RAPAMUNE 2MG 30 COMPRIM RECUB

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	SIROLIMUS
Código Nacional:	724534
Código Registro:	1171009
Nombre de presentación:	RAPAMUNE 2MG 30 COMPRIM RECUB
Laboratorio:	WYETH EUROPE LTD.
Fecha de autorización:	2003-03-07
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2003-03-07

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Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rapamune 1 mg/ml solución oral.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 1 mg de sirolimus.

Excipientes:

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rapamune está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que presentan
de bajo a moderado riesgo inmunológico, sometidos a un trasplante renal. Se recomienda que
Rapamune se utilice inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides
durante un período de 2 a 3 meses. Rapamune puede mantenerse como terapia de mantenimiento con
corticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente (ver
secciones 4.2 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Rapamune es exclusivamente para uso oral.

El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de un especialista apropiadamente
cualificado en trasplantes.

Uso en adultos
Terapia inicial (2 a 3 meses post-transplante): La pauta de dosificación usual de Rapamune es una
dosis de inducción oral de 6 mg, administrada tan pronto como sea posible después del trasplante,
seguida de 2 mg una vez al día. La dosis de Rapamune debe individualizarse entonces para obtener
niveles valle en sangre total de 4 a 12 ng/ml (ensayo cromatográfico: ver Monitorización terapéutica
del fármaco). La terapia con Rapamune debe optimizarse con un régimen de disminución de esteroides
y ciclosporina microemulsión. El intervalo sugerido de concentración valle de ciclosporina para los 2-
3 primeros meses después del trasplante son de 150-400 ng/ml (ensayo monoclonal o técnica
equivalente).

Terapia de mantenimiento: La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante un período de
4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12 a
20 ng/ml (ensayo cromatográfico ver Monitorización terapéutica del fármaco). Rapamune debe
administrarse con corticosteroides. En los pacientes en los que el abandono de ciclosporina o bien no
da resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenerse
durante más de 3 meses después del trasplante. En tales pacientes, cuando resulte apropiado
clínicamente, debe interrumpirse Rapamune e iniciarse un régimen inmunosupresivo alternativo.

Uso en receptores de raza negra: Hay escasa información que indique que los receptores de
transplante renal de raza negra (predominantemente afroamericanos) requieran dosis y niveles valle

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más elevados de sirolimus para conseguir la misma eficacia que se observa en los pacientes que no son
de raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitir
recomendaciones específicas para el uso de sirolimus en los receptores de raza negra.

Uso en niños y adolescentes (< 18 años): No hay suficiente experiencia para recomendar el uso de sirolimus en niños y adolescentes. La información farmacocinética disponible es limitada en niños (ver apartado 5.2).

Uso en pacientes de edad avanzada (>65 años): Los ensayos clínicos de Rapamune no incluyeron el
número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si ellos podrían responder de forma
diferente a los pacientes jóvenes. Los datos de concentración de sirolimus en 35 pacientes con
transplante renal > de 65 años fueron similares a los de la población adulta de entre 18 y 65 años (n =
822).

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis (ver apartado 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: El aclaramiento de sirolimus puede estar reducido en
pacientes con alteración de la función hepática (ver apartado 5.2). En pacientes con insuficiencia
hepática grave, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rapamune a la mitad,
aproximadamente.

En pacientes con insuficiencia hepática se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de
sirolimus en sangre total (ver Monitorización terapéutica del fármaco). No es necesario modificar la
dosis de inducción de Rapamune.

Monitorización terapéutica del fármaco: La mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg de
Rapamune 4 horas después de la ciclosporina tuvo concentraciones valle de sirolimus en sangre total
dentro del intervalo objetivo de 4 a 12 ng/ml (expresado como valores del ensayo cromatográfico). La
terapia óptima requiere la monitorización de la concentración terapéutica del fármaco en todos los
pacientes. Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en las
siguientes poblaciones: (1) en pacientes que presentaninsuficiencia hepática; (2) cuando inductores o
inhibidores del CYP3A4 se administran conjuntamente y después de su interrupción (ver apartado 4.5);
y/o (3) si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable que
estas poblaciones tengan necesidad de una dosificación especial.

La monitorización terapéutica del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia con
sirolimus. Se debe prestar una especial atención a los signos/síntomas clínicos, biopsias tisulares, y
parámetros de laboratorio.

Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo de valle de 12 a
20 ng/ml (ensayo cromatográfico). La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y por
consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos que
se incremente la dosis de sirolimus. Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser 4 veces
mayor para responder tanto a la ausencia de interacción farmacocinética (incremento de 2 veces) como
al aumento de la necesidad inmunosupresiva en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces). La
velocidad a la que se aumenta la dosis de sirolimus debe corresponder con la velocidad de eliminación
de la ciclosporina.

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actual). Además de una nueva dosis de mantenimiento debe considerarse una dosis de carga cuando
sea necesario incrementar considerablemente las concentraciones valle de sirolimus: Dosis de carga de
Rapamune = 3x (nueva dosis de mantenimiento- dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima de
Rapamune diaria no debe exceder los 40 mg. Si la dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a la
adición de la dosis de carga, la dosis de carga deberá administrarse en 2 días. Las concentraciones
valle de sirolimus se deben monitorizar al menos 3 o 4 días después de la(s) dosis de carga.

En pacientes con insuficiencia hepática grave, tras un ajuste de dosis o tras una dosis de carga deben
medirse los niveles de sirolimus cada 5 a 7 días hasta que 3 niveles valle consecutivos muestren una
concentración estable, debido al retraso en alcanzar el estado estacionario que se produce por la
prolongación de la semivida.

Los intervalos recomendados de la concentración valle de 24 horas del sirolimus se basan en métodos
cromatográficos. Se han utilizado varios métodos de ensayo para medir la concentración en sangre
total de sirolimus. En la práctica clínica actual, la concentración en sangre total se mide tanto por
métodos cromatográficos como con inmunoensayos. Los valores de concentración obtenidos mediante
estas técnicas no son intercambiables. Cuando se use un método de inmunoensayo registrado, siempre
se debe hacer referencia a la información del fabricante que relaciona los valores a un método
cromatográfico de referencia. Todas las concentraciones de sirolimus que se indican en esta ficha
técnica fueron medidas utilizando métodos cromatográficos o han sido convertidas a equivalentes
cromatográficos. Los ajustes al intervalo objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo que se
utilice para determinar las concentraciones valle de sirolimus.

Otras consideraciones de uso: La ciclosporina (microemulsión) y otros productos medicinales o no
medicinales pueden interaccionar con sirolimus (ver apartado 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Rapamune no se ha estudiado adecuadamente en pacientes que presentan alto riesgo inmunológico
(ver apartado 5.1.).

Uso concomitante con otros agentes inmunosupresores
En ensayos clínicos, sirolimus se ha administrado conjuntamente con los siguientes agentes:
ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetil, corticosteroides y anticuerpos citotóxicos. Sirolimus
no se ha estudiado extensamente en combinación con otros agentes inmunosupresores.

En base a la información obtenida en ensayos clínicos posteriores, el uso de Rapamune, micofenolato
mofetil, y corticosteroides, en combinación con inducción con anticuerpos frente al receptor de IL-2
(IL-2R Ac), no se recomienda en el marco del transplante renal de novo (ver apartado 5.1)..

Los inmunosupresores pueden variar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento con
inmunosupresores, incluyendo Rapamune, la vacunación puede ser menos efectiva. Se debe evitar el
uso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con Rapamune.

En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle
de sirolimus en sangre total. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda la reducción
de la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver las secciones
4.2 y 5.2). Dado que en estos pacientes se prolonga la semivida, tras una dosis de carga o un cambio
de dosis deben monitorizarse los niveles del medicamento durante un periodo prolongado de tiempo,
hasta que se alcancen concentraciones estables (ver secciones 4.2 y 5.2).

No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como
ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores (tales como
rifampicina, rifabutina) (ver apartado 4.5).

La mayor susceptibilidad a infecciones y el posible desarrollo de linfoma y de otros tumores,
particularmente de la piel, pueden ser el resultado de la inmunosupresión (ver apartado 4.8). La
supresión excesiva del sistema inmune también puede aumentar la susceptibilidad a la infección,
incluyendo las infecciones oportunistas, las infecciones mortales y la sepsis.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune como terapia inmunosupresora en pacientes
sometidos a transplante de hígado o pulmón, y por lo tanto, tales usos no están recomendados.

En dos ensayos clínicos de receptores de novo de transplante de hígado, el uso de sirolimus con
ciclosporina o tacrolimus se asoció con un incremento en trombosis de la arteria hepática (HAT),
desembocando la mayoría en la pérdida del injerto o la muerte.

Se han notificado casos de alteración o retraso en la cicatrización de heridas en pacientes que recibían
Rapamune, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas. Basándose en los datos de la bibliografía
médica los pacientes con un IMC superior a 30 kg/m2 pueden presentarmayor riesgode cicatrización
anómala de heridas También se han notificado casos de acumulación de fluidos, incluso edema
periférico, linfedema, derrame pleural y derrame pericárdico (incluyendo derrames
hemodinámicamente significativos en niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune.

Se han notificado casos de dehiscencia de la anastomosis bronquial, resultando algunos de ellos
mortales, cuando se ha utilizado Rapamune como parte de un régimen inmunosupresor, en pacientes
con transplante de novo de pulmón.

En raras ocasiones, la administración concomitante de sirolimus e IECA (inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina) ha desencadenado reacciones del tipo de edema angioneurótico.

Como es usual para los pacientes que presentan mayor riesgo de padecer cáncer de piel, debe limitarse
la exposición a la luz solar y a la luz UV usando prendas protectoras y una pantalla solar con factor de
protección elevado.

En pacientes que no recibieron profilaxis antimicrobiana, se han notificado casos de neumonía por
Pneumocystis carinii. Por tanto, debe administrarse una profilaxis antimicrobiana para la neumonía
producida por Pneumocystis carinii durante los 12 meses siguientes al trasplante.

Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al transplante,
especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.

El uso de Rapamune en pacientes sometidos a transplante renal se ha asociado con un incremento de
los niveles séricos de colesterol y de triglicéridos que puede requerir tratamiento. Los pacientes que
reciban Rapamune deben ser monitorizados en cuanto a hiperlipidemia, utilizando tests de laboratorio
y, si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes reductores
de lípidos. En pacientes con hiperlipidemia establecida, antes de iniciar un tratamiento
inmunosupresor, incluyendo Rapamune, debe considerarse el riesgo/beneficio. De la misma manera,
en pacientes con hiperlipidemia refractaria debe reevaluarse el riesgo/beneficio para continuar el
tratamiento con Rapamune.

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y/o fibrato, deben ser monitorizados para controlar el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros
efectos adversos descritos en los respectivos Resúmenes de las Características de Producto de estos
agentes.

Durante la administración concomitante de Rapamune y ciclosporina debe monitorizarse la función
renal. En pacientes que presentan niveles elevados de creatinina sérica debe considerarse un ajuste
apropiado del régimen de inmunosupresión. Cuando se coadministran otros agentes, conocidos por
tener un efecto perjudicial para la función renal, debe tenerse precaución.

Los pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune durante un período de más de 3 meses tuvieron
niveles más altos de creatinina sérica y tasas más bajas de filtración glomerular calculada en
comparación con los pacientes tratados con ciclosporina y placebo o con controles de azatioprina. Los
pacientes a los que se retiró con éxito la ciclosporina tuvieron niveles más bajos de creatinina sérica y
tasas más altas de filtración glomerular calculada, así como una reducción en la incidencia de
neoplasia, en comparación con los pacientes que seguían con ciclosporina. No puede recomendarse la
coadministración continuada de ciclosporina y de Rapamune como terapia de mantenimiento.

En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación
de la función renal.

Se recomienda realizar un control cuantitativo periódico de la excreción de proteínas urinarias. En un
estudio de evaluación de la conversión de los inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en
mantenimiento con transplante renal, se observó como rasgo común un incremento en la excreción de
proteínas urinarias entre los 6 y 24 meses posteriores a la conversión a Rapamune (ver apartado 5.1).
También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes del
estudio (ver apartado 4.8.). No se han establecido la seguridad y eficacia de la conversión de
inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal.

El uso concomitante de Rapamune con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de
síndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica / microangiopatía trombótica
(SHU/PTT/MAT) asociados a inhibidores de la calcineurina.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por el isoenzima
CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P (gp-P)
situada en el intestino delgado. Por tanto, la absorción y posterior eliminación de sirolimus pueden
estar influenciadas por las sustancias que afectan a estas proteínas. Los inhibidores de CYP3A4 (tales
como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) disminuyen el
metabolismo de sirolimus e incrementan los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 (tales
como rifampicina o rifabutina) incrementan el metabolismo de sirolimus y disminuyen los niveles de
sirolimus. No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 o
inductores de CYP3A4 (ver apartado 4.4).

Ciclosporina (sustrato de CYP3A4): La tasa y grado de absorción de sirolimus se vieron
significativamente incrementados por la ciclosporina A (CsA). 5 mg de sirolimus administrados
simultáneamente con ciclosporina (300 mg), 5 mg de sirolimus administrados 2h después de
ciclosporina (300 mg) y 10 mg de sirolimus 4 horas después de ciclosporina (300 mg) produjeron un
incremento del AUC de aproximadamente un 183%, 141% y 80% respectivamente. El efecto de la
ciclosporina también se reflejó en los incrementos de la Cmax y del tmax. Cuando se administró 2 horas
antes de la administración de la ciclosporina, la Cmax y el AUC de sirolimus no se vieron afectadas.
Una dosis única de sirolimus administrada, en voluntarios sanos, simultáneamente o con 4 horas de
diferencia, no afectó la farmacocinética de la ciclosporina (microemulsión). Se recomienda administrar
Rapamune 4 horas después de la ciclosporina (microemulsión).

Rifampicina (inductor de CYP3A4): La administración de dosis repetidas de rifampicina redujo las
concentraciones de sirolimus en sangre total después de una dosis única de 10 mg de solución oral de

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Rapamune. La rifampicina aumentó el aclaramiento de sirolimus aproximadamente 5,5 veces y redujo
el AUC y la Cmáx aproximadamente un 82 % y un 71 %, respectivamente. No se recomienda la co-
administración de sirolimus y rifampicina (ver apartado 4.4).

Ketoconazol (inhibidor de CYP3A4): La administración de dosis repetidas de ketoconazol afectó
significativamente a la tasa y grado de absorción y de exposición de sirolimus, tal como se refleja en
los aumentos de los valores de Cmáx., Tmáx. y AUC de sirolimus de 4,4; 1,4 y 10,9 veces,
respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y ketoconazol (ver apartado 4.4).

Voriconazol (inhibidor de CYP3A4): Se ha notificado que la co-administración de sirolimus (una
única dosis de 2 mg) con la administración de múltiples dosis de voriconazol oral (400 mg cada 12
horas durante 1 día, 100 mg cada 12 horas durante 8 días) en sujetos sanos incrementa la Cmax y el
AUC de sirolimus entre 7 y 11 veces, respectivamente. No se recomienda la co-administración de
sirolimus y voriconazol (ver apartado 4.4).

Diltiazem (inhibidor de CYP3A4): La administración oral simultánea de 10 mg de solución oral de
Rapamune y 120 mg de diltiazem, afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus. Los
valores de Cmáx., tmáx. y AUC aumentaron 1,4; 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Sirolimus no afectó la
farmacocinética del diltiazem o de sus metabolitos desacetildiltiazem y desmetildiltiazem. Si se
administra diltiazem, deben monitorizarse los niveles de sirolimus en sangre y puede ser necesario un
ajuste de dosis.

Verapamilo (inhibidor de CYP3A4): La administración de múltiples dosis de verapamilo y sirolimus
solución oral afectó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos fármacos. La Cmax,
tmax y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron 2,3, 1,1 y 2,2 veces, respectivamente. Tanto la
Cmax como el AUC de verapamilo en plasma S-(-) aumentaron 1,5 veces y la t max disminuyó un 24%.
Los niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones adecuadas de
dosis en ambas medicaciones.

Eritromicina (inhibidor de CYP3A4): La administración de múltiples dosis de eritromicina y sirolimus
solución oral aumentó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos fármacos. La Cmax, t
max y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron 4,4, 1,4 y 4,2 veces, respectivamente. La Cmax, el
t max y el AUC de eritromicina base en plasma aumentaron 1,6, 1,3 y 1,7 veces, respectivamente. Los
niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones de dosis adecuadas en
ambas medicaciones.

Anticonceptivos orales: No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa
entre sirolimus y 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg de etinilestradiol. Aunque, los resultados de un estudio
de interacción de dosis única del fármaco con un anticonceptivo oral sugiere que no hay interacciones
farmacocinéticas, los resultados no pueden excluir la posibilidad de cambios en la farmacocinética que
puedan afectar la eficacia del anticonceptivo oral durante un tratamiento a largo plazo con Rapamune.

Otras interacciones posibles:
Los inhibidores moderados y débiles de CYP3A4 pueden reducir el metabolismo y aumentar los
niveles en sangre de sirolimus (p. ej. bloqueantes de los canales de calcio: nicardipina; agentes
antifúngicos: clotrimazol, fluconazol; antibióticos: troleandomicina; otras sustancias:
bromocriptina, cimetidina, danazol, inhibidores de proteasa).

Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y reducir los niveles en sangre de
sirolimus (p. ej. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) anticonvulsivos: carbamazepina,
fenobarbital, fenitoína).

Aunque sirolimus inhibe in vitro el citocromo hepático microsomal P450, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 y CYP3A4/5, no se espera que in vivo el principio activo inhiba la actividad de estas
isoenzimas, ya que las concentraciones de sirolimus, necesarias para producir la inhibición, son mucho
más elevadas que las observadas en pacientes que reciben dosis terapéuticas de Rapamune. Los

inhibidores de gp-P pueden disminuir el flujo de sirolimus de células intestinales y aumentar los
niveles de sirolimus.

El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y por tanto debe ser evitado.

Pueden observarse interacciones farmacocinéticas con agentes procinéticos gastrointestinales como
cisaprida y metoclopramida.

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre sirolimus y
algunas de las siguientes sustancias: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida,
metilprednisolona, nifedipino, prednisolona, y trimetoprim/sulfametoxazol.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de sirolimus en mujeres embarazadas. Los estudios
en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo en seres
humanos. Rapamune no debe utilizarse durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario.
Durante el tratamiento con Rapamune y durante las 12 semanas siguientes a la interrupción del mismo,
debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz.

Después de la administración de sirolimus radiomarcado a ratas lactantes, se detectó radioactividad en
la leche. No se sabe si sirolimus se excreta en la leche humana. Dado el potencial de sirolimus para
provocar reacciones adversas en lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento.

Se han observado alteraciones de los parámetros de esperma en algunos pacientes tratados con
Rapamune. En la mayoría de los casos estos efectos han sido reversibles al interrumpir Rapamune
(versección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (ocurren en >10% de los pacientes) son la
trombocitopenia, anemia, hipocalemia, hipofosfatemia, infecciones del tracto urinario,
hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, dolor abdominal, linfocele, edema periférico,
artralgia, acné, diarrea y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre.

La incidencia de algunos efectos adversos puede incrementarse conforme se incrementan los niveles
valle de sirolimus.

En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas en función de la clasificación de órganos y de
su frecuencia de acuerdo a los últimos ensayos clínicos realizados y a la experiencia post-
comercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de
cada intervalo de frecuencia. Sólo se enumeran las reacciones para las que existe al menos una
sospecha razonable de relación causal con el tratamiento de Rapamune.

La mayoría de los pacientes fueron sometidos a regímenes de inmunosupresión administrando
Rapamune en combinación con otros agentes inmunosupresores.
Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras
órganos y sistemas ( 1/10) ( 1/100, < 1/10) ( 1/1.000, < ( 1/10.000, < Infecciones e infestaciones

Cáncer de piel Linfoma /
Neoplasias benignas,
malignas y no
especificadas (incl
quistes y pólipos)
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Trastornos
hepatobiliares
Trastornos del
sistema
inmunológico
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Trastornos
cardiacos
Trastornos
vasculares
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos de la piel Acné Erupción
y del tejido
subcutáneo
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Trastornos renales y
urinarios
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Exploraciones
complementarias

La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad al desarrollo de linfoma y otros tumores, en particular
de la piel (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de hepatotoxicidad, el riesgo puede incrementarse conforme se incrementa el
nivel valle de sirolimus. Se han notificado casos raros de necrosis hepática mortal con niveles valle de
sirolimus elevados.

Han aparecido casos de neumopatía intersticial de etiología infecciosa desconocida (incluyendo
neumonitis y raramente bronquiolitis obliterante idiopática con neumonía organizativa (BONO
idiopática) y fibrosis pulmonar), algunas de ellas mortales, en pacientes con terapias inmunosupresoras
que incluían Rapamune. En algunos casos, la neumopatía intersticial se resolvió con la reducción de la
dosis o la suspensión de Rapamune. El riesgo aumenta proporcionalmente al nivel valle de Sirolimus.

Se han notificado casos de cicatrización anormal posterior a la cirugía de transplante, incluyendo
dehiscencia fascial, hernia quirúrgica y dehiscencia anastomótica (por ejemplo de heridas, vascular, de
los conductos respiratorios, ureteral, biliar).

En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación
de la función renal.

El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de
SHU/PTT/MAT asociados a inhibidores de la calcineurina.

En un estudio en marcha que evalúa la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de
calcineurina a sirolimus (niveles deseados de 12 20 ng/ml) en el mantenimiento de pacientes con
transplante renal, se cesó el reclutamiento en un subgrupo de pacientes (n = 90) con una tasa de
filtrado glomerular basal de menos de 40 ml/min (ver apartado 5.1). Hubo una tasa mayor de efectos
adversos serios, incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte en el brazo de
tratamiento con sirolimus (n = 60, mediana de tiempo post-transplante: 36 meses).

4.9 Sobredosis

Actualmente, hay una experiencia limitada en sobredosis. Un paciente experimentó un episodio de
fibrilación auricular después de la ingestión de 150 mg de Rapamune. En general, los efectos adversos
por sobredosificación, son los listados en la sección 4.8. En todos los casos de sobredosis, deben
iniciarse medidas de soporte generales. Basándose en la baja solubilidad acuosa y en la alta unión a los
eritrocitos y proteínas plasmáticas del Rapamune, se sospecha que Rapamune no será dializable en una
cantidad significativa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos. Código ATC: L04A A10.

Sirolimus inhibe la activación de las células T inducida por la mayoría de los estímulos, mediante el
bloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio. Ciertos
estudios demuestran que sus efectos están mediados por un mecanismo diferente del de la
ciclosporina, tacrolimus y otros agentes inmunosupresores. La evidencia experimental sugiere que
sirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB-12 y que el complejo FKPB 12-sirolimus
inhibe la activación de la Molécula Diana de la Rapamicina en mamíferos (mTOR), una quinasa
crítica para la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR resulta en el bloqueo de varias
rutas específicas de transducción de señales. El resultado neto es la inhibición de la activación de los
linfocitos, que da como resultado la inmunosupresión.

En animales, sirolimus tiene un efecto directo sobre la activación de las células T y B, suprimiendo
reacciones mediadas por el sistema inmune tales como el rechazo de aloinjertos.

Ensayos clínicos
Se estudiaron pacientes que presentaron un riesgo inmunológico de bajo a moderado en el ensayo fase
3 de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune, que incluyó pacientes que recibieron
un aloinjerto renal de un donante vivo o muerto. Además, se incluyeron receptores de re-trasplante
cuyos injertos anteriores sobrevivieron durante al menos 6 meses tras el trasplante. La ciclosporina no
se retiró en los pacientes que experimentaron episodios de rechazo agudos de Grado de Banff 3, que
eran dependientes de diálisis, que tenían la creatinina sérica >400 micromoles/l o que tenían una
función renal inadecuada para justificar la retirada de ciclosporina. Los pacientes con riesgo
inmunológico elevado de pérdida del injerto no se estudiaron en número suficiente en los ensayos de
eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune y no se recomiendan para este régimen de
tratamiento.

A los 12, 24 y 36 meses, la supervivencia del injerto y del paciente fue similar para ambos grupos. A
los 48 meses, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia del injerto a favor
del grupo de Rapamune seguido de la eliminación de ciclosporina en comparación con el grupo de
tratamiento de Rapamune con ciclosporina (incluyendo y excluyendo la pérdida de seguimiento).
Hubo una tasa significativamente más alta del primer episodio de rechazo agudo confirmado por
biopsia en el grupo de eliminación de la ciclosporina comparado con el grupo de mantenimiento de la
ciclosporina durante el período post-aleatorización a los 12 meses (9.8% vs. 4.2%, respectivamente).
Después, la diferencia entre ambos grupos no fue significativa.

La media de la tasa de filtración glomerular (FG) calculada a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue
significativamente más elevada para los pacientes que recibieron Rapamune seguido de eliminación de
ciclosporina que aquellos pacientes del grupo de tratamiento de Rapamune con ciclosporina. En base a
los análisis de datos a los 36 meses y siguientes, que mostraron una creciente diferencia en la
supervivencia del injerto y en la función renal, así como una presión sanguínea significativamente más
baja en el grupo de eliminación de ciclosporina, se decidió quitar a los sujetos del grupo de Rapamune
con ciclosporina. A los 60 meses, la incidencia de neoplasias no cutáneas fue significativamente más
elevada en la cohorte de pacientes que continuaron con la ciclosporina en comparación con la cohorte
de aquellos pacientes a los que les fue retirada la ciclosporina (8.4% vs. 3.8%, respectivamente). Para
el carcinoma de piel, la mediana de tiempo al primer suceso se retrasó significativamente.

Mediante un estudio aleatorizado, multicéntrico y controlado, estratificado en base a la FG calculada
al inicio del estudio (20-40 mL/min vs >40 mL/min), se evaluó la seguridad y eficacia de la
conversión del tratamiento de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento

con trasplante renal (6-120 meses tras el trasplante). El uso concomitante de agentes inmunosupresores
incluyó micofenolato mofetil, azatioprina, y corticosteroides.
Se interrumpió el reclutamiento en el estrato de pacientes cuya FG era <40 mL/min, debido a un desequilibrio en los eventos de seguridad (ver apartado 4.8).

En el estrato de pacientes cuya FG fue >40 mL/min, la función renal no mejoró de forma global. Las
tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto, y muerte fueron similares a 1 y 2 años. Las reacciones
adversas emergentes como consecuencia del tratamiento se dieron con más frecuencia durante los 6
primeros meses después de la conversión del tratamiento a Rapamune.
En el estrato de pacientes cuya FG fue <40 mL/min, la media y la mediana de los ratios proteína/creatinina en orina fueron significativamente más altos en el grupo que continuó con Rapamune comparados con aquellos que continuaron con inhibidores de calcineurina a los 24 meses (ver apartado 4.4). También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) (ver apartado 4.8).

A los 2 años, la tasa de neoplasias cutáneas no melanóticas fue significativamente más baja en el
grupo de conversión a Rapamune comparado con el grupo que continuó con inhibidores de la
calcineurina (1.8% y 6.9%). En el subgrupo de pacientes del estudio con una FG >40 mL/min y una
excreción de proteínas urinaria normal, la FG calculada fue más alta a los 1 y 2 años en pacientes
convertidos a Rapamune que en el subgrupo correspondiente de pacientes que continuaron con los
inhibidores de la calcineurina. Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto, y muerte fueron
similares, pero la excreción de proteínas urinarias se vio incrementada en el brazo de tratamiento con
Rapamune de éste subgrupo.

En 2 estudios clínicos multicéntricos, los pacientes con trasplante renal de novo tratados con
Rapamune, micofenolato mofetil (MMF), corticosteroides, y un antagonista del receptor de IL-2
tuvieron tasas de rechazo agudo significativamente más altas y tasas de muerte numéricamente más
altas en comparación con los pacientes tratados con un inhibidor de calcineurina, MMF,
corticosteroides, y un antagonista del receptor de IL-2 (ver apartado 4.4). La función renal no fue mejor
en el brazo de tratamiento con Rapamune de novo sin inhibidor de calcineurina.
En uno de estos estudios se utilizó una pauta de dosificación abreviada de daclizumab.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración de la solución oral, sirolimus se absorbe rápidamente, con un tiempo
hasta la concentración pico de 1 hora en sujetos sanos que recibieron dosis únicas y de 2 horas en
pacientes con aloinjertos renales estables que recibieron dosis repetidas. La disponibilidad sistémica de
sirolimus en combinación con administración simultánea de ciclosporina (Sandimmun), es de
aproximadamente un 14 %. Tras la administración repetida, la concentración media en sangre de
sirolimus aumenta aproximadamente 3 veces. La semivida final en los pacientes con transplante renal
estable tras dosis orales repetidas fue de 62 ± 16 h. Sin embargo, la semivida efectiva es más corta y
las concentraciones medias en el estado estable se alcanzaron después de 5 a 7 días. La relación entre
sangre y plasma (S/P) de 36 indica que sirolimus se distribuye ampliamente en los elementos celulares
de la sangre.

Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus obtenidos de 19 pacientes con trasplante renal que
recibían ciclosporina microemulsión (4 horas antes que Rapamune) y corticosteroides, después de
dosis diarias de 2 mg de Rapamune solución en un ensayo clínico de fase III, fueron: Cmax,ss 12,2 ±
6,2 ng/ml, tmax,ss 3,01 ± 2,40 h, AUCt,ss 158 ± 70 ng·h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parámetros
calculados a partir de los resultados del ensayo LC-SM/SM). No hubo ninguna diferencia significativa
en ninguno de estos parámetros durante un periodo de tiempo de hasta 6 meses después del trasplante.
Los niveles valle medios de sirolimus en sangre total del mismo ensayo de fase III fueron de 7,2
ng/ml (4,0 a 11 ng/mL, expresado como valores del ensayo cromatográfico; n=226) para la dosis de
2 mg por día y de 14 ng/ml (8,0 a 22 ng/ml, expresado como valores del ensayo cromatográfico;
n=219) para la dosis de 5 mg por día (ver apartado 4.2).

12
Sirolimus es sustrato del citocromo P450 IIIA (CYP3A4) y la glicoproteína P. Sirolimus se metaboliza
ampliamente por O-desmetilación y/o hidroxilación. En sangre total se identificaron siete metabolitos
principales incluyendo hidroxilo, desmetil e hidroxidesmetil. Sirolimus es el componente mayoritario
en sangre total humana y constituye más del 90 % de la actividad inmunosupresora. Después de una
dosis única de [14C]sirolimus en voluntarios sanos, se recuperó la mayor parte (91,1 %) de la
radioactividad en heces, y solo se excretó una pequeña cantidad (2,2 %) en orina.

Los ensayos clínicos de Rapamune no incluyeron un número suficiente de pacientes > de 65 años para
determinar si responderían de diferente forma que los pacientes jóvenes. Los datos de concentraciones
valle de sirolimus en 35 pacientes > de 65 años con transplante renal, fueron similares a los obtenidos
en población adulta (n = 822) de 18 a 65 años de edad.

En voluntarios sanos, una alimentación con alto contenido en grasa alteró las características de
biodisponibilidad de sirolimus líquido oral. Se produjo una reducción del 34 % en la concentración
pico de sirolimus en sangre (Cmáx.), un aumento de 3,5 veces en el tiempo hasta alcanzar la
concentración pico (tmáx.) y un aumento del 35 % en la exposición total (AUC). Se recomienda tomar
Rapamune bien con o sin alimentos pero siempre del mismo modo. El uso de zumo de naranja y agua
para diluir el Rapamune fueron equivalentes con respecto a la Cmáx. y AUC. El zumo de pomelo afecta
al metabolismo mediado por CYP3A4 y, por este motivo, debe evitarse.

En pacientes pediátricos sometidos a diálisis (con un 30 % – 50 % de reducción en la tasa de filtración
glomerular) dentro de los intervalos de edad de 5 a 11 años y de 12 a 18 años, el valor medio de CL/F
normalizado para el peso era mayor para pacientes pediátricos de menor edad (580 ml/h/kg) que para
pacientes pediátricos mayores (450 ml/h/kg) en comparación con adultos (287 ml/h/kg). Hubo una
gran variabilidad entre los individuos dentro de cada grupo de edad.

En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B), los
valores medios del AUC y el t1/2 de sirolimus aumentaron un 61 % y un 43 %, respectivamente, y el
valor de CL/F se redujo un 33 %, en comparación con los sujetos sanos normales. En pacientes con
insuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh C), los valores medios de AUC y de t1/2 para
sirolimus aumentaron un 210 % y un 170 %, respectivamente, y el valor de Cl/F se redujo un 67 %, en
comparación con los valores obtenidos en sujetos sanos normales. La prolongación de la
semividaobservada en pacientes con insuficiencia hepática produce un retraso en la consecución del
estado estacionario..

Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus fueron similares en diversas poblaciones con función
renal que varía de normal a ausente (pacientes sometidos a diálisis).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de
exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:
vacuolación de islotes de células pancreáticas, degeneración tubular de los testículos, ulceración
gastrointestinal, fracturas y callosidades óseas, hematopoyesis hepática y fosfolipidosis pulmonar.

Sirolimus no fue mutagénico en ensayos de mutación inversa de bacterias in vitro, en el ensayo de
aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, en el ensayo de avance de mutación de
células de linfoma de ratón o en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.

Estudios de carcinogenicidad llevados a cabo en ratones y en ratas, mostraron un aumento de
incidencias de linfomas (ratones machos y hembras), adenoma hepatocelular y carcinoma (ratones
macho) y de leucemia granulocítica (ratones hembra). Es conocido que pueden esperarse tumores
(linfomas) secundarios debidos al uso crónico de agentes inmunosupresores y han sido observados, en
casos muy raros, en pacientes. En ratones, aumentaron las lesiones cutáneas ulcerosas crónicas. Los
cambios pueden estar relacionados con la inmunosupresión crónica. En ratas, los adenomas celulares
intersticiales testiculares probablemente fueron indicativos de una respuesta dependiente de la especie

para los niveles de la hormona luteinizante y normalmente se consideran de importancia clínica
limitada.

En estudios de toxicidad en la reproducción se observó una disminución de la fertilidad en ratas
macho. En un estudio sobre ratas de 13 semanas se observaron reducciones parcialmente reversibles
en los recuentos de espermatozoides. Se observaron reducciones de los pesos de los testículos y/o
lesiones histológicas (por ejemplo, atrofia tubular y células gigantes en los túbulos) en ratas y en un
estudio sobre monos. En ratas, sirolimus provocó embrio/fetotoxicidad que se manifestó como
mortalidad y reducción del peso de los fetos (con retrasos asociados en la osificación esquelética). Ver
sección 4.6.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polisorbato 80
Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, propilenglicol, monoglicéridos, diglicéridos, etanol (1,5% a 2,5%),
ácidos grasos de soja y palmitato de ascorbilo).

6.2 Incompatibilidades

Rapamune no debe ser diluido en zumo de pomelo o en cualquier otro líquido que no sea agua o zumo
de naranja. Ver Precauciones especiales de eliminación, sección 6.6.

Rapamune solución oral contiene polisorbato 80, lo cual aumenta la tasa de extracción de di-(2-
Etilhexil)ftalato (DEHP) a partir de policloruro de vinilo (PVC). Por este motivo es importante
considerar las instrucciones para administrar inmediatamente Rapamune solución oral, cuando se
utilice un envase plástico para su dilución y/o administración (ver apartado 6.6.).

6.3 Período de validez

2 años

Frasco abierto: 30 días

En las jeringas dosificadoras 24 horas (a temperatura ambiente, pero sin sobrepasar los 25º C)

Después de la dilución, (ver apartado 6.6) la preparación debe usarse inmediatamente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2º C y 8º C). Conservar en la botella original para protegerlo de la luz.

Si es necesario, el paciente puede conservar las botellas a temperatura ambiente, hasta 25º C, por un
corto período de tiempo (24 horas).

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Botellas de vidrio topacio tipo III de 60 ml con adaptador de jeringa y 30 jeringas de plástico.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación:

La jeringa dosificadora debe usarse para extraer la cantidad prescrita de Rapamune de la botella.
Vaciar la cantidad correcta de Rapamune desde la jeringa en un vaso de vidrio o plástico, no usar
vasos de ningún otro material, con, al menos, 60 ml de agua o zumo de naranja. Para la dilución, no
deben utilizarse otros líquidos, incluido el zumo de pomelo. Agitar vigorosamente y beber de una vez.
Rellenar el recipiente con un volumen adicional (mínimo de 120 ml) de agua o zumo de naranja, agitar
vigorosamente y beber de una vez.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/171/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de primera autorización: 14 de marzo de 2001.

Fecha de la última revalidación: 15 de marzo de 2006.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos (EMEA) https://www.emea.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1 mg de sirolimus.

Excipientes:
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto.
Comprimido recubierto triangular de color blanco que lleva grabado en una cara «RAPAMUNE
1 mg».

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

Rapamune es exclusivamente para uso oral.

No se ha determinado la biodisponibilidad para los comprimidos tras haberse machacado, masticado o
partido y por tanto no puede recomendarse.

El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de un especialista apropiadamente
cualificado en trasplantes.

Terapia de mantenimiento: La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante un período de
4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12 a
20 ng/ml (ensayo cromatográfico: ver Monitorización terapéutica del fármaco). Rapamune debe
administrarse con corticosteroides. En los pacientes en los que el abandono de ciclosporina o bien no
da resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenerse

durante más de 3 meses después del transplante. En tales pacientes, cuando resulte apropiado
clínicamente, debe interrumpirse Rapamune e iniciarse un régimen inmunosupresivo alternativo.

Uso en receptores de raza negra: Hay escasa información que indique que los receptores de
transplante renal de raza negra (predominantemente afroamericanos) requieran dosis y niveles valle
más elevados de sirolimus para conseguir la misma eficacia que se observa en los pacientes que no son
de raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitir
recomendaciones específicas para el uso de sirolimus en los receptores de raza negra.

Uso en pacientes de edad avanzada (>65 años): Los ensayos clínicos con Rapamune solución oral no
incluyeron el número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si ellos podrían responder
de forma diferente a los pacientes jóvenes. Los datos de concentración de sirolimus en 35 pacientes
con transplante renal > de 65 años fueron similares a los de la población adulta de entre 18 y 65 años
(n = 822). Los comprimidos de Rapamune administrados a 12 pacientes con transplante renal mayores
de 65 años proporcionaron resultados similares a los de los pacientes adultos (n=167) de entre 18 y 65
años.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis (ver apartado 5.2).

En pacientes con insuficiencia hepática se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de
sirolimus en sangre total (ver Monitorización terapéutica delfármaco). No es necesario modificar la
dosis de inducción de Rapamune.

Monitorización terapéutica del fármaco: La mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg de
Rapamune 4 horas después de la ciclosporina tuvo concentraciones valle de sirolimus en sangre total
dentro del intervalo objetivo de 4 a 12 ng/ml (expresado como valores del ensayo cromatográfico). La
terapia óptima requiere la monitorización de la concentración terapéutica del fármaco en todos los
pacientes. Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en las siguientes
poblaciones: (1) en pacientes que presentan insuficiencia hepática; (2) cuando inductores o inhibidores
del CYP3A4 se administran conjuntamente y después de su interrupción (ver apartado 4.5); y/o (3) si la
dosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable que estas
poblaciones tengan necesidad de una dosificación especial.

Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse al mismo tiempo con relación a la
ciclosporina, 4 horas después de tomar la dosis de ciclosporina y consecuentemente, con o sin
alimento (ver apartado 5.2). De manera óptima, los ajustes en la dosificación de Rapamune deben
basarse en más de un único nivel valle obtenido después de 5 días o más de un cambio de dosificación
anterior. Los pacientes pueden ser cambiados de la formulación de la solución oral a la formulación de
comprimidos sobre una base de mg a mg. Se recomienda tomar una concentración valle 1 ó 2 semanas
después del cambio a otras formulaciones o a otras dosificaciones de comprimidos para confirmar que
la concentración valle está en el intervalo objetivo recomendado.

Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo de valle de 12 a
20 ng/ml (ensayo cromatográfico). La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y por

17
consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos que
se incremente la dosis de sirolimus. Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser 4 veces
mayor para responder tanto a la ausencia de interacción farmacocinética (incremento de 2 veces) como
al aumento de la necesidad inmunosupresiva en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces). La
velocidad a la que se aumenta la dosis de sirolimus debe corresponder con la velocidad de eliminación
de la ciclosporina.

Si durante la terapia de mantenimiento se requieren ajustes adicionales de la dosis (tras la interrupción
de la ciclosporina), en la mayoría de los pacientes estos ajustes pueden basarse en una simple
proporción: La nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración deseada/concentración
actual). Además de una nueva dosis de mantenimiento debe considerarse una dosis de carga cuando
sea necesario incrementar considerablemente las concentraciones valle de sirolimus: Dosis de carga de
Rapamune = 3x (nueva dosis de mantenimiento- dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima de
Rapamune diaria no debe exceder los 40 mg. Si la dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a la
adición de la dosis de carga, la dosis de carga debería ser administrada en 2 días. Las concentraciones
valle de sirolimus se deben monitorizar al menos 3 o 4 días después de la(s) dosis de carga.

Otras consideraciones de uso: La ciclosporina (microemulsión) y otros productos medicinales o no
medicinales pueden interaccionar con sirolimus (ver apartado 4.5).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Rapamune no se ha estudiado adecuadamente en pacientes que presentan alto riesgo inmunológico
(ver apartado 5.1.).

18
En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle
de sirolimus en sangre total. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda la reducción
de la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver las secciones
4.2 y 5.2). ). Dado que en estos pacientes se prolonga la semivida, tras una dosis de carga o un cambio
de dosis deben monitorizarse los niveles del medicamento durante un periodo prolongado de tiempo,
hasta que se alcancen concentraciones estables (ver secciones 4.2 y 5.2).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune como terapia inmunosupresora en pacientes
sometidos a transplante de hígado o pulmón, y por lo tanto, tales usos no están recomendados.

También se han notificado casos de acumulación de fluidos, incluso edema periférico, linfedema,
derrame pleural y derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en
niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune.

Se han asociado con la administración de sirolimus, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo
reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por
hipersensibilidad (ver apartado 4.8).
En raras ocasiones, la administración concomitante de sirolimus e IECA (inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina) ha desencadenado reacciones del tipo de edema angioneurótico.

Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al transplante,
especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.

19
y, si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes reductores
de lípidos. En pacientes con hiperlipidemia establecida, antes de iniciar un tratamiento
inmunosupresor, incluyendo Rapamune, debe considerarse el riesgo/beneficio. De la misma manera,
en pacientes con hiperlipidemia refractaria debe reevaluarse el riesgo/beneficio para continuar el
tratamiento con Rapamune.

En los ensayos clínicos, la administración concomitante de Rapamune con inhibidores de la HMG-
CoA reductasa y/o fibratos fue aparentemente bien tolerada. Durante la terapia con Rapamune, los
pacientes a los que se les administra un inhibidor de la HMG (hidroxi-metil-glutaril)-CoA reductasa
y/o fibrato, deben ser monitorizados para controlar el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros
efectos adversos descritos en los respectivos Resúmenes de las Características de Producto de estos
agentes.

En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación
de la función renal.

Se recomienda realizar un control cuantitativo periódico de la excreción de proteínas urinarias. En un
estudio de evaluación de la conversión de los inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en
mantenimiento con trasplante renal, se observó como rasgo común un incremento en la excreción de
proteínas urinarias entre los 6 y 24 meses posteriores a la conversión a Rapamune (ver apartado 5.1).
También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes del
estudio (ver apartado 4.8.). No se han establecido la seguridad y eficacia de la conversión de
inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal.

Los comprimidos de sirolimus contienen sacarosa y lactosa. En aquellos pacientes con un historial de
déficit de sacarasa, déficit de isomaltasa, intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa,
malabsorción de galactosa, intolerancia a la galactosa (p.ej. galactosemia), o deficiencia de

Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)

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RAPAMUNE 2MG 30 COMPRIM RECUB

Información completa del medicamento:

Prospecto del medicamento

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

6. DATOS FARMACÉUTICOS

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN