por un lateral del vial de reacción. No hacer espuma, ni agitar la mezcla.

Paso 5: Determinar la radiactividad específica de la solución de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y)

La pureza radioquímica de la preparación radiomarcada se mantiene siempre que más del 95 % del
itrio-90 esté incorporado al anticuerpo monoclonal.

Antes de administrar al paciente Zevalin radiomarcado con itrio-90 (90Y), hay que comprobar su
porcentaje de radioincorporación siguiendo el procedimiento que se describe a continuación.

Precaución: La dosis del paciente no debe superar los 1200 MBq.

Instrucciones para determinar el porcentaje de radioincorporación.

La valoración de la radioincorporación para determinar la pureza radioquímica se realiza mediante
cromatografía en capa fina instantánea (Instant Thin Layer Chromatography [ITLC]) y debe ajustarse
al siguiente procedimiento.

Materiales necesarios no suministrados en el equipo de Zevalin:

– Cubeta para cromatografía
– Fase móvil: solución de cloruro de sodio al 0,9 %, sin bacteriostáticos
– Tiras de ITLC (p. ej, láminas de gel de sílice (SG) para ITLC n.º ref. 61885, Gelman Sciences,
Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, o equivalente; dimensiones: 0,5 cm x 6 cm, origen: 1,4
cm, línea de corte: 3,5 cm, frente de disolvente: 5,4 cm)
– Viales de centelleo
– Preparado de centelleo líquido (p. ej, Ultima Gold, nº de catálogo 6013329, Packard
Instruments, Estados Unidos, o equivalente)

Procedimiento del ensayo:

1.) Añadir aproximadamente 0,8 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % a la cubeta, de modo que
el líquido no toque la marca de origen de 1,4 cm de la tira de ITLC.

2.) Con una jeringuilla de insulina de 1 ml y una aguja del 25 a 26 G, depositar una gota (7-10 µl) de
Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) en el origen de la tira de ITLC. Marcar sólo una tira cada vez y
pasar tres tiras ITLC. Puede ser necesario realizar una dilución (1:100) antes de aplicar Zevalin
marcado con itrio-90 (90Y) a las tiras de ITLC.

3.) Depositar la tira de ITLC en la cubeta para cromatografía y dejar que el disolvente se desplace
hasta sobrepasar la marca de 5,4 cm.

4.) Retirar la tira de ITLC y cortar en dos mitades por la línea de corte a los 3,5 cm. Colocar cada
mitad en un vial de centelleo distinto, a los que añadirá 5 ml de preparado LSC (p. ej,. Ultima Gold, nº
de catálogo 6013329, Packard Instruments, Estados Unidos, o equivalente). Realizar el recuento de
todos los viales en un contador beta o en un contador adecuado durante un minuto (CPM), registrar los
recuentos netos, corregidos en función del fondo.

5.) Calcular la pureza radioquímica (PRQ) media de la siguiente forma:

6.) % PRQ media = CPM neto en la mitad inferior x 100

7.) La preparación no debe administrarse si la pureza radioquímica media es menor del 95%.

18

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S)
BIOLÓGICO(S) ACTIVO(S) Y TITULAR(ES) DE LA
AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR
DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico

Biogen IDEC, Inc.
14 Cambridge Center
Cambridge, MA 02142
EE.UU.

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Bayer Schering Pharma AG
Müllerstrasse 178
13342 Berlin
ALEMANIA

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, ver sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

Plan de Gestión de Riesgos

El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividades
adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de acuerdo a lo
establecido en la versión 1.1 del Plan de Gestión de Riesgos (PGR) presentado en el Módulo 1.8.2 de
la Solicitud de la Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PGR
acordada con el CHMP.

De acuerdo a la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos de los medicamentos para
uso humano, se debe presentar un PGR actualizado al mismo tiempo que se presenta el siguiente
Informe Periódico de Seguridad (IPS).

Adicionalmente, debe presentarse una actualización del PGR

· Cuando se reciba nueva información que pueda alterar la Especificación de Seguridad
vigente, el Plan de Farmacovigilancia o las actividades de minimización del riesgo
· Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o
minimización del riesgo)
· A requerimiento de la EMEA

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

21
A. ETIQUETADO

22
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Zevalin 1,6 mg/ ml
Equipo para la preparación de un radiofármaco para perfusión
Ibritumomab tiuxetan

2. PRINCIPIOS ACTIVOS

---

Un ml contiene ibritumomab* tiuxetan 1,6 mg por ml

Un vial contiene 3,2 mg de ibritumomab tiuxetan

*producido a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino obtenidas por ingeniería
genética, conjugada con el agente quelante MX-DTPA.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

---

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

---

Equipo para la preparación de un radiofármaco para perfusión (en viales):

3,2 mg de ibritumomab tiuxetan en solución de cloruro de sodio

2 ml de solución de acetato de sodio

10 ml de solución tampón compuesta de: solución de albúmina humana, cloruro de sodio, fosfato de
disodio dodecahidrato, hidróxido de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, cloruro de potasio, ácido
pentético, ácido clorhídrico diluido, agua para preparaciones inyectables.

Vial de reacción vacío (10 ml)

5. FORMA Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

---

Debe ser combinado con itrio-90 (90Y) antes de su administración intravenosa.
Consultar en el resumen de las características del producto itrio-90 las instrucciones de preparación y
uso.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

---

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Debe ser administrado sólo por personal autorizado.

8. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

Se recomienda utilizar inmediatamente tras el radiomarcaje. Se ha demostrado estabilidad química y
física en uso durante 8 horas a 2 ºC ­ 8 ºC con el producto protegido de la luz.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

---

Conservar a 2 ºC ­ 8 ºC (en nevera)
No congelar.
Conservar en el envase original protegido de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO
UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON
EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlín, Alemania

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/264/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS (VIAL)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

---

Zevalin 1,6 mg/ml
Solución de ibritumomab tiuxetan

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

---

3. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

---

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

3,2 mg/2 ml

6. OTROS

---

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS (VIAL)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

---

Zevalin 1,6 mg/ml
Solución de acetato de sodio

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

---

3. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

---

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

2 ml

6. OTROS

---

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS (VIAL)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

---

Zevalin 1,6 mg/ml
Solución tampón

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

---

3. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

---

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

10 ml

6. OTROS

---

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS (VIAL)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

---

Zevalin 1,6 mg/ ml
Vial para reacción

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

---

3. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

---

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

vacío

6. OTROS

---

B. PROSPECTO

5

Zevalin 1,6 mg/ml, equipo reactivo para la preparación de un radiofármaco para perfusión.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que le administren este medicamento.
– Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
– Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
– Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier
efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Zevalin y para qué se utiliza
2. Antes de usar Zevalin
3. Cómo usar Zevalin
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Zevalin
6. Información adicional

1. QUÉ ES ZEVALIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

---

Zevalin se suministra en un equipo para la preparación de ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-90.

Zevalin pertenece a un grupo de medicamentos (denominados anticuerpos monoclonales selectivos)
dirigidos contra ciertas células del organismo. Se suministra en forma de solución, en un equipo que
contiene cuatro viales. Se utiliza con una sustancia radiactiva denominada itrio, que proporciona a
Zevalin una pequeña carga radiactiva para utilizar cuando alcanza su objetivo.

Zevalin se utiliza para tratar el linfoma no Hodgkin. Este linfoma es una enfermedad maligna de
ciertos glóbulos blancos de la sangre denominados linfocitos. Zevalin se utiliza después de lograr la
remisión de la inducción o en caso de que un tratamiento anterior no ha sido eficaz o ha dejado de
serlo.

Normalmente, los linfocitos forman parte de la defensa del organismo contra las enfermedades. En las
personas con linfoma no Hodgkin, el organismo produce demasiados linfocitos anómalos, que no
funcionan adecuadamente y que pueden desplazar a las células sanas en la médula ósea (donde se
forman la mayor parte de las células sanguíneas nuevas) y en la sangre. Esto puede dar lugar a
infecciones, anemia, hematomas, hemorragias excesivas o incluso insuficiencia funcional de los
órganos. La enfermedad puede provocar asimismo aumento de tamaño de los ganglios linfáticos y de
otros órganos, como el hígado y el bazo.

Zevalin es un tratamiento dirigido que se fija a los glóbulos blancos anómalos. Una vez combinado
con la sustancia radiactiva itrio, Zevalin lleva pequeñas dosis de radiación a los lugares de crecimiento
de las células anormales y las destruye.

Antes de recibir Zevalin le administrarán otro medicamento denominado rituximab. Por lo tanto, si
desea obtener información adicional sobre el tratamiento y los posibles efectos de rituximab, consulte
también el prospecto de dicho medicamento.

2. ANTES DE USAR ZEVALIN

---

No use Zevalin:

Si es alérgico (hipersensible) a ibritumomab tiuxetan, a cloruro de itrio, a rituximab, a otras
–
proteínas derivadas de roedores, o a cualquiera de los demás componentes de Zevalin. Vea un
listado de los componentes en la sección 6.

Si está o puede estar embarazada. No debe recibir Zevalin si está embarazada; vea la
–
advertencia detallada en la sección «Embarazo».

Si está dando el pecho. No debe recibir Zevalin si está dando el pecho; vea la advertencia
–
detallada en la sección «Lactancia». Consulte a su médico.

Consulte a su médico si cree que alguna de las circunstancias anteriores es aplicable a usted.

Tenga especial cuidado con Zevalin:
Si observa cansancio, infecciones frecuentes, que sangra más de lo habitual después de una
herida, o fiebre, consulte con su médico. En la mayoría de los pacientes tratados con Zevalin se
produce una disminución grave del número de células sanguíneas que tarda algún tiempo en
normalizarse después del tratamiento. El riesgo de que se reduzca el número de células sanguíneas es
mayor si usted recibe Zevalin durante 4 meses o menos después de recibir otro tipo de quimioterapia
en la que esté incluido el medicamento fludarabina.
Si usted presenta una tendencia especial a sufrir estos síntomas, que incluso pueden poner en peligro
su vida, no debe recibir Zevalin.
Antes de que le empiecen a administrar Zevalin después de la quimioterapia, el número de sus
plaquetas deberá ser superior a 150.000/mm3, y el número de sus glóbulos blancos deberá ser superior
a 1.500/mm3.

Su médico tendrá que plantearse cuidadosamente si le administra Zevalin en algunos casos:

Si más de la cuarta parte de su médula ósea está infiltrada por células malignas anómalas.
–

Si ha recibido radiación externa en haces (un tipo de radioterapia) que afecte a más de la cuarta
–
parte de su médula ósea.

Si ha recibido Zevalin solo y el número de sus plaquetas es inferior a 100.000/mm3.
–

Si el número de sus plaquetas es inferior a 150.000/mm3 después de la quimioterapia.
–

Si el número de sus glóbulos blancos es inferior a 1.500/mm3.
–

Si ha sido sometido en el pasado a trasplante de médula ósea o a transfusión de células
–
madre.

Si ha recibido otros tipos de tratamiento con anticuerpos antes de comenzar con Zevalin, es más
probable que pueda padecer una reacción alérgica (de hipersensibilidad). Por tanto, deberá realizársele
una prueba para determinar la presencia de anticuerpos especiales. Su médico le dirá si esto es
aplicable en su caso.

Después del tratamiento con Zevalin, y si su médico tiene previsto tratarle con algún otro
anticuerpo, infórmele sobre el tratamiento con Zevalin. Esto ayudará a evitar posibles reacciones
alérgicas (de hipersensibilidad).

Durante el tratamiento con rituximab o después pueden producirse reacciones graves a la
perfusión. Rituximab es el medicamento que se le administra el día 1 o inmediatamente antes de

7
Zevalin (vea la sección «3. Cómo usar Zevalin»). Son posibles síntomas asociados con las reacciones a
la perfusión dolor torácico, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, dificultad para respirar,
dificultad grave para respirar, broncoespasmo, acumulación de líquido en los tejidos con la
consiguiente hinchazón principalmente de la cara (edema angioneurótico), rubor, tensión baja. Si
observa estos síntomas, avise inmediatamente a su médico.

Estos síntomas relacionados con la perfusión son menos frecuentes y menos graves durante o después
del tratamiento con Zevalin.

Si observa una reacción en la piel y las membranas mucosas durante o después del tratamiento
con la pauta de Zevalin, informe inmediatamente a su médico, pues en casos raros estas reacciones han
evolucionado hasta convertirse en graves, incluso mortales. Esta reacción puede aparecer días o meses
después de que reciba Zevalin y/o rituximab. Si sufre alguna reacción en la piel y las membranas
mucosas, su médico debe parar de administrarle los componentes del régimen terapéutico de Zevalin.

La seguridad de la inmunización con cualquier vacuna, especialmente con las vacunas de virus
vivos, después del tratamiento con Zevalin no ha sido estudiada. Tampoco se ha estudiado la
capacidad de respuesta del organismo a las vacunas.

Si nota dolor, quemazón, pinchazos u otra reacción en el lugar de la perfusión durante el
tratamiento con Zevalin, informe a su médico. Éste detendrá inmediatamente la perfusión y la
reanudará en otra vena. Su médico le vigilará estrechamente durante la perfusión de Zevalin con el fin
de evitar que se produzcan pérdidas hacia el tejido circundante (extravasación).

No hay experiencia con Zevalin en los pacientes con linfoma que afecte al cerebro y/o la médula
espinal.

Uso de con otros medicamentos:
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente con otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
Especialmente si está tomando:
· Factores de crecimiento como G-CSF, ya que su médico deberá interrumpir este tratamiento
(dos semanas) antes de administrarle Zevalin.

Uso de Zevalin con los alimentos y bebidas:
Zevalin se administra en una vena. Por tanto, no se espera ninguna influencia de alimentos o bebidas.

Embarazo:

Si esta en edad fértil (se puede quedar embarazada), utilice un método anticonceptivo eficaz
–
(p. ej. anticonceptivos orales, implantes, capuchones cervicales, preservativos o DIUs). Debe
excluirse el embarazo antes de comenzar el tratamiento, durante el mismo y hasta un año después
de finalizado el tratamiento.

Los hombres a los que se ha administrado Zevalin y que puedan ser padres deben utilizar un
–
método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta un año después de terminado el
mismo.

Lactancia:
Consulte a su médico antes de comenzar el periodo de lactancia después de terminado el
tratamiento, ya que los anticuerpos pasan a la leche humana.

Conducción y uso de máquinas:

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Es posible que Zevalin afecte a su capacidad para conducir y utilizar herramientas o máquinas, pues el
mareo es un efecto secundario muy frecuente. Tenga cuidado y no trate de conducir o manejar
máquinas hasta estar seguro de no verse afectado.

Niños y adolescentes:
Los niños y adolescentes no deben recibir Zevalin. Todavía no se ha estudiado la seguridad de Zevalin
ni como actúa en ellos.

3. CÓMO USAR ZEVALIN

---

Sólo le administrará Zevalin un profesional experimentado y sólo será manipulado por personal
adecuadamente cualificado del hospital. Antes de recibir Zevalin y con objeto de mejorar su efecto, se
le administrará otro medicamento denominado rituximab. Por lo tanto, las dos primeras perfusiones
que recibirá al comienzo del tratamiento serán en realidad de rituximab.

Realizará dos visitas al hospital, con una semana de intervalo.

En la primera visita (día 1) recibirá:
–
Una perfusión de rituximab
–

En la segunda visita (día 7, 8 o 9) recibirá:
–
o Una perfusión de rituximab
o Inmediatamente después, una perfusión de Zevalin.

Recibirá un total de tres perfusiones. Ese será el final del tratamiento.

Una perfusión significa que el medicamento se administra mediante un gotero en el interior de una
vena. Las perfusiones de Zevalin suelen durar aproximadamente 10 minutos. La administración de las
perfusiones de rituximab puede durar una o dos horas.

¿Qué cantidad de Zevalin se administra?
El médico calculará su dosis individual. Dependerá de su peso y de su recuento de plaquetas en
sangre.

Después de usar Zevalin:
La cantidad de radiación a la que se verá expuesto su organismo durante un ciclo de Zevalin es menor
que la recibida con la radioterapia.
Con este tipo de radiactividad no existe un efecto directo de la radiación fuera del organismo. No está
exponiendo a otras personas a la radiación.
Una pequeña cantidad de la radiactividad se eliminará de su organismo por la orina. El resto se irá
degradando en su organismo sin dejar residuos radiactivos. Sólo debe tomar una precaución sencilla
debido a la radiactividad:

Lávese las manos con especial cuidado después de orinar, durante la semana siguiente a la
–
perfusión de Zevalin.

Su médico le extraerá pequeñas muestras de sangre a intervalos regulares para vigilar los recuentos
sanguíneos de plaquetas y glóbulos blancos. Estos tienden a mostrar una reducción hacia el día 60
desde el inicio del tratamiento. En este sentido, su médico se asegurará de tomar todas las medidas
necesarias en caso de aparición de infecciones.

Si ha recibido más Zevalin del que debiera:
En caso de que se le haya administrado demasiado Zevalin, su médico detendrá la administración del
mismo y tratará los síntomas que usted presente (p. ej., con factores de crecimiento). En tal caso,
también es posible que se le administren células madre con el fin de tratar los efectos tóxicos en sus

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células sanguíneas. En caso de que pueda haber recibido únicamente la sustancia radiactiva itrio, su
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