RAMIPRIL ALTER 2,5 mg comprimidos, 28 Comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	RAMIPRIL
Código Nacional:	651963
Código Registro:	66987
Nombre de presentación:	RAMIPRIL ALTER 2,5 mg comprimidos, 28 Comprimidos
Laboratorio:	LABORATORIOS ALTER, S.A.
Fecha de autorización:	2005-09-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2005-09-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos EFG
Ramipril Alter 5 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos
– Cada comprimido contiene 2,5 mg de ramipril
Ramipril Alter 5 mg comprimidos
– Cada comprimido contiene 5 mg de ramipril

3. FORMA FARMACEUTICA

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Comprimidos
Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos: comprimidos ranurados por una cara, de color
amarillento y ligeramente moteados.
Ramipril Alter 5 mg comprimidos: comprimidos ranurados por una cara, de color
rosado y ligeramente moteados.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
· Tratamiento de la hipertensión esencial en monoterapia o en combinación con
otros antihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio.
· Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio.
· Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes
insulin-dependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatía
incipiente en pacientes no insulin-dependientes hipertensos caracterizados por
microalbuminuria
· Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida a
hiperaldosteronismo primario.
· Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientes
con un elevado riesgo cardiovascular, tales como enfermedad cardiaca coronaria (
con o sin historia clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o de
enfermedad vascular periférica.
· Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hasta
macroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgo
cardiovascular

4.2. Posología y forma de administración

La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de la
tolerancia individual.

– Posología para la indicación de la prevención
La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede
incrementarse de forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimiento
recomendado para incrementar la dosis es doblarla después de una semana de tratamiento
y después de otras tres semanas, hasta aumentarla a 10 mg.

Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de ramipril al día.
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min.
por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de
ramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda
constituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como
en pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una
dosis inicial reducida de 1,25 mg de ramipril. En pacientes pretratados con un diurético,
antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de la
administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más
largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de
diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg
de ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá
iniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es
de 2,5 mg de ramipril.

– Posología para tratamiento de la hipertensión
la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede
incrementarse según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para
incrementar la dosis, consiste en doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual de
mantenimiento es de 2,5 a 5 mg de ramipril al día. La dosis máxima diaria permitida es de
10 mg de ramipril.
– En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puede
considerarse la administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.
– En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20
ml/min. por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de
ramipril al día. La dosis diaria máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg de
ramipril.
Cuando la depleción del volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda
constituir un especial riesgo (p.e: estenosis coronaria o cerebral importante) así como en
pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis
inicial reducida de 1,25 mg diarios de ramipril.
En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril,
deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo
durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de la
acción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes
pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.
En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberá
iniciarse bajo estricto control médico. La dosis máxima permitida en este caso es de 2,5
mg de ramipril.

– Posología para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca posterior a infarto de
miocardio
Dosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5
mg, una por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, se
recomienda administrar 1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puede
incrementarse la dosis en función de la respuesta individual del paciente.
Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días.
Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como
dosis única.
Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril.
Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con
insuficiencia cardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo,
una vez tomada la decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento
con la dosis diaria más baja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarla
luego con especial precaución.
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min.
por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de
ramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda
constituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como
en pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una
dosis inicial reducida de 1,25 mg de ramipril.
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá
iniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es
de 2,5 mg de ramipril.

– Posología para el tratamiento de la nefropatía diabética
Dosis inicial recomendada: 1,25 mg una vez al día.
La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial.
Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3
semanas.
Dosis diaria máxima permitida. 5 mg
En pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de la
administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más
largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de
diurético.
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto, el tratamiento en estos pacientes sólo deberá
iniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es
de 2,5 mg de ramipril.

Forma de administración
Los comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido,
durante o después de las comidas.

4.3 Contraindicaciones
– Hipersensibilidad a ramipril o a caulquiera de los excipientes de este medicamento.
– Antecedentes de edema angioneurótico.
– Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral en
caso de riñón único.
– Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa.
– Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.
– Embarazo y lactancia.
Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar a
shock en el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e.
poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. (Ver también
instrucciones del fabricante). Deberá evitarse la administración concomitante de ramipril
y el uso de este tipo de membrana (p.e. diálisis de urgencia o hemofiltración), utilizando
otro tipo de membrana o cambiando a un tratamiento que no incluya inhibidores de la
ECA.
Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidad
con sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utlilizarse en pacientes
tratados con inhibidores de la ECA.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
El tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular.
Se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes de
comenzar el tratamiento. (Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas
medidas deberán sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen).
Cuando estos cuadros sean clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo se
comenzará o continuará si concomitantemente se toman las medidas adecuadas para
impedir una caída excesiva de la presión arterial y el posible deterioro de la función renal.
Los siguientes grupos de pacientes deben ser controlados con especial atención durante el
tratamiento con ramipril dada la mayor probabilidad de una caída pronunciada de la
presión arterial y el subsiguiente deterioro de la función renal:
– pacientes con hipertensión grave, particularmente de tipo maligno
– pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada con
otros fármacos potencialmente antihipertensores.
– pacientes pretratados con diuréticos
– pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina
– pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa
También es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan un
particular riesgo ante un descenso pronunciado de la presión arterial (p.e. pacientes con
estenosis coronaria o cerebral hemodinámicamente relevante)

A fin de valorar la magnitud de un descenso agudo de la presión arterial y, en caso
necesario, tomar las medidas correctoras correspondientes, se controlará regularmente la
presión arterial:
– tras la primera dosis y tras cada aumento de dosis de ramipril y
– tras la primera dosis y cuando se aumente la dosis de un diurético adicional hasta que
pueda descartarse la posibilidad de un ulterior descenso agudo importante de la presión
arterial.
En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otras
medidas, la colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposición
de líquidos o de volumen.
Se recomienda controlar la función renal particularmente durante las primeras semanas de
tratamiento, especialmente en pacientes con enfermedad renovascular (p.e. estenosis de la
arteria renal hemodinámicamente irrelevante, o estenosis de la arteria renal unilateral
hemodinámicamente relevante), en pacientes con insuficiencia renal previa o en pacientes
con trasplante renal.
Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso de
insuficiencia renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de
potasio (p.e. espironolactona), o con sales de potasio.
En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlar
periódicamente el nivel de sodio.
Se recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar una
posible leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y en
los grupos de riesgo indicados en el apartado «Reacciones adversas».

Este medicamento por contener glicerol como excipiente puede ser perjudicial a dosis
elevadas. Puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Deberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril se
esté utilizando concomitantemente.
– Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras
sustancias que pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad de
alteraciones en el hemograma.
– Antidiabéticos (p.e. insulina y derivados de la sulfonilurea): posibilidad de una
intensificación en la reducción de la glucemia. Se sospecha que los inhibidores de la
ECA potencian la sensibilidad tisular a la insulina.
– Antihipertensores (p.e.: diuréticos y otras sustancias con potencial antihipertensor,
(p.e.: nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): hay que prever una potenciación
del efecto antihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar los apartados
«Advertencias y precauciones especiales de empleo», «Reacciones adversas» y
«Posología y forma de administración»)
– Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, heparina: deberá preverse un
aumento de las concentraciones séricas de potasio. No es recomendable la
administración concomitante de ramipril y sales de potasio (ver «Advertencias y
precauciones de empleo»)

MINISTERIO
– Sales de litio: otros inhibidores de la ECA y por lo tanto posiblemente ramipril reducen
la excreción de sales de litio. Esto puede producir un incremento en los niveles séricos
de litio y aumentar el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio.
– Antiinflamatorios no estiroideos (ácido acetilsalicílico o indometacina): En caso de
administración concomitante de estas sustancias con inhibidores de la ECA y por lo
tanto presumiblemente con ramipril, debe preverse una atenuación del efecto de
ramipril.
– Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: Se han descrito reacciones
de hipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en el transcurso de la
diálisis con ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo) durante el
tratamiento con inhibidores de la ECA.
– Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidad
con sulfato de dextrano (Ver «Contraindicaciones»).
– Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.
– Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efecto
antihipertensivo de ramipril.

4.6 Embarazo y lactancia
Ramipril no debe administrarse durante el embarazo. Por lo tanto, el embarazo deberá
excluirse antes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la gestación en aquellos
casos en los que el tratamiento con inhibidores de la ECA sea indispensable.
Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse el
tratamiento con inhibidores de la ECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento.
Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de la
medicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y en cualquier caso durante el
primer trimestre de la gestación, por un tratamiento sin inhibidores de la ECA, o sea sin
ramipril. De lo contrario existe el riesgo de producir daños en el feto.
Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de la
paciente, ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éste
pueda ingerir pequeñas cantidades del producto.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
La disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente para
concentrarse y para reaccionar y por lo tanto influir sobre la conducción de vehículos y
manejo de maquinaria. Ello puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento, y con la
ingesta de alcohol.

4.8 Reacciones adversas
Presión arterial
Sobre todo al comienzo del tratamiento e incluso como consecuencia de la reducción de
la presión arterial al nivel deseado, pueden aparecer síntomas como mareos (a veces
acompañados de dificultades para concentrarse), disminución de la capacidad de reacción,
fatiga, debilidad e inestabilidad.
Si la reducción de la presión arterial es excesiva, pueden aparecer taquicardia,
palpitaciones, trastornos de la adaptación al ortostatismo, arritmias cardíacas, náuseas,
sudoración, acúfenos, trastornos auditivos, trastornos visuales, cefalea, ansiedad,
entorpecimiento y somnolencia, pudiendo ocurrir pérdida del conocimiento.
En casos aislados, se han observado arritmias cardíacas que pueden, por ejemplo, ser
causadas por un descenso excesivo de la presión arterial.
Puede tener lugar un descenso exagerado de la presión arterial tras la primera dosis de
ramipril y tras cada aumento de dosis, así como tras la primera dosis o tras cada aumento
de dosis de un diurético administrado simultáneamente.
Un descenso marcado de la presión arterial, que puede evolucionar a shock, es más
probable en pacientes con:
– Hipertensión severa, especialmente maligna
– Insuficiencia cardíaca, en especial si reviste gravedad o si se trata con otros fármacos
con potencial antihipertensivo.
– Tratamiento previo con diuréticos
– Depleción de líquidos o sales, como consecuencia de una ingesta insuficiente, o de
diarreas, vómitos o sudoración excesiva sin una reposición adecuada de líquidos.
– Estenosis de la arteria renal, hemodinámicamente significativa.
Los trastornos circulatorios debidos a estenosis vasculares pueden verse exacerbados
durante el tratamiento con ramipril. Principalmente en pacientes con enfermedad
coronaria o con estenosis hemodinámicamente significativa, de las arterias cerebrales,
sobre todo, puede aparecer isquemia miocárdica (con angina de pecho o infarto de
miocardio subsiguientes) o isquemia cerebral (con ataque isquémico transitorio o
accidente vascular cerebral subsiguiente) como consecuencia de una caída excesiva de la
presión arterial.
El tratamiento con ramipril puede continuarse generalmente, una vez normalizada la
presión arterial.

Riñón y balance electrolítico
Durante el tratamiento con ramipril, puede tener lugar un deterioro de la función renal,
que puede evolucionar a insuficiencia renal aguda, con riesgo para la vida particularmente
en los casos siguientes:
– pacientes con enfermedad renovascular (p.e. estenosis de la arteria renal
hemodinámicamente significativa)
– pacientes con trasplante de riñón
– pacientes con insuficiencia cardíaca, en asociación con un descenso pronunciado de la
presión sanguínea.
Como manifestación de la insuficiencia renal, pueden aumentar la creatinina y la urea
séricas, en especial si concomitantemente se administran diuréticos.
El tratamiento con ramipril puede empeorar una proteinuria preexistente. Sin embargo, en
pacientes con nefropatía diabética, la excreción de proteínas puede disminuir.
La reducción de la formación de angiotensina II y la secreción de aldosterona puede dar
lugar, a un descenso del sodio y a un aumento del potasio plasmáticos, siendo esto último
más frecuente en pacientes con insuficiencia renal (p.e.: debido a nefropatía diabética) o
que están siendo tratados con diuréticos ahorradores de potasio.
Al principio del tratamiento puede obtenerse un aumento del volumen total de orina que
puede atribuirse a la mejora del rendimiento cardíaco.

Piel, vasos sanguíneos, reacciones anafilácticas y anafilactoides
En raras ocasiones durante el tratamiento con ramipril, han aparecido edemas
angioneuróticos. Son debidos a la inhibición de la ECA y requieren la interrupción
inmediata del tratamiento con ramipril, no debiéndose administrar otros inhibidores de la
ECA como tratamiento alternativo.
El edema angioneurótico de lengua, garganta o laringe puede evolucionar a una situación
de riesgo vital y requiere medidas de urgencia.
También puede aparecer edema angioneurótico, de intensidad leve p.e. de afectación
maleolar.
Pueden presentarse además las siguientes reacciones cutáneas y mucosas: enrojecimiento
de zonas cutáneas acompañado de sensación de calor, conjuntivitis, prurito y reacciones
tales como urticaria, exantema y enantema máculopapular o liquenoide; eritema
multiforme; alopecia y manifestación o intensificación del fenómeno de Raynaud. Con
otros inhibidores de la ECA se han observado, además exantema psoriasiforme o
pengifoide y enantema, hipersensibilidad cutánea a la luz y onicolisis.
En caso de prurito con urticaria, el paciente deberá informar al médico lo antes posible.
La probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides puede
incrementarse bajo la influencia de los inhibidores de la ECA lo que deberá tenerse en
cuenta cuando se realice una desensibilización.

Aparato respiratorio
Debido posiblemente a la inhibición de la ECA, es frecuente la aparición de tos seca
irritativa durante el tratamiento con ramipril. Esta suele empeorar por la noche cuando el
paciente está en decúbito y ocurre más frecuentemente en mujeres y en no fumadores. En
algunos casos el cambio a otro inhibidor de la ECA puede tener éxito. Sin embargo, la tos
generalmente obliga a suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA.
También como posible consecuencia de la inhibición de la ECA pueden aparecer rinitis,
sinusitis, bronquitis y especialmente en pacientes con tos irritativa, broncoespasmo.
En caso de que se desarrolle o empeore una disnea, el paciente debe informar
inmediatamente al médico.

Aparato digestivo
Bajo tratamiento con ramipril pueden desarrollarse reacciones en el tracto digestivo tales
como: sequedad de boca, irritación o inflamación de la mucosa oral, trastornos digestivos,
estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos, dolor de estómago similar al causado por una
gastritis, molestias en la región abdominal superior (a veces con aumento de enzimas
pancreáticas), pancreatitis, aumento de enzimas hepáticas y/o de bilirrubina sérica,
ictericia colestática, otras formas de trastorno de la función hepática y en casos aislados
hepatitis con riesgo vital.

Cuadro hemático
Pueden aparecer los siguientes cambios: reducción de moderada a severa del número de
hematíes y de la hemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose
incluso neutropenia).
Con otros inhibidores de la ECA se han observado agranulocitosis, depresión de la
médula ósea y pancitopenia.
Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientes
con insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (p.e. lupus
eritematoso o esclerodermia) o en pacientes tratados con con otros medicamentos que pueden
afectar el cuadro hemático. (Ver «Interacción con con otros medicamentos y otras formas de
interacción» y «Advertencias y precauciones de empleo»)
Otras reacciones adversas
Trastornos del equilibrio, cefalea, nerviosismo, inquietud, temblor, trastornos del sueño,
confusión, pérdida del apetito, depresión, ansiedad, parestesias, alteración del sentido del
gusto (p.e. sabor metálico), reducción e incluso pérdida del mismo, calambres
musculares, impotencia y reducción de la líbido. También pueden aparecer vasculitis,
mialgia, artralgia, fiebre y eosinofilia. Con otros inhibidores de la ECA se ha observado
un aumento del nivel de anticuerpos antinucleares.

4.9. Sobredosis
En caso de sobredosificación, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión,
shock, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.
El tratamiento a aplicar dependerá de como y cuando fue administrado el fármaco y del
tipo y gravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar el
ramipril que todavía no se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración de
adsorbentes, sulfato sódico; si es posible durante los primeros 30 minutos). Las funciones
vitales y orgánicas deberán controlarse y dado el caso, preservarse, bajo condiciones de
vigilancia intensiva. Además de la reposición del volumen y electrolitos se considerará la
administración de catecolaminas y de angiotensina II.
No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pH
urinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de
ramipril o ramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis o
hemofiltración consultar el apartado «Contraindicaciones».

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la angiotensina-convertasa, solos.
Código ATC: C09AA
El ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzima
dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasa
II). Esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasconstrictora
activa, angiotensina II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivel
plasmático y tisular.
La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la escisión de la
bradicinina produce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula la
liberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de
aldosterona. El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a
los efectos cardioprotectores y endotelioprotectores observados en la experimentación
animal. Todavía no ha podido determinarse, en que medida esta acción también es
responsable de ciertos efectos indeseables (p.e. tos con sensación de cosquilleo en la
garganta)

En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la diabetes
mellitus y por tanto la necesidad de diálisis o trasplante renal.
En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril a
las dosis de 1,25, 2,5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoria
pacientes no diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70
ml/min) y proteinuria persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramipril
mostró una reducción en la tasa de descenso de la filtración glomerular superior a placebo
a los 3 meses de tratamiento, siendo ésta mayor en los pacientes que fueron tratados con
la dosis más alta de ramipril y con niveles de creatinina mayores.

Características farmacodinámicas
La administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterial
periférica. Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmático
renal ni el filtrado glomerular.
La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presión
en posición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardíaca.
En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se ha
detectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral.
El efecto máximo de la dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas después de
la administración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolonga
habitualmente durante 24 horas.
El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiesta
gradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor se
mantiene a lo largo de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración.
La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbado
incremento (rebote) de la presión arterial.
En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con un
riesgo cardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes de
enfermedad cardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedad
vascular periférica) o debido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo
adicional (microalbuminuria, hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles
bajos de colesterol HDL, fumador habitual), se administró ramipril a una dosis de 10
mg/día junto con la terapia estándar a unos 9200 pacientes de forma preventiva. Este
estudio demostró que ramipril reduce en un 22%, de forma significativa, la incidencia del
infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular. Además ramipril reduce la mortalidad
total en un 16%, así como la necesidad de revascularizaciones en un 15% y retrasa el
comienzo y progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. Ramipril reduce el riesgo
de desarrollo de la nefropatía manifiesta en un 24% respecto a placebo, tanto en la
población global como en los diabéticos. Ramipril reduce también significativamente la
aparición de microalbuminuria respecto a placebo, en un 10% en el total de la población,
y en un 8% en los diabéticos. Estos efectos se observaron tanto en pacientes hipertensos
como en normotensos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
El profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de «primer
paso» que es esencial para la formación del único metabolito activo a ramiprilato
(hidrólisis que se efectúa principalmente en el hígado)
Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y transformado en
ramipril-dicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y transformado
en ramiprilato-dicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta
activación/metabolización del profármaco, aproximadamente el 20% del ramipril
administrado por vía oral es biodisponible.
Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radiactivamente,
aproximadamente el 40% de la radiactividad total se excreta por las heces y
aproximadamente el 60% por la orina.
Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de la
dosis ha sido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el
50% se eliminaron aparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosa
de ramiprilato, aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos se
encontraron en la orina, indicando una eliminación no renal de ramiprilato de
aproximadamente el 30%. Tras la administración oral de 5 mg de ramipril en pacientes
con drenaje de vías biliares, aproximadamente la misma cantidad de ramipril y de sus
metabolitos se excretó por la orina y por la bilis durante las primeras 24 horas.
Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificado
como ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y ramipril-
dicetopiperacina representan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidad total, de
donde se infiere que el ramipril no metabolizado ascendía al 2% aproximadamente.
Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril pasa a leche materna.
El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse a
través de la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintas
vías de eliminación, la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. La
administración simultánea de ramipril con la comida no tiene un efecto significativo en la
absorción.
Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 hora
después de su administración oral. El período de vida media de eliminación de ramipril es
de aproximadamente 1 hora. Los picos plasmáticos de concentración de ramiprilato se
alcanzan de 2 a 4 horas después de la administración de ramipril.
Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. La
distribución inicial y fase de eliminación tiene un período de vida media aproximado de 3
horas. Seguida por una fase intermedia (período de vida media aproximada de 15 horas) y
de una fase terminal con concentraciones plasmáticas de ramiprilato muy reducidas y un
período de vida media aproximada de 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la lenta
disociación de ramiprilato de su estrecha, pero a la vez saturable, unión con la ECA.
A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 o más mg de ramipril alcanza
un estado de equilibrio estable de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente.
El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas en
condiciones de dosis múltiple.
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de
90 litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato
es aproximadamente 500 litros.

MINISTERIO
La unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56%
aproximadamente.
En probandos sanos, entre 65 y 76 años, la cinética de ramipril y de ramiprilato son
similares a las obtenidas con probandos sanos jóvenes.
La excreción renal del ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y el
aclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da como
resultado unas altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que diminuyen más
lentamente que en las personas con función renal normal.
Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepática
retarda la activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los niveles
plasmáticos de ramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato.
Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficiencia
cardíaca congestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras la
administración oral de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda
La administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, con
una DL50 superior a 10.000 mg/kg en el ratón y la rata y superior a 1000 mg/kg p.c. en el
perro Beagle.

Toxicidad crónica
Se realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosis
diarias del orden de 40 mg/kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos y
anemia. A la dosis diaria de 3,2 mg/kg o superiores, aparecieron algunas evidencias de
cambios en la morfología renal (atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos pueden
ser explicados en términos farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia.
Dosis diarias de 2 mg/kg fueron toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. La
atrofia tubular aparece sólo en rata pero no en perro y en mono.
Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumento
reactivo de la producción de renina motivado por la reducción en la formación de
angiotensina II) se detectó un pronunciado aumento del aparato yuxtaglomerular en perro
y en mono especialmente con dosis diarias de 250 mg/kg o superiores. En perro y mono
se han encontrado signos de desviación en los electrolitos plasmáticos y variaciones del
cuadro hemático. En perro y mono se toleraron dosis diarias de 2,5 mg/kg y 8 mg/kg
respectivamente, sin efectos nocivos.

Toxicología de la reproducción
Los estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaron
propiedades teratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. La
administración de ramipril a ratas hembra durante los períodos fetal y de lactancia
produjeron daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a
partir de una dosis de 50 mg/kg p.c.
Cuando los inhibidores de la ECA han sido administrados a mujeres en el segundo y
tercer trimestre de la gestación, se han notificado casos, algunas veces en conjunción con
oligohidramnios (supuestamente como resultado de la insuficiencia renal fetal), de efectos
perjudiciales sobre el feto y el recién nacido que incluían deformidad craneofacial,
hipoplasia pulmonar, contracturas de las extremidades fetales, hipotensión, anuria,
insuficiencia renal reversible e irreversible y muerte. También se observó en humanos
prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del agujero de Botal,
aunque no se puede asegurar que estos fenómenos sean consecuencia de la exposición a
los inhibidores de la ECA.

Inmunotoxicología
De los ensayos de toxicología no se infiere ningún defecto inmunotóxico de ramipril.

Mutagenicidad
Los exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos de
comprobación no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas ni
genotóxicas.

Potencial neoplásico
Los estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectos
tumorígenos.
La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con hiperplasia
celular oxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a cambios
morfológicos, y no una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1 Relación de excipientes
– Celulosa microcristalina
– Almidón de maiz pregelatinizado
– Dióxido de silicio
– Hidrocloruro de glicina
– Glicerol dibehenato
– Óxido de hierro amarillo (E-172) en Ramipril Alter 2,5 mg y óxido de hierro rojo (E-
172) en Ramipril Alter 5 mg.

6.2 Incompatibilidades
No se han descrito

6.3 Período de validez
2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido de recipiente
Strip de Aluminio/Aluminio

MINISTERIO
Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos: 28 comprimidos
Ramipril Alter 5 mg comprimidos: 28 comprimidos

6.6 Instrucciones de uso/ manipulación
No procede

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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LABORATORIOS ALTER S.A
Mateo Inurria, 30
28036- Madrid (España)

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos:
Ramipril Alter 5 mg comprimidos:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Septiembre 2005

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO