MALARONE 12 COMPRIMIDOS PEDIATRICOS

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	PROGUANIL
Código Nacional:	756874
Código Registro:	65257
Nombre de presentación:	MALARONE 12 COMPRIMIDOS PEDIATRICOS
Laboratorio:	GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Fecha de autorización:	2003-02-24
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2003-02-24

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Malarone Pediátrico comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

Cada comprimido contiene:
Atovacuona 62,5 mg
Hidrocloruro de proguanil 25 mg

Para consultar la lista de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Comprimidos recubiertos con película.
Comprimidos de color rosa, redondos, biconvexos, y marcados en una cara con «GX
CG7».

4. DATOS CLÍNICOS:

4.1 Indicaciones terapéuticas

Malarone Pediátrico es una combinación a dosis fija de atovacuona e hidrocloruro de
proguanil que actúa como un esquizonticida sanguíneo y que también presenta actividad
frente a los esquizontes hepáticos del Plasmodium falciparum. Está indicado en:

Profilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum en individuos entre 11 y 40 kg de
peso.

Tratamiento del paludismo agudo, no complicado, causado por Plasmodium falciparum
en niños de peso 5 y < 11 kg de peso.

(Para el tratamiento del paludismo agudo, no complicado, causado por Plasmodium
falciparum en individuos de peso entre 11 y 40 kg, por favor, remitirse a la ficha técnica
de Malarone comprimidos.)

Malarone es eficaz frente a P. falciparum resistentes a uno o más fármacos antipalúdicos.
Por tanto está especialmente recomendado para la profilaxis y tratamiento frente a
paludismo por P. falciparum en áreas donde el patógeno pueda ser resistente a uno o más
agentes antipalúdicos, y también para el tratamiento del paludismo en pacientes infectados
con P. falciparum fuera de esas áreas.

Deberán tenerse en cuenta las directrices oficiales e información local sobre prevalencia
de resistencias a fármacos antipalúdicos. Normalmente las directrices oficiales incluirán
las directrices de la OMS y las de las Autoridades Sanitarias.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis para la profilaxis y tratamiento de paludismo agudo, no complicado, causado por
P.falciparum en niños, está basada en el peso corporal.

· Profilaxis

Dosis en individuos que pesan 11-40 kg

Dosis/día
Intervalo de Atovacuona Proguanil No de comprimidos
peso (mg) (mg)
corporal
(kg)

11-20 62.5 25 Un comprimido de Malarone
21-30 125 50 Dos comprimidos de Malarone
31-40 187.5 75 Tres comprimidos de Malarone
>40 250 100 Sujetos de >40 kg deben recibir

La seguridad y efectividad de Malarone Pediátrico comprimidos para la profilaxis de la
malaria en niños que pesen menos de 11 kg no ha sido establecida.

La profilaxis debería:
· iniciarse 24 o 48 horas antes de entrar en una zona geográfica donde el paludismo sea
endémico
· continuar durante el período de estancia, el cual no debería exceder los 28 días
· continuar diariamente hasta 7 días después de abandonar dicha zona

En residentes (personas parcialmente inmunizadas) de áreas endémicas, la seguridad y
efectividad de Malarone Pediátrico comprimidos ha sido establecida en estudios de hasta 12
semanas. (ver apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

· Tratamiento

Dosis/día
Intervalo de Atovacuona Proguanil (mg) Regimen de Dosis
Par
Peso corporal (mg)
a
(kg)
ind
ivi
5-8 125 50 Malarone Pediátrico, tres días
duo
s
que
9-10 187.5 75 Malarone Pediátrico, tres días
pes
en
11
kg o más, la primera elección para el tratamiento del paludismo agudo, no complicado,
causado por P. falciparum es Malarone Comprimidos (250/100 mg). Consulte la Ficha
Técnica de Malarone Comprimidos respecto a la posología recomendada para este rango
de peso. Malarone Comprimidos tiene una concentración cuatro veces superior a la de
Malarone Pediátrico comprimidos.

En circunstancias donde no haya disponibilidad de Malarone Comprimidos, entonces
puede utilizarse Malarone Pediátrico comprimidos

Posología en caso de disfunción hepática

No hay estudios farmacocinéticos en niños con disfunción hepática. Sin embargo, un
estudio farmacocinético en adultos indica que no es necesario realizar ajustes posológicos
en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Aunque no se han realizado
estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se prevén precauciones
especiales o ajuste de dosis (ver apartado 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Posología en caso de disfunción renal

No hay estudios farmacocinéticos en niños con disfunción renal. Sin embargo, los
estudios farmacocinéticos en adultos señalan que no es necesario realizar ajustes
posológicos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Debido a la falta de
información en relación con la dosis adecuada, Malarone está contraindicado para la
profilaxis del paludismo en adultos y niños con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina <30 ml/min ver sección 4.3.Contraindicaciones y la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Método de administración

La dosis diaria debe ser ingerida una vez al día con alimentos o con una bebida láctea
(para asegurar la máxima absorción) a la misma hora cada día.

Si los pacientes no pueden tolerar los alimentos, se deberá administrar Malarone
igualmente, aunque la exposición sistémica a atovacuona se verá reducida. En el caso de
que se produjeran vómitos durante la primera hora después de la administración, deberá
volver a tomarse una nueva dosis.

Malarone Pediátrico comprimidos debe preferiblemente ser tragado entero. Si se
encuentra dificultad cuando se administra a niños pequeños los comprimidos se pueden
triturar y administraron los alimentos o con bebidas lácteas justo antes de la
administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a atovacuona o a hidrocloruro de proguanil o a alguno de los
excipientes.

Malarone Pediátrico está contraindicado para la profilaxis del paludismo por P. falciparum
en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/ min).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las personas que toman Malarone Pediátrico para profilaxis o tratamiento del paludismo
deberán tomar una dosis repetida si se producen vómitos durante la primera hora tras la
administración. En caso de diarrea debe continuarse con la dosificación normal. La
absorción de atovacuona puede reducirse en pacientes con diarrea o vómitos, pero la
diarrea y los vómitos no se asocian con una reducción de la eficacia en ensayos clínicos
de Malarone para la profilaxis del paludismo. Sin embargo, al igual que con otros agentes
antipalúdicos, debe recomendarse a las personas con diarrea o vómitos que continúen
ajustándose a las medidas de protección personal (repelentes, mosquiteros)

No se ha establecido la seguridad y efectividad de Malarone Pediátrico para la profilaxis
del paludismo en niños con menos de 11 kg de peso.

Malarone Pediátrico no está indicado para el tratamiento de paludismo agudo no
complicado por P. falciparum en individuos de 11 a 40 kg de peso. En estos individuos,
deben utilizarse los comprimidos de Malarone (250/100mg) (ver apartado 4.2. Posología y
forma de administración).

Fueron comunes las recidivas parasitarias cuando se trató el paludismo por P. vivax sólo
con Malarone. Los viajeros expuestos reiteradamente a P. vivax o a P. ovale, así como
aquéllos que desarrollen paludismo por cualquiera de estos parásitos, necesitarán un
tratamiento adicional con un fármaco que sea activo frente a los hipnozoitos.

En caso de fracaso de la quimioprofilaxis con Malarone Pediátrico comprimidos, los
pacientes deberán ser tratados con un esquizonticida sanguíneo diferente.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Proguanil puede potenciar el efecto anticoagulante de la warfanina y otros anticoagulantes
basados en la cumarina. El mecanismo de esta potencial interacción farmacológica no ha
sido determinado todavía. Se recomienda precaución al iniciar o retirar la profiláxis o el
tratamiento del paludismo con atovacuona-proguanil en pacientes en tratamiento continuo
con anticoagulantes basados en la cumarina.

Se han asociado descensos significativos en las concentraciones plasmáticas de
atovacuona con la administración simultáneamente con metoclopramida y tetraciclina.
Aunque algunos niños recibieron concomitantemente Malarone y metoclopramida en
ensayos clínicos sin ninguna evidencia de disminución en la protección frente al
paludismo, la posibilidad de una interacción clínicamente significativa con con otros medicamentos no puede descartarse.
La administración concomitante de atovacuona e indinavir resulta en una disminución en
el Cmin de indinavir (disminución del 23%, IC del 90% dentro del rango 8-35%). Debe
tenerse precaución cuando se prescribe atovacuona con indinavir debido a la disminución
en los niveles mínimos de indinavir.

La administración concomitante de Malarone con rifampicina o rifabutina debe evitarse
debido a la reducción de los niveles plasmáticos de atovacuona en aproximadamente un
50% y un 34% respectivamente.

Atovacuona tiene una tasa de unión a proteínas muy alta (>99%), pero no desplaza in
vitro a otros fármacos con altas tasas de unión a proteínas, indicando que no es probable
que se produzcan interacciones farmacológicas importantes debidas al desplazamiento del
lugar de unión.

4.6 Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de atovacuona e hidrocloruro de proguanil cuando se
administran conjuntamente en embarazadas y el riesgo potencial en el hombre es
desconocido.

Estudios en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad de la combinación.
Los componentes individuales no han mostrado efectos sobre el parto ni el desarrollo pre
y postnatal. Se observó toxicidad materna en conejos preñados durante un estudio de
teratogenicidad (ver apartado 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). La utilización de
Malarone Pediátrico durante el embarazo solamente debe considerarse si el beneficio
esperado para la madre supera cualquier riesgo potencial para el feto.

El proguanil actúa inhibiendo la dihidrofolatorreductasa del parásito. No hay datos
clínicos que indiquen que la administración de un suplemento de folato disminuya la
eficacia del fármaco. En mujeres en edad fértil que reciban suplementos de folato para
prevenir los defectos congénitos del tubo neural, se debería continuar la administración de
tales suplementos mientras estén en tratamiento con Malarone Pediátrico.

Lactancia

Las concentraciones de atovacuona en leche materna, en un estudio en rata, fueron el 30%
de las concentraciones de atovacuona determinadas en el plasma materno. No se sabe si
atovacuona se excreta en leche humana.

El proguanil se excreta en leche humana en pequeñas cantidades.

Las mujeres en periodo de lactancia no deben tomar Malarone Pediátrico.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque no se han realizado estudios para determinar el efecto de Malarone Pediátrico
sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, no se prevé un efecto perjudicial
sobre tales actividades en función de la farmacología de los componentes.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos con Malarone Pediátrico para la profilaxis del paludismo, 357
niños o adolescentes con un peso corporal desde 11 hasta 40 kg recibieron Malarone
Pediátrico. La mayoría de éstos eran residentes de áreas endémicas y tomaron
comprimidos de Malarone Pediátrico durante aproximadamente 12 semanas. Los restantes
eran viajeros a áreas endémicas, y la mayoría de éstos tomaron comprimidos de Malarone
Pediátrico durante 2-4 semanas.

Estudios clínicos abiertos que investigaron el tratamiento en niños de peso corporal
comprendido entre 5 kg y <11 kg indicaron que el perfil de seguridad es similar al de niños con peso corporal comprendido entre 11 kg y 40 kg, y al de adultos.

Hay datos limitados de seguridad a largo plazo en niños. En particular, no se han
estudiado los efectos a largo plazo de Malarone sobre el crecimiento, pubertad y
desarrollo general.

En los ensayos clínicos las reacciones adversas más comúnmente descritas, (más de
1/100) incluían dolor abdominal y diarrea, nauseas, vómitos y dolor de cabeza. Sin
embargo, se comunicaron en la misma proporción en los pacientes tratados tanto con
Malarone como con placebo.

La siguiente tabla incluye un resumen de las reacciones adversas comunicadas con
Malarone, atovacuona o proguanil en ensayos clínicos y comunicaciones espontáneas
postcomercialización. Se usa la siguiente convención para la clasificación de frecuencias:
muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100 a <1/10); poco frecuentes (1/1.000 a 1/100); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En los ensayos clínicos de atovacuona-proguanil para el tratamiento del paludismo, los
acontecimientos adversos más comúnmente descritos, independientemente de su causa,
fueron: dolor abdominal, cefalea, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y tos, y se
comunicaron en una proporción similar en pacientes en tratamiento con atovacuona-
proguanil como con un comparador antimalárico.

En los ensayos clínicos de atovacuona-proguanil para la profilaxis del paludismo, los
acontecimientos adversos más comúnmente descritos, independientemente de su causa,
fueron dolor de cabeza, dolor abdominal y diarrea, y se comunicaron en una proporción
similar en los pacientes tratados tanto con atovacuona-proguanil como con placebo.

Clasificación de Muy Frecuentes Poco Frecuencia no
órganos del frecuentes frecuentes conocida
sistema
Trastornos de la Pancitopenia en
sangre y del pacientes con
sistema linfático alteración renal
Trastornos del Reacciones
sistema
inmunológico
Trastornos del Niveles de
metabolismo y de amilasa
la nutrición
Trastornos del Dolor de
sistema nervioso
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos Niveles de enzimas
hepatobiliares hepaticas
Trastornos de la Pérdida de
piel y del tejido
subcutáneo
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
1. Frecuencia calculada a partir de los ensayos clínicos con MALARONE.
2. Frecuencia obtenida de la documentación de atovacuona. Los pacientes que participaron en
ensayos clínicos con atovacuona han recibido dosis más altas y han tenido a menudo
complicaciones de una infección avanzada por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Por lo tanto, la relación causal entre experiencias adversas y la atovacuona es difícil de evaluar.
Estos acontecimientos pueden haberse visto en una frecuencia menor o no en todos los ensayos
clínicos con atovacuona-proguanil.
3. Observadas de comunicaciones espontáneas postcomercialización y por lo tanto la frecuencia es
desconocida.
4. Observadas con proguanil y la frecuencia es por tanto desconocida.
5. Los datos de los ensayos clínicos de autovacuona.proguanil indicaron que los resultados
anormales en las pruebas de función hepática eran reversibles y no estaban asociados con
acontecimientos clínicos adversos.

4.9 Sobredosis

No se han comunicado casos de sobredosis con Malarone o con Malarone Pediátrico. En
casos de sospecha de sobredosis deberá proporcionarse el tratamiento sintomático y de
apoyo apropiado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipalúdicos
Código ATC: P01B B51

Mecanismo de acción

Los constituyentes de los comprimidos de Malarone Pediátrico, atovacuona e hidrocloruro
de proguanil, interfieren con dos rutas diferentes implicadas en la biosíntesis de
pirimidinas necesarias para la replicación de ácidos nucleicos. El mecanismo de acción de
atovacuona frente a P. falciparum es vía inhibición del transporte electrónico
mitocondrial, a nivel del complejo del citocromo bc1, y el colapso del potencial de
membrana mitocondrial. Uno de los mecanismos de acción del proguanil, a través de su
metabolito cicloguanilo, es la inhibición de la dihidrofolatorreductasa, que interrumpe la
síntesis del deoxitimidilato. El proguanil tiene también una actividad antipalúdica
independiente de su metabolización a cicloguanilo, y el proguanil, pero no el cicloguanilo,
es capaz de potenciar la capacidad de la atovacuona para colapsar el potencial de
membrana mitocondrial en los parásitos del paludismo. Este último mecanismo puede
explicar el sinergismo observado cuando atovacuona e hidrocloruro de proguanil se
utilizan en combinación.

Microbiología

Atovacuona tiene una potente actividad frente a Plasmodium spp (CI50 in vitro frente a P.
falciparum 0,23-1,43 ng/mL).

No se detectó resistencia cruzada de atovacuona con otros fármacos antipalúdicos del
mismo grupo entre más de 30 aislados de P. falciparum, que demostraran resistencia in
vitro frente a cloroquina (41% de los aislados), quinina (32% de los aislados), mefloquina
(29% de los aislados), y halofantrina (48% de los aislados).

La CI50 del metabolito principal del proguanil, el cicloguanil, frente a varias cepas de P.
falciparum era 4-20 ng/mL; se ha observado cierta actividad de proguanil y otro
metabolito, la 4-clorofenilbiguanida, in vitro a 600 ­ 3000 ng/ml.

La combinación de atovacuona y proguanil ha demostrado ser sinérgica en estudios in
vitro frente a P. falciparum. Esta combinación era más eficaz que otros fármacos solos en
estudios clínicos del tratamiento del paludismo tanto en pacientes inmunes como no
inmunes.

Eficacia clínica
· Profilaxis
La eficacia en viajeros pediátricos no inmunes no ha sido establecida directamente, pero
puede ser asumida por extrapolación de los resultados de seguridad y eficacia en un
estudio de hasta 12 semanas en residentes pediátricos (semiinmunes) de áreas endémicas,
y a partir de los resultados de seguridad y eficacia en adultos semiinmunes y no inmunes.

También están disponibles resultados en la población pediátrica a partir de dos ensayos
que evaluaron en primer lugar la seguridad de los comprimidos de Malarone Pediátrico en
viajeros (no inmunes) a áreas endémicas. En estos ensayos, se les administró Malarone a
un total de 93 viajeros que pesaban <40 kg y 93 recibieron otro régimen profiláctico antimalárico (81 cloroquina/proguanil y 12 mefloquina). La mayoría de los viajeros fueron a África y la media de duración de la estancia estaba entre 2-3 semanas. No se registraron casos de malaria en ningún sujeto que se incluyó en estos estudios. · Tratamiento En Gabón fue realizado un ensayo abierto, aleatorizado, de grupos paralelos, en 200 niños de peso 5 kg y < 11 kg con paludismo confirmado, no complicado, causado por P. falciparum. El tratamiento fue con Malarone Pediátrico o amodiaquina suspensión. En la población por intención de tratar, la tasa de curación a los 28 días fue del 87% en el grupo de MALARONE (87/100 sujetos). En la población por-protocolo, la tasa de curación a los 28 días fue del 95% en el grupo de MALARONE (87/92 sujetos). Las tasas de curación parasitológicas para el grupo de MALARONE fueron del 88% y 95% para las poblaciones por intención de tratar y por-protocolo, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No hay interacciones farmacocinéticas entre atovacuona y proguanil a la dosis
recomendada.

En los ensayos clínicos de profilaxis, los niveles mínimos de atovacuona, proguanil y
cicloguanil en niños (que pesaban 11-40 kg) estaban dentro del rango eficaz observado en
adultos después del ajuste de dosis por peso corporal (ver la tabla siguiente).

Concentraciones Plasmáticas Mínimas [Media ±DS, (rango)] de Atovacuona, proguanil y
Cicloguanil durante la Profilaxis con Malarone en Niños * y Adultos
Atovacuona: HCl 62.5 mg:25 mg 125 mg:50 mg 187.5 mg:75 mg 250mg:100 mg
Proguanil Dosis
Diaria
[Categoría de peso] [11-20 kg] [21-30 kg] [31-40 kg] Adulto (>40 kg)
Atovacuona
(g/mL)
No. Sujetos
proguanil (ng/mL)
No. Sujetos n=72 n=83 n=75 n=95
Cicloguanilo
(ng/mL)
No. Sujetos n=58 n=69 n=66 n=95
* Datos de los dos estudios

Absorción

Atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. Aunque no
hay datos de biodisponibilidad de atovacuona en sujetos sanos, en pacientes infectados
por el VIH la biodisponibilidad absoluta de una dosis única de 750 mg de comprimidos de
atovacuona ingerida con alimentos es del 21% (IC del 90%: 17-27%)

La grasa alimentaria ingerida a la vez que atovacuona aumenta la velocidad y la magnitud
de la absorción, aumentando en 2-3 veces el valor de AUC y 5 veces la Cmáx con respecto
al valor en ayunas. Se recomienda a los pacientes tomar los comprimidos de Malarone
Pediátrico con alimentos o con una bebida láctea (ver apartado 4.2 Posología y forma de
administración).

El hidrocloruro de proguanil se absorbe rápida y extensamente con independencia de la
ingestión de alimento.
Distribución

El volumen aparente de distribución de atovacuona y proguanil está en función del peso
corporal.

La atovacuona se une a proteínas en una elevada proporción (>99%) pero no desplaza in
vitro a otros fármacos con un alto grado de unión, indicando que no es probable que se
produzcan interacciones farmacológicas importantes derivadas del desplazamiento.

Después de la administración oral, el volumen de distribución de atovacuona en adultos y
niños es aproximadamente 8,8 L/kg.

La unión a proteínas del proguanil es del 75%. Después de la administración oral, el
volumen de distribución de proguanil en adultos y niños (>5 kg) está dentro del rango de
20 a 79 L/kg.
En plasma humano no se ve afectada la unión de atovacuona por la presencia de proguanil
ni viceversa.

Metabolismo

No se tiene evidencia de que atovacuona se metabolice, siendo la excreción de atovacuona
en orina insignificante y eliminándose el fármaco original inalterado predominantemente
(>90%) en las heces.

El hidrocloruro de proguanil es metabolizado parcialmente por la isoenzima 2C19 del
citocromo P450 polimórfico principalmente, con una excreción urinaria del producto sin
modificar menor del 40%. Sus metabolitos cicloguanilo y 4-clorofenilbiguanida también
se excretan en orina.

Durante la administración de Malarone a las dosis recomendadas, la capacidad de
metabolización de proguanil del paciente parece no tener implicaciones para el
tratamiento o profilaxis del paludismo.

Eliminación

La semivida de eliminación de atovacuona es de 1-2 días en niños.

Los valores de semividas de eliminación del proguanil y cicloguanil se encuentran entre
12-15 horas en niños.

El aclaramiento oral de atovacuona y proguanil aumenta al aumentar el peso corporal y es
aproximadamente un 70% mayor en un sujeto de 40 kg en relación a un sujeto de 20 kg.
El aclaramiento medio tras la administración oral en pacientes que pesan de 5 a 40 kg
está dentro del rango de 0,5 a 6,3 L/h para atovacuona y de 8,7 a 64 L/h para proguanil.

Farmacocinética en caso de disfunción renal

No hay estudios en niños con disfunción renal.
En pacientes adultos con insuficiencia renal de leve a moderada, los datos de aclaramiento
oral y/o AUC de atovacuona, proguanil y cicloguanil están dentro del intervalo de valores
observados en pacientes con función renal normal.
La Cmáx y el AUC de la atovacuona se encuentran reducidos un 64% y 54%
respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave (<30 mL/min/1,73m2).

En pacientes adultos con insuficiencia renal grave las semividas de eliminación del
proguanil (t1/2 39 h) y cicloguanilo (t1/2 37 h) se alargan como consecuencia de la
potencial acumulación de fármaco tras la administración de dosis repetidas (ver secciones
4.2 Posología y forma de administración y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo).

Farmacocinética en caso de disfunción hepática

No hay estudios en niños con disfunción hepática.
No hay cambios clínicamente significativos en pacientes adultos con insuficiencia
hepática de leve a moderada expuestos a atovacuona cuando se comparan con pacientes
sanos.
En pacientes con disfunción hepática de leve a moderada se observa un incremento del
85% en el AUC del proguanil sin que se modifique la semivida de eliminación, así como
una disminución del 65-68 % de los valores de la Cmáx y el AUC del cicloguanilo.

No se dispone de datos en pacientes adultos con disfunción hepática grave.
(ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad con dosis repetidas

Los hallazgos encontrados de los estudios a dosis repetidas con la combinación
atovacuona/hidrocloruro de proguanil estuvieron enteramente asociados al proguanil y se
observaron a dosis que no alcanzan un margen terapéutico significativo de exposición en
comparación con la exposición clínica esperada. Como el proguanil ha sido empleado
ampliamente y de forma segura en el tratamiento y profilaxis del paludismo a dosis
similares a aquellas empleadas en la combinación, estos hallazgos se consideran de poca
relevancia para la práctica clínica.

Estudios de toxicidad en la reproducción

No se ha encontrado evidencia de teratogenicidad de la combinación en ratas y conejos.
No hay datos disponibles respecto a los efectos de la combinación sobre la fertilidad o el
desarrollo pre y postnatal, pero estudios sobre los componentes individuales de Malarone
Pediátrico no han mostrado efectos en estos parámetros. En un estudio de teratogenicidad
en conejos empleando la combinación, no se pudo explicar el efecto tóxico materno
observado tras una exposición sistémica similar a la observada en humanos tras el uso
clínico.

Mutagenicidad

Una amplia variedad de ensayos de mutagenicidad no han mostrado evidencia de que
atovacuona o proguanil tuvieran actividad mutagénica por separado.

No se han realizado estudios de mutagenicidad con atovacuona en combinación con
proguanil.

MINISTERIO
Cicloguanilo, el metabolito activo de proguanil, dio también resultado negativo en el test
de Ames, pero dio positivo en el ensayo de linfoma de ratón y en el ensayo de
micronucleo de ratón. Estos efectos positivos con cicloguanilo (un dihidrofolato
antagonista) se redujeron de forma significativa o se eliminaron con suplementos de ácido
folínico.

Carcinogenicidad

Los estudios de oncogenicidad realizados con atovacuona sola en ratones, mostraron una
mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. Estos hallazgos no se
observaron en ratas y los ensayos de mutagenicidad fueron negativos. Parece que estos
hallazgos se deben a la sensibilidad innata de los ratones a atovacuona y no se consideran
relevantes para la práctica clínica.

Los estudios de oncogenicidad llevados acabo sólo con proguanil no mostraron evidencia
alguna de carcinogenicidad en ratas y ratones.

No se han realizado estudios de oncogenicidad con proguanil en combinación con
atovacuona.

6. DATOS FARMACEÚTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Núcleo
Poloxámero 188
Celulosa microcristalina
Hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución
Povidona K30
Carboximetilalmidón de sodio (tipoA)
Estearato de magnesio

Recubrimiento
Hipromelosa
Dióxido de titanio E 171
Óxido de hierro rojo E172
Macrogol 400
Polietilenglicol 8000

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

MINISTERIO
6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC lámina de aluminio conteniendo 12 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales
que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

GlaxoSmithKline S.A.
P.T.M. ­ C/ Severo Ochoa nº 2
28760 Tres Cantos (Madrid)

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

65.257

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

---

AUTORIZACIÓN

15 Julio 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

Agosto 2007

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Española del Medicamento y Productos Sanitarios.