ZIAGEN 300MG 60 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ABACAVIR
Código Nacional:	811869
Código Registro:	99112001
Nombre de presentación:	ZIAGEN 300MG 60 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	GLAXO GROUP LTD.
Fecha de autorización:	1999-09-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1999-09-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Ziagen 300 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir (como sulfato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos ranurados son amarillos, biconvexos con forma de cápsula y van marcados con GX
623 en ambas caras.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Ziagen está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección por
el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

La demostración del beneficio del tratamiento con Ziagen se basa principalmente en los resultados de
los estudios realizados con un régimen de dos veces al día en pacientes adultos no tratados
previamente administrado en combinación (ver apartado 5.1)

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debería llevar a cabo una prueba de detección del alelo
HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. Debido al
historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientes
portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes
(ver apartado 4.4 y 4.8).

4.2 Posología y forma de administración

Ziagen debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Ziagen puede administrarse con o sin alimentos.

Ziagen está disponible como una solución oral para su uso en niños mayores de tres meses y que pesen
menos de 14 kg y para pacientes para los que los comprimidos sean inadecuados.

Adultos y adolescentes (mayores de 12 años): la dosis recomendada de Ziagen es de 600 mg al día.
Esta dosis puede administrarse como 300 mg (un comprimido) dos veces al día o como 600 mg (dos
comprimidos) una vez al día (ver secciones 4.4 y 5.1).

Los pacientes que cambian a la pauta de una vez al día deberían tomar 300 mg dos veces al día y
cambiar a 600 mg una vez al día a la mañana siguiente. Cuando se prefiere una pauta de una vez al día
por la noche, deberían tomar 300 mg de Ziagen sólo en la primera mañana, seguido de 600 mg por la
noche. Cuando se vuelve al régimen de dos veces al día, los pacientes deberían completar los días de
tratamiento y comenzar con 300 mg dos veces al día la mañana siguiente.

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Niños (menores de 12 años) Se recomienda la administración de Ziagen comprimidos en función de
grupos de peso. El régimen de dosis para pacientes pediátricos que pesan entre 14-30 kg está basado
principalmente en un modelado farmacocinético. Puede tener lugar una sobreexposición
farmacocinética de abacavir, ya que no puede conseguirse una dosis tan precisa con esta formulación.
Por tanto, se recomienda un estrecho seguimiento de la seguridad en estos pacientes.

Niños de al menos 30 kg de peso: debe tomarse la dosis de adultos de 300 mg dos veces al día.

Niños de peso entre 21 kg y 30 kg: medio comprimido de Ziagen por la mañana y un comprimido
entero por la noche.

Niños de peso entre 14 kg y 21 kg: medio comprimido de Ziagen dos veces al día.

Niños menores de tres meses: los datos disponibles sobre el uso de Ziagen en este grupo de edad son
muy escasos (ver apartado 5.2.).

Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis de Ziagen en pacientes con disfunción renal. No
obstante, se debe evitar la administración de Ziagen en pacientes con enfermedad renal en fase
terminal (ver apartado 5.2).

Insuficiencia hepática: abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No pueden hacerse
recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se dispone de datos en
pacientes con alteración hepática moderada, por tanto, no se recomienda el empleo de abacavir en
pacientes con alteración hepática moderada a menos que se estime necesario. En pacientes con
insuficiencia hepática leve y moderada se requiere un estrecho control, y, si es posible, se recomienda
controlar los niveles plasmáticos de abacavir (ver apartado 5.2). Abacavir está contraindicado en
pacientes con alteración hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

Ancianos: actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.

4.3 Contraindicaciones

Ziagen está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a
cualquiera de los excipientes. Ver la INFORMACIÓN SOBRE REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD CONTENIDAS EN EL RECUADRO en las secciones 4.4. y 4.8.

Ziagen está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacción de Hipersensibilidad (ver también sección 4.8):

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que reciben abacavir desarrollan
una reacción de hipersensibilidad; en alguno de estos casos la reacción representó un riesgo para la
vida y produjo la muerte a pesar de las precauciones tomadas.

Los ensayos han demostrado una asociación entre ser portador del alelo HLA-B*5701 y un mayor
riesgo de reacción de hipersensibilidad a abacavir. En base a los datos del ensayo prospectivo CNA
106030 (PREDICT-1), la detección antes del inicio del tratamiento del alelo HLA-B*5701 y la
posterior no administración de abacavir en pacientes con este alelo reduce de forma significativa la
incidencia de reacciones de hipersensibilidad a abacavir. En poblaciones similares a las incluidas en el
ensayo PREDICT-1, se estima que del 48% al 61% de los pacientes con el alelo HLA-
B*5701desarrollarán una reacción de hipersensibilidad durante el curso de tratamiento con abacavir
cuando se compara con un 0% a 4% de pacientes que no poseen el alelo HLA-B*5701.

Estos resultados son coherentes con aquellos obtenidos de ensayos retrospectivos previos.

Como consecuencia, antes de iniciar el tratamiento con abacavir se debe llevar a cabo un ensayo de
detección del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del
origen racial. Debido al historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe
emplear en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción
terapéutica para estos pacientes (ver apartado 4.1).

En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de sospecha de reacción de
hipersensibilidad debe ser la base de la decisión clínica a tomar. Hay que destacar que entre los
pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad, una proporción de ellos no era portadora del
alelo HLA-B*5701. Por lo tanto, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, es importante suspender
de forma permanente el tratamiento con abacavir y no volverse a exponer a abacavir si la reacción de
hipersensibilidad a abacavir no puede descartarse en términos clínicos, debido a que es una reacción
potencial grave o incluso mortal.

Los ensayos de parches en la piel se han empleado como herramienta de investigación para el ensayo
PREDICT-1, aunque no tienen utilidad en el tratamiento clínico de los pacientes y por tanto no deben
usarse en clínica.

· Descripción clínica

Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por la aparición de síntomas indicativos de que
varios órganos se encuentran implicados. En casi todas las reacciones de hipersensibilidad aparecerán
fiebre y/o erupción como parte del síndrome.

Otros signos y síntomas pueden incluir signos y síntomas respiratorios tales como disnea, dolor de
garganta, tos y hallazgos anormales en radiografías torácicas (predominantemente infiltrados, que
pueden ser localizados), síntomas gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea o dolor
abdominal, y pueden conducir a realizar un diagnóstico equivocado de enfermedad respiratoria
(neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis en lugar de hipersensibilidad. Otros signos o
síntomas frecuentemente observados de la reacción de hipersensibilidad pueden incluir letargo o
malestar y síntomas musculoesqueléticos (mialgia, raramente miolisis, artralgia).

Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran al continuar el tratamiento
y pueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, estos síntomas se resuelven tras
suspender la administración de Ziagen.

· Tratamiento clínico

Los síntomas de la reacción de hipersensibilidad aparecen normalmente en las primeras seis semanas
de tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento
durante el tratamiento. Se debe controlar estrechamente a los pacientes, especialmente durante los
dos primeros meses del tratamiento con Ziagen, programándose una consulta con el paciente cada dos
semanas.

Los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad estando en tratamiento,
DEBEN interrumpir Ziagen inmediatamente.

NUNCA SE DEBE reiniciar el tratamiento con Ziagen o con cualquier otro medicamento que
contenga abacavir (Kivexa, Trizivir) en pacientes que lo han interrumpido a causa de una
reacción de hipersensibilidad. El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción de
hipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta
recurrencia normalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión con
riesgo para la vida y desenlace de muerte.

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción de
hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente el
tratamiento con Ziagen si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos

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sean posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a con otros medicamentos).

Es necesario tener un cuidado especial en aquellos pacientes que comienzan simultáneamente el
tratamiento con Ziagen y con otros medicamentos que producen toxicidad cutánea (como los inhibidores
de la transcriptasa inversa no nucleósidos- INNTI). Esto se debe a que actualmente es difícil
diferenciar entre las erupciones inducidas por estos productos y las reacciones de hipersensibilidad
relativas a abacavir.

· Tratamiento tras la interrupción del tratamiento con Ziagen

Si por cualquier razón se ha interrumpido el tratamiento con Ziagen y se considera la posibilidad de
reiniciar el tratamiento, se debe determinar la causa de la interrupción para valorar si el paciente tuvo
algún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si no puede descartarse una reacción de
hipersensibilidad, no debe reiniciarse el tratamiento con Ziagen o con cualquier otro
medicamento que contenga abacavir (Kivexa, Trizivir).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que
ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con Ziagen en pacientes
que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea,
fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar) antes
de interrumpir el tratamiento con Ziagen. El síntoma aislado de una reacción de
hipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones se
han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento
y no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En ambos
casos, si se decide reiniciar el tratamiento con Ziagen, esto debe realizarse en un medio en el que la
asistencia médica esté fácilmente disponible.

· Información importante para el paciente

Los prescriptores deben asegurarse que los pacientes estén completamente informados en relación
a la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad:

– Se debe concienciar a los pacientes de la posibilidad de que aparezca una reacción de
hipersensibilidad a abacavir que puede originar una reacción que represente un riesgo para la
vida o la muerte.

– Los pacientes que desarrollen signos o síntomas posiblemente relacionados con la reacción de
hipersensibilidad DEBEN PONERSE EN CONTACTO con su médico
INMEDIATAMENTE.

– Debe recordarse a los pacientes hipersensibles a abacavir que nunca deben volver a tomar
Ziagen o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Kivexa, Trizivir).

– Con el fin de evitar el reinicio del tratamiento con Ziagen, se debe pedir a los pacientes que
hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad que devuelvan a la farmacia los
comprimidos o la solución oral de Ziagen restantes.

– Se debe aconsejar a los pacientes que por cualquier motivo hayan interrumpido el tratamiento
con Ziagen y especialmente cuando se haya debido a posibles reacciones adversas o
enfermedad que se pongan en contacto con su médico antes de reiniciarlo.

– Se debe informar a los pacientes acerca de la importancia de tomar Ziagen de forma regular.

– Se debe recordar a cada paciente que lea el prospecto incluido en el envase de Ziagen. Se les
debe recordar la importancia de separar la Tarjeta Informativa incluida en el envase y de
llevarla siempre consigo.

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Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis
láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales
(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor
abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios
(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo
hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática
y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de
aminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial,
mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad
hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con
hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de
riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y
nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción
mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los
principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),
trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo
transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,
convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son
transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,
incluso los niños VIH negativo, debe someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de
signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción
mitocondrial. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales nacionales para utilizar
tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las
consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es
incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el
tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de
lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con
el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos
asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la
grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones
de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Pancreatitis: Se ha comunicado la aparición de pancreatitis, pero la relación causal con el tratamiento
con Ziagen es incierta.

Terapia triple con nucleósidos: En pacientes con elevada carga viral (>100.000 copias/ml) la elección
de una combinación triple con abacavir, lamivudina y zidovudina necesita una consideración especial
(ver apartado 5.1).

Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virológico y de aparición de resistencias en una fase
temprana cuando abacavir se combinaba con tenofovir disoproxil fumarato y lamivudina en un
régimen de una vez al día.

Administración una vez al día (abacavir 600 mg): el beneficio de abacavir como régimen una vez al
día está basado principalmente en un estudio realizado en combinación con efavirenz y lamivudina en
pacientes adultos no tratados previamente con antirretrovirales (ver apartado 5.1)

Enfermedad hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ziagen en pacientes con
trastornos hepáticos subyacentes significativos. Ziagen está contraindicado en pacientes con
insuficiencia hepática grave (ver apartado 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónicas tratados con
terapia antirretrovírica combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y
potencialmente mortales. En caso de tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por
favor, consúltese también la información relevante del producto para estos fármacos.

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, es mayor la
frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y
deben ser controlados de acuerdo a la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de la
enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del
tratamiento.

Se ha realizado un estudio farmacocinético en pacientes con alteración hepática leve. Sin embargo, no
es posible una recomendación definitiva acerca de la reducción de la dosis debido a la variabilidad
sustancial de la exposición al fármaco (AUC) en esta población de pacientes (ver apartado 5.2). Los
datos de seguridad clínica disponibles para abacavir en pacientes con alteración hepática son muy
limitados. A causa de los potenciales incrementos de la exposición en algunos pacientes, se requiere
un estrecho control. No se dispone de datos en pacientes con alteración hepática moderada o grave. Se
espera que las concentraciones plasmáticas se eleven sustancialmente en estos pacientes. Por tanto, no
se recomienda el empleo de abacavir en pacientes con alteración hepática moderada a menos que se
estime necesario y se requiere un estrecho control de estos pacientes. Ziagen está contraindicado en
pacientes con alteración hepática grave (ver apartado 4.3).

Enfermedad renal: No se debe administrar Ziagen a pacientes con enfermedad renal en fase terminal
(ver apartado 5.2).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un
empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras
semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos
relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas
generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier
síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo
de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los
pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o
dificultad para moverse.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que estén recibiendo Ziagen o cualquier otro tratamiento
antirretroviral aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección
por VIH. En consecuencia, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observación clínica por
médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas al VIH.

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Transmisión: Se debe informar a los pacientes de que el tratamiento antirretroviral actual, incluyendo
Ziagen, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a los demás a través del contacto
sexual o contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En función de los resultados de las pruebas in vitro y de las principales vías metabólicas conocidas de
abacavir, la posibilidad de que tengan lugar interacciones con con otros medicamentos en las que esté
implicado abacavir, mediadas por el citocromo P450, es baja. El P450 no desempeña una función
principal en el metabolismo de abacavir y abacavir no inhibe el metabolismo mediado por la CYP
3A4. También se ha demostrado in vitro que abacavir no inhibe las enzimas CYP 3A4, CYP2C9 o
CY2D6 a concentraciones clínicamente relevantes. En los estudios clínicos no se ha observado
inducción del metabolismo hepático. Por lo tanto, la posibilidad de que existan interacciones con IPs
antirretrovirales y con otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas P450, es escasa. Los
estudios clínicos han demostrado que no se dan interacciones clínicamente significativas entre
abacavir, zidovudina y lamivudina.

Potentes inductores enzimáticos como rifampicina, fenobarbital y fenitoína pueden disminuir
ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por su acción sobre las UDP-
glucuroniltransferasas.

Etanol: El metabolismo de abacavir se ve alterado por la administración concomitante de etanol
originándose un incremento de alrededor de un 41% en el AUC de abacavir. Estos hallazgos no se
consideran clínicamente significativos. Abacavir carece de efecto sobre el metabolismo de etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la administración conjunta de 600 mg de abacavir dos
veces al día con metadona mostró una reducción del 35% en la Cmax de abacavir, y un retraso de una
hora en el tmax, si bien el valor de AUC no se vio alterado. Los cambios en la farmacocinética de
abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En este estudio abacavir aumentó el aclaramiento
sistémico medio de la metadona un 22%. Por tanto, no puede excluirse la inducción de los enzimas
metabolizadores del fármaco. En los pacientes tratados con metadona y abacavir debería controlarse la
evidencia de síntomas de abandono que indican una infra-dosificación, ya que ocasionalmente puede
requerirse un reajuste en la dosis de metadona.

Retinoides: Los compuestos retinoides se eliminan mediante la alcohol deshidrogenasa. Es posible la
interacción con abacavir pero no ha sido estudiada.

4.6 Embarazo y lactancia

No se recomienda el uso de Ziagen durante el embarazo. No se ha demostrado el uso seguro de
abacavir en el embarazo humano. Se ha demostrado que tiene lugar transferencia placentaria de
abacavir y/o sus metabolitos relacionados en animales. En ratas, apareció toxicidad en el embrión en
desarrollo y en el feto, pero no así en conejos (ver apartado 5.3.). No se pudo establecer el potencial
teratogénico de abacavir a partir de estudios en animales.

Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas en periodo de lactancia. Es de esperar que
éstos también se excreten en la leche humana, aunque esto no ha sido confirmado. No se dispone de
datos sobre la seguridad de abacavir cuando se administra a niños menores de tres meses.
Por lo tanto, se recomienda que las madres no den el pecho a sus hijos mientras estén en tratamiento
con abacavir. Además, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus
hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

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4.8 Reacciones adversas

Hipersensibilidad (ver también sección 4.4):

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que recibieron abacavir
desarrollaron una reacción de hipersensibilidad. En ensayos clínicos realizados con abacavir 600 mg
una vez al día, la tasa de hipersensibilidad comunicada permaneció dentro del rango establecido para
abacavir 300 mg dos veces al día.

Alguna de estas reacciones de hipersensibilidad representó un riesgo para la vida y produjo la muerte a
pesar de las precauciones tomadas. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomas
indicativos de que varios órganos/sistemas corporales se encuentran implicados.

Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/o
erupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, aunque pueden
aparecer reacciones sin erupción o fiebre.

A continuación se relacionan los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad. Ellos se han
identificado a partir bien de ensayos clínicos bien del seguimiento de farmacovigilancia tras la
comercialización. Los notificados en al menos un 10% de pacientes con una reacción de
hipersensibilidad están en negrita.

Cutáneos Erupción (generalmente maculopapular o urticariforme)

Tracto gastrointestinal Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales

Tracto respiratorio Disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de distress respiratorio en el

Otros Fiebre, letargo, malestar, edema, linfoadenopatía, hipotensión,

Neurológicos/Psiquiátricos Cefalea, parestesias

Hematológicos Linfopenia

Hepáticos/Pancreáticos Pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, fallo hepático

Musculoesqueléticos Mialgia, raramente miolisis, artralgia, creatina fosfoquinasa elevada

Urológicos Creatinina elevada, fracaso renal

La erupción (81% frente a 67% respectivamente) y las manifestaciones gastrointestinales (70%
frente a 54% respectivamente) se comunicaron con más frecuencia en niños que en adultos.

Inicialmente se pensaba que algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentaban
gastroenteritis, enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o una afección de tipo gripal.
Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a que continuase el tratamiento o
volviera a tratarse con Ziagen, conduciendo a reacciones de hipersensibilidad más graves o muerte.
Por lo tanto, en aquellos pacientes que presenten síntomas de estas enfermedades se debe considerar
cuidadosamente un diagnóstico de reacción de hipersensibilidad.

Generalmente, los síntomas aparecieron en las primeras seis semanas (mediana de tiempo de aparición
de 11 días) de tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento
durante la terapia. Durante los dos primeros meses se requiere una estrecha supervisión médica,
debiendo programarse una consulta con el paciente cada dos semanas.

Es probable que el tratamiento intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilización
y, por lo tanto, de que tengan lugar reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas. En
consecuencia, se debe informar a los pacientes de la importancia de tomar Ziagen de forma regular.

El reinicio del tratamiento con Ziagen después de una reacción de hipersensibilidad conduce a que, en
cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia puede ser más grave que en la
presentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte. Los
pacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento
con Ziagen y nunca deben volver a ser tratados con Ziagen o con cualquier otro medicamento
que contenga abacavir (Kivexa, Trizivir).

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción de
hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente el
tratamiento con Ziagen si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos
son posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a con otros medicamentos).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que
ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con Ziagen en pacientes
que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea,
fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar) antes
de interrumpir el tratamiento con Ziagen. El síntoma aislado de una reacción de
hipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones se
han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento
y no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En ambos
casos, si se decide reiniciar el tratamiento con Ziagen esto debe realizarse en un medio en el que la
asistencia médica esté fácilmente disponible.

Se debe advertir a cada paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad a abacavir.

En el caso de otras muchas reacciones adversas comunicadas, no está claro si están relacionados con
Ziagen, con el amplio número de medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección por VIH o
si son consecuencia del proceso de la enfermedad.

Muchas de las reacciones enumeradas a continuación se producen frecuentemente (náuseas, vómitos,
diarrea, fiebre, letargo, erupción) en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, en los
pacientes con cualquiera de estos síntomas debe evaluarse cuidadosamente la aparición de esta
reacción de hipersensibilidad. Si se ha interrumpido el tratamiento con Ziagen en los pacientes por
haber experimentado cualquiera de estos síntomas y se decide reiniciar el tratamiento con un
medicamento que contenga abacavir, esto debe realizarse teniendo en cuenta que la asistencia médica
esté fácilmente disponible (ver apartado 4.4.). Muy raramente se han comunicado casos de eritema
multiforme, Síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica en los que no se puede
descartar hipersensibilidad a abacavir. En estos casos debe interrumpirse permanentemente el
tratamiento con medicamentos que contengan abacavir.

Muchas de las reacciones adversas no han sido limitantes del tratamiento. Se ha empleado el siguiente
criterio para su clasificación: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: anorexia

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: dolor de cabeza

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea
Raras: pancreatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción (sin síntomas sistémicos)
Muy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: fiebre, letargo, fatiga

Con el uso de análogos de nucleósidos se han comunicado casos de acidosis láctica, a veces mortales,
normalmente asociada a hepatomegalia grave y esteatosis hepática (ver apartado 4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento
de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa
dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(ver apartado 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes
infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a
infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado
4.4).

Alteraciones de laboratorio
En estudios clínicos controlados, no fueron comunes las alteraciones de laboratorio relacionadas con el
tratamiento con Ziagen, no observándose diferencias en cuanto a la incidencia entre pacientes tratados
con Ziagen y las ramas control.

4.9 Sobredosis

Se han administrado dosis únicas de hasta 1200 mg y dosis diarias de hasta 1800 mg de Ziagen a los
pacientes en los estudios clínicos. No se comunicaron reacciones adversas inesperadas. Se desconocen
los efectos de dosis mayores. Si tiene lugar una sobredosis el paciente debe ser controlado para la
detección de signos de toxicidad (ver apartado 4.8) y aplicarse el tratamiento estándar de apoyo si es
necesario. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, Código
ATC: J05A F06

Mecanismo de acción: Abacavir es un INTI. Es un potente inhibidor selectivo del VIH-1 y VIH-2.
Abacavir es metabolizado intracelularmente a su fracción activa, carbovir 5´-trifosfato (TP). Los
estudios in vitro han demostrado que su mecanismo de acción en relación con el VIH consiste en la
inhibición de la enzima transcriptasa inversa del VIH, lo cual da lugar a la terminación de la cadena y

11
a la interrupción del ciclo de replicación viral. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con
nevirapina y zidovudina. Ha demostrado ser aditivo en combinación con didanosina, lamivudina y
estavudina.

Resistencia in vitro: Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han
relacionado con cambios genotípicos específicos en los codones (M184V, K65R, L74V y Y115F) de
la transcriptasa inversa (TI). La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in
vitro, precisando múltiples mutaciones para un incremento clínicamente significativo en la CE50 sobre
el virus de tipo salvaje.

Resistencia in vivo (pacientes no tratados previamente): En ensayos clínicos pivotales se
seleccionaron aislados de la mayoría de pacientes que experimentaron fracaso virológico con un
régimen que contenía abacavir, que no mostraron cambios relacionados con INTI respecto al estado
basal (45%) o sólo se seleccionó M184V ó M184I (45%). La frecuencia de selección global para
M184V ó M184I fue alta (54%) y menos frecuente fue la selección de L74V (5%), K65R (1%) e
Y115F (1%). Se ha encontrado que la inclusión de zidovudina en el régimen reduce la frecuencia de
selección de L74V y K65R en presencia de abacavir (con zidovudina: 0/40, sin zidovudina 15/192,
8%).

Abacavir +
Tratamiento Total
Número de
pacientes
Número de
fracasos
virológicos
Número de
genotipos en
tratamiento
K65R
L74V
Y115F
M184V/I
MATs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)
1. Combivir es una combinación a dosis fija de lamivudina y zidovudina
2. Incluye tres fracasos no virológicos y cuatro fracasos virológicos no confirmados.
3. Número de pacientes con 1 Mutaciones de Análogos de Timidina (MATs).

Las MATs pueden ser seleccionadas cuando los análogos de timidina se asocian con abacavir. En un
metaanálisis de seis ensayos clínicos, no se seleccionaron MATs en regímenes que contenían abacavir
sin zidovudina (0/127), pero sí se seleccionaron en regímenes que contenían abacavir y el análogo de
timidina, zidovudina (22/86, 26%).

Resistencia in vivo (pacientes tratados previamente): Se ha demostrado una reducción de la
susceptibilidad a abacavir clínicamente significativa en aislados clínicos de pacientes con replicación
viral no controlada que han sido pretratados y son resistentes a otros inhibidores de nucleósido. En un
metaanálisis de cinco ensayos clínicos donde se añadió abacavir para intensificar el tratamiento, de
166 pacientes, 123 (74%) presentaron M184V/I, 50 (30%) presentaron T215Y/F, 45 (27%)
presentaron M41L, 30 (18%) presentaron K70R y 25 (15%) presentaron D67N. K65R no apareció y
L74V e Y115F fueron poco frecuentes (<3%). El modelo de regresión logística del valor predictivo para el genotipo (ajustado según el ARN del VIH-1 plasmático basal [ARNv], el recuento de células CD4+, el número y duración de los tratamientos antirretrovirales previos) mostró que la presencia de 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a INTI se relacionó con la respuesta reducida en la Semana 4 (p=0,015) ó 4 ó más mutaciones en la Semana 24 (p<0,012). Además, la inserción de un complejo en la posición 69 o la mutación Q151M, frecuentemente encontrada en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, causa un alto nivel de resistencia a abacavir.

Estado basal de
mutación de la
transcriptasa inversa n
Ninguna
M184V sola
Una mutación INTI
Dos mutaciones
asociadas a INTI
Tres mutaciones
asociadas a INTI
Cuatro o más
mutaciones asociadas
a INTI

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada: La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V con
al menos otra mutación seleccionada con abacavir, o M184V con múltiples TAMs.
La resistencia cruzada fenotípica a otros INTI con la mutación M184V ó M184I sola es limitada.
Zidovudina, didadosina, estavudina y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a esas
variantes del VIH-1. La presencia de M184V con K65R provoca aumento de la resistencia cruzada
entre abacavir, tenofovir, didadosina y lamivudina, mientras que M184V con L74V provoca aumento
de la resistencia cruzada entre abacavir, didadosina y lamivudina.
La presencia de M184V con Y115F provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir y
lamivudina. El empleo adecuado de abacavir puede realizarse siguiendo los algoritmos de resistencia
actualmente recomendados.

No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir y otras clases de fármacos
antirretrovirales, por ej. IPs o INNTI.

Experiencia clínica

La demostración del beneficio de Ziagen se basa principalmente en resultados de estudios realizados
en pacientes adultos no tratados previamente, empleando un régimen de Ziagen 300 mg dos veces al
día en combinación con zidovudina y lamivudina.

Administración dos veces al día (300 mg)

· Pacientes no tratados previamente:

En adultos tratados con abacavir en combinación con lamivudina y zidovudina, la proporción de
pacientes con niveles indetectables de carga viral (< 400 copias/ml) fue del 70%, aproximadamente (análisis de pacientes con intención de ser tratados a las 48 semanas) con el correspondiente incremento de las células CD4.

Un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en adultos ha comparado la
combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina con la combinación de indinavir, lamivudina y
zidovudina. Debido a la elevada proporción de interrupciones prematuras del tratamiento (el 42% de
los pacientes interrumpieron el tratamiento aleatorio en la semana 48), no se pueden extraer
conclusiones definitivas relativas a la equivalencia entre los regímenes de tratamiento en la semana 48.
Aunque se observó un efecto antiviral similar entre los regímenes que contenían abacavir e indinavir
en términos de proporción de pacientes con una carga viral indetectable (400 copias/ml; análisis de la

13
población con intención de tratar (ITT), 47% frente al 49%; como análisis de la población tratada (AT)
86% frente a 94%, para las combinaciones con abacavir e indinavir, respectivamente) los resultados
favorecieron la combinación con indinavir, particularmente en el subgrupo de pacientes con una
elevada carga viral (>100.000 copias/ml a nivel basal, ITT 46% frente a 55%, AT 84% frente a 93%
para abacavir e indinavir, respectivamente).

En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, controlado (CNA30024), 654 pacientes infectados
por el VIH, no tratados previamente con terapia antirretroviral, fueron asignados aleatoriamente para
recibir abacavir 300 mg dos veces al día ó zidovudina 300 mg dos veces al día, ambos en combinación
con lamivudina 150 mg dos veces al día y efavirenz 600 mg una vez al día. La duración del
tratamiento doble ciego fue de al menos 48 semanas. En la Población con Intención de Tratar (ITT), el
70 % de los pacientes en el grupo del abacavir, en comparación con el 69 % de los pacientes en el
grupo de zidovudina, alcanzaron una respuesta virológica de ARN VIH-1 plasmático < 50 copias/ml en la Semana 48 (punto estimado para la diferencia del tratamiento: 0,8; 95 %IC -6,3; 7,9). En el análisis por protocolo, la diferencia entre ambos brazos de tratamiento fue más evidente (88 % de los pacientes en el grupo de abacavir, en comparación con el 95% de los pacientes del grupo de la zidovudina (punto estimado para la diferencia del tratamiento: -6,8; 95%IC -11,8; -1,7). Sin embargo, ambos análisis eran compatibles con una conclusión de no-inferioridad entre ambos grupos.

ACTG5095 fue un ensayo, aleatorizado (1:1:1), doble ciego, controlado con placebo realizado en
1147 adultos infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales, que comparó 3
regímenes de tratamiento: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV)
frente a ZDV/3TC/EFV frente a ZDV/3TC/ABC.
Tras una mediana de seguimiento de 32 semanas, la triple terapia con los 3 nucleósidos
ZDV/3TC/ABC mostró ser virológicamente inferior a los otros dos grupos a pesar de la carga viral
basal (< o > de 100.000 copias /ml) con un 26% de individuos en el grupo de ZDV/3TC/ABC, un 16%
en el grupo de ZDV/3TC/EFV y un 13% en el grupo de la cuádruple terapia, categorizados como que
tenían fracaso virológico (VIH ARN > 200 copias/ml). En la semana 48 la proporción de pacientes
con VIH ARN<50 copias/ml fue de 63%, 80% y 86% para los grupos tratados con ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV y ZDV/3TC/ABC/EFV, respectivamente. En este momento del estudio el Comité de Monitorización de Datos de Seguridad interrumpió el grupo tratado con ZDV/3TC/ABC basándose en la alta proporción de pacientes con fracaso virológico. Los grupos restantes continuaron en un ensayo ciego. Tras una mediana de seguimiento de 144 semanas, un 25% de los individuos del grupo de ZDV/3TC/ABC/EFV y un 26% en el de ZDV/3TC/EFV fueron categorizados como que tenían fracaso virológico. No hubo diferencia significativa en el tiempo entre los dos grupos hasta el primer fracaso virológico (p=0,73; prueba del orden logarítmico). En este estudio, la incorporación de ABC a ZDV/3TC/EFV no mejoró significativamente la eficacia.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV
Fracaso virológico 32 semanas 26% 16% 13%
(VIH ARN >200 144 semanas – 26% 25%
copias/ml)

Éxito virológico (48 63% 80% 86%
semanas VIH ARN < 50 copias/ml)

· Niños no tratados previamente

En un estudio abierto en el que se comparaban combinaciones de INTI (con o sin nelfinavir) en niños,
una proporción superior de niños tratados con abacavir y lamivudina (71%) o con abacavir y
zidovudina (60%), presentó 400 copias/ml de ARN de VIH-1 a las 48 semanas en comparación con
aquellos tratados con lamivudina y zidovudina(47%) [p=0,09, análisis de pacientes con intención de
ser tratados]. De forma similar, una mayor proporción de niños tratados con combinaciones
conteniendo abacavir presentó 50 copias/ml de ARN de VIH a las 48 semanas (53%, 42% y 28%
respectivamente, p=0,07).

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· Pacientes tratados con anterioridad

En adultos moderadamente expuestos a terapia antirretroviral, la adición de abacavir al tratamiento de
combinación antirretroviral, proporcionó modestos beneficios en cuanto a la reducción de la carga
viral (mediana del cambio 0,44 log10 copias/ml a las 16 semanas).

En pacientes previamente tratados intensamente con INTI, la eficacia de abacavir es muy escasa. El
grado de beneficio como parte de una nueva combinación dependerá de la naturaleza y duración del
tratamiento anterior que podría haber seleccionado variantes del VIH-1 con resistencia cruzada a
abacavir.

Administración una vez al día (600 mg)

· Adultos no tratados previamente

Se ha investigado el régimen de tratamiento de una vez al día de abacavir y lamivudina en un estudio
de 48 semanas, multicéntrico, doble-ciego, controlado (CNA30021) con 770 adultos infectados por el
VIH, no tratados previamente. Estos fueron principalmente pacientes infectados por el VIH
asintomáticos (CDC estado A). Fueron asignados aleatoriamente para recibir 600 mg de abacavir
(ABC) una vez al día o 300 mg de abacavir dos veces al día, ambos en combinación con 300 mg de
lamivudina una vez al día y 600 mg de efavirenz una vez al día. Se observó un éxito clínico similar en
ambos regímenes (punto estimado para la diferencia de tratamiento: -1,7; 95% IC -8,4; 4,9). De estos
resultados, se puede concluir con un 95% de confianza, que la diferencia real no es mayor de un 8,4%
a favor del régimen de dos veces al día. Esta diferencia potencial es suficientemente pequeña para
concluir la no-inferioridad del régimen de abacavir una vez al día respecto al régimen de abacavir dos
veces al día.

La incidencia total de fallo virológico (carga viral > 50 copias/ml) fue baja y similar en ambos grupos
de tratamiento de una vez y dos veces al día (10% y 8% respectivamente). En el pequeño tamaño de
muestra utilizado para los análisis genotípicos, hubo una tendencia hacia mayor grado de mutaciones
asociadas a INTI en el régimen de abacavir una vez al día frente a dos veces al día. Debido a los
limitados datos obtenidos de este ensayo, no se pueden extraer conclusiones firmes. Datos a largo
plazo con abacavir utilizado como régimen una vez al día (durante 48 semanas) son limitados.

· Pacientes tratados previamente

En el ensayo CAL30001, 182 pacientes con fallo virológico tratados con anterioridad fueron asignados
aleatoriamente y recibieron tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina (FDC)
una vez al día o abacavir 300 mg dos veces al día más lamivudina 300 mg una vez al día, ambos en
combinación con tenofovir y un IP o un INNTI durante 48 semanas.
Los resultados indican que el grupo tratado con FDC fue no-inferior al grupo tratado con abacavir dos
veces al día, basado en reducciones similares del ARN del VIH-1 medido como el área bajo la curva
medio menos el basal (AAUCMB, -1,65 log10 copias/ml versus -1,83 log10 copias/ml respectivamente,
95% IC -0,13; 0,38). Las proporciones de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (50% frente a 47%) y < 400 copias/ml (54% frente a 57%) fueron también similares en cada grupo (población ITT). No obstante, estos resultados deben interpretarse con precaución ya que en este ensayo sólo se incluyeron pacientes tratados previamente de forma moderada, con desequilibrio entre ambos grupos en relación con la carga viral basal.

En el ensayo ESS30008, 260 pacientes con supresión virológica en un régimen terapéutico en primera
línea con abacavir 300 mg más lamivudina 150 mg, ambos administrados dos veces al día y un IP o un
INNTI, fueron asignados aleatoriamente para continuar este régimen o cambiar a abacavir/lamivudina
(FDC), más un IP o un INNTI durante 48 semanas. Los resultados indicaron que el grupo tratado con
FDC fue asociado con un similar resultado virológico (no-inferior) comparado con el grupo tratado

con abacavir más lamivudina, basado en las proporciones de individuos con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (90% y 85% respectivamente, 95% IC -2,7; 13,5)

Información adicional

Todavía no se ha evaluado completamente la seguridad y eficacia de Ziagen en una serie de distintas
combinaciones múltiples de fármacos (especialmente en combinación con INNTI).

Abacavir penetra en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (ver apartado 5.2) y ha demostrado reducir los
niveles de ARN de VIH-1 en el LCR. No obstante, no se observaron efectos sobre el comportamiento
neuropsicológico cuando se administró a pacientes con demencia asociada a SIDA.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: abacavir se absorbe bien y rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad
absoluta de abacavir oral en adultos es de un 83%. Tras la administración oral, el tiempo medio (tmax)
para alcanzar las concentraciones máximas en suero es de alrededor de 1,5 horas para el comprimido y
de 1,0 horas para la solución.

A dosis de 300 mg dos veces al día, la Cmax y Cmin medias (CV) en el estado de equilibrio de abacavir
son aproximadamente de 3,00 µg/ml (30%) y 0,01 µg/ml (99%), respectivamente. La AUC media
durante un intervalo de dosis de 12 horas fue de 6,02 µg.h/ml (29%), equivalente a una AUC diaria de
aproximadamente 12,0 µg.h/ml. El valor de Cmax para la solución oral es ligeramente más elevado que
para el comprimido. Tras una dosis de comprimidos de abacavir de 600 mg, la Cmax media de abacavir
fue aproximadamente de 4,26 µg/ml (28%) y la AUC media (CV) de 11,95 µg.h/ml (21%).
Los alimentos retrasaron la absorción y disminuyeron la Cmax, pero no afectaron las concentraciones
globales en plasma (AUC). En consecuencia, Ziagen puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución: Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución aparente fue de 0,8 l/kg
indicando que abacavir penetra libremente en los tejidos corporales.

Estudios realizados en pacientes infectados por VIH han demostrado buena penetración de abacavir en
el líquido cefalorraquídeo (LCR) con una razón LCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el
44%. Los valores observados de las concentraciones máximas son 9 veces superiores a la CI50 de
abacavir de 0,08 µg/ml ó 0,26 µM cuando se administran 600 mg de abacavir dos veces al día.

Los estudios in vitro de unión a proteínas indican que abacavir se une sólo baja a moderadamente
(49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Esto indica una escasa
probabilidad de interacciones con con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas
plasmáticas.

Metabolismo: Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un
2% de la dosis administrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales vías
metabólicas en el hombre son la de la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el
ácido 5′-carboxílico y el 5′-glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis en la orina.

Eliminación: El valor medio de la semivida de abacavir es de, aproximadamente, 1,5 horas. Tras la
administración de múltiples dosis de 300 mg de abacavir dos veces al día por vía oral, no se produce
una acumulación significativa de abacavir. La eliminación de abacavir tiene lugar a través del
metabolismo hepático con la posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina. Los
metabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la
orina. El resto es eliminado en heces.

Farmacocinética intracelular

En un estudio con 20 pacientes infectados por el VIH que recibían 300 mg de abacavir dos veces al
día, con una única toma de 300 mg en las 24 horas previas al período de muestreo, la media

16
geométrica de la vida media terminal del carbovir-TP intracelular en el estado de equilibrio fue de
20,6 horas, en comparación con la media geométrica de la vida media plasmática de abacavir en este
estudio de 2,6 horas. En un ensayo cruzado con 27 pacientes infectados por el VIH, las exposiciones a
carbovir-TP intracelular fueron mayores para el régimen de abacavir de 600 mg una vez al día
(AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % y Cmin + 18 %) en comparación con el régimen de abacavir de 300
mg dos veces al día. En general, estos datos apoyan el empleo de 600 mg de abacavir una vez al día
para el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH. Adicionalmente, se ha demostrado la
eficacia y seguridad de abacavir administrado una vez al día en un estudio clínico pivotal (CNA30021-
ver sección 5.1 Experiencia Clínica).

Poblaciones especiales:

Con alteración hepática: Abacavir es metabolizado principalmente en el hígado. Se ha estudiado la
farmacocinética de abacavir en pacientes con alteración hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6)
que recibían una única dosis de 600 mg. Los resultados indicaron que, por término medio, el valor de
AUC de abacavir aumentó 1,89 veces [1.32; 2.70], y que la semivida de abacavir aumentó 1,58 veces
[1.22; 2.04]. No es posible una recomendación acerca de la reducción de la dosis en pacientes con
alteración hepática leve debido a la variabilidad sustancial de la exposición a abacavir.

Con alteración renal: Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose
aproximadamente un 2% de abacavir inalterado en orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes
con enfermedad renal en fase terminal es similar a la de pacientes con función renal normal. Por lo
tanto, no se precisa reducción de dosis en pacientes con alteración renal. En función de la limitada
experiencia, se debe evitar la administración de Ziagen a pacientes con enfermedad renal en fase
terminal.

Niños: De acuerdo a los ensayos clínicos realizados en niños, abacavir se absorbe bien y rápidamente
a partir de una solución oral administrada a los niños. Los parámetros farmacocinéticos globales en
niños son comparables a los de los adultos, con una variabilidad superior en las concentraciones
plasmáticas. La dosis recomendada en niños de tres meses a 12 años es de 8 mg/kg dos veces al día.
Esta dosis proporcionará concentraciones plasmáticas medias ligeramente superiores en niños,
asegurando que la mayoría alcanzará concentraciones terapéuticas equivalentes a 300 mg dos veces al
día en adultos.

No existen datos de seguridad suficientes para recomendar el uso de Ziagen en bebés menores de tres
meses. Los escasos datos disponibles indican que una dosis de 2 mg/kg en neonatos de menos de 30
días proporciona valores de AUC parecidos o superiores en comparación con la dosis de 8 mg/kg
administrada a niños mayores.

Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes mayores de 65 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Abacavir no resultó mutagénico en las pruebas bacterianas pero mostró actividad in vitro en el ensayo
de aberración cromosómica de linfocito humano, en el ensayo de linfoma de ratón y en la prueba del
micronúcleo in vivo. Esto concuerda con la actividad conocida de otros análogos de nucleósidos. Estos
resultados indican que abacavir tiene escasas posibilidades de originar lesiones cromosómicas tanto in
vitro como in vivo a concentraciones de estudio elevadas.

Los estudios de carcinogenicidad realizados con abacavir administrado por vía oral en ratones y ratas,
demostraron un incremento en la incidencia tanto de tumores malignos como no malignos. Los
tumores malignos aparecieron en la glándula del prepucio de machos y en el clítoris de hembras de
ambas especies así como en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y debajo de la piel de
hembras de rata.

La mayoría de estos tumores aparecieron a la concentración de abacavir más elevada de 330 mg/kg/día
en ratones y de 600 mg/kg/día en ratas. El tumor de la glándula del prepucio resultó ser una excepción,

17
apareciendo a una dosis de 110 mg/kg. La exposición sistémica en el nivel de no-efecto en ratas y
ratones fue equivalente a 3 y 7 veces la exposición sistémica en humanos durante el tratamiento.
Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en humanos, estos datos indican que el riesgo de
carcinogenicidad en el hombre se ve compensado por el posible beneficio clínico.

En los estudios toxicológicos preclínicos, el tratamiento con abacavir demostró incrementar el peso del
hígado en ratas y monos. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho. No existe evidencia a partir
de los estudios clínicos de que abacavir sea hepatotóxico. Además, en el hombre no se ha observado
autoinducción del metabolismo de abacavir o inducción del metabolismo de otros fármacos
metabolizados en el hígado.

Se observó una leve degeneración del miocardio en el corazón de ratones y ratas tras la administración
de abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas resultaron equivalentes a 7 ­ 24 veces la
exposición sistémica esperada en humanos. No se ha determinado la relevancia clínica de este
hallazgo.

En los estudios de toxicidad reproductiva se ha observado toxicidad embrionaria y fetal en rata, pero
no así en conejo. Estos hallazgos incluyeron disminución del peso corporal fetal, edema fetal, y un
incremento de las variaciones en el esqueleto/malformaciones, muertes intrauterinas prematuras y
abortos. No se pueden sacar conclusiones en relación al potencial teratogénico de abacavir debido a
esta toxicidad embrionaria y fetal.

Un estudio de fertilidad en la rata ha demostrado que abacavir carecía de efecto sobre la fertilidad de
machos o hembras.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Núcleo:
Celulosa microcristalina
Carboximetilalmidón sódico
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra.

Recubrimiento:
Triacetina
Hipromelosa
Dióxido de titanio
Polisorbato 80
Óxido de hierro amarillo.

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Embalaje alveolar (blister) de poli cloruro de vinilo/aluminio conteniendo 60 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/99/112/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 8 Julio 1999

Fecha de la revalidación: 8 Julio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Ziagen 20 mg/ml solución oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Solución oral que contiene 20 mg/ml de abacavir (como sulfato).

Excipientes

Sorbitol (E420) 340 mg/ml
Parahidroxibenzoato de metilo (E218) 1,5 mg/ml
Parahidroxibenzoato de propilo (E216) 0,18 mg/ml

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Solución oral.

La solución oral es una solución acuosa amarillenta límpida o ligeramente opalescente.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Ziagen está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección por
el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

La demostración del beneficio del tratamiento con Ziagen se basa principalmente en los resultados de
los estudios realizados con un régimen de dos veces al día en pacientes adultos no tratados
previamente administrado en combinación (ver apartado 5.1).

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debería llevar a cabo una prueba de detección del alelo
HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. Debido al
historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientes
portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes
(ver apartado 4.4 y 4.8).

4.2 Posología y forma de administración

Ziagen debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Adultos y adolescentes: la dosis recomendada de Ziagen es de 600 mg (30 ml) al día. Esta dosis puede
administrarse como 300 mg (15 ml) dos ves al día) o como 600 mg (30 ml) una vez al día (ver
secciones 4.4 y 5.1).

Los pacientes que cambian a la pauta de una vez al día deberían tomar 300 mg (15 ml) dos veces al día
y cambiar a 600 mg (30 ml) una vez al día a la mañana siguiente. Cuando se prefiere una pauta de una
vez al día por la noche, deberían tomar 300 mg de Ziagen sólo en la primera mañana, seguido de
600 mg (30 ml) por la noche. Cuando se vuelve al régimen de dos veces al día, los pacientes deberían
completar los días de tratamiento y comenzar con 300 mg (15 ml) dos veces al día la mañana
siguiente.

Niños de tres meses a 12 años: la dosis recomendada es de 8mg/kg dos veces al día hasta un máximo
de 600 mg (30 ml) al día.

Niños menores de tres meses: los datos disponibles sobre el uso de Ziagen en este grupo de edad son
muy escasos (ver apartado 5.2).

Ziagen puede tomarse con o sin alimentos.

Ziagen también se encuentra disponible en comprimidos.

Alteración renal: no es necesario ajustar la dosis de Ziagen en pacientes con disfunción renal. No
obstante, se debe evitar la administración de Ziagen en pacientes con enfermedad renal en fase
terminal (ver apartado 5.2).

Alteración hepática: abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No pueden hacerse
recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se dispone de datos en
pacientes con alteración hepática moderada, por tanto, no se recomienda el empleo de abacavir en
pacientes con alteración hepática moderada a menos que se estime necesario. En pacientes con
insuficiencia hepática leve y moderada se requiere un estrecho control, y, si es posible, se recomienda
controlar los niveles plasmáticos de abacavir (ver apartado 5.2). Abacavir está contraindicado en
pacientes con alteración hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

Ancianos: actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.

4.3 Contraindicaciones

Ziagen está contraindicado en pacientes con hipersensibili