BENEFLUR 50 mg polvo para solución para inyectable o perfusión, 5 viales con 10 ml

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	FLUDARABINA
Código Nacional:	687616
Código Registro:	60616
Nombre de presentación:	BENEFLUR 50 mg polvo para solución para inyectable o perfusión, 5 viales con 10 ml
Laboratorio:	QUIMICA FARMACEUTICA BAYER, S.A.
Fecha de autorización:	1995-07-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1995-07-01

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Si tiene alguna duda, consulte a su farmacéutico o médico, esta información en ningún momento sustituye la consulta profesional.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.

Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO,

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 mg de fosfato de fludarabina (DOE).
1 ml de solución reconstituida contiene 25 mg de fosfato de fludarabina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para inyección o perfusión.

Liofilizado blanco para reconstitución.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) en pacientes con suficiente
reserva medular.

El tratamiento en primera línea con Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión
debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de
Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadio de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas
relacionados con la enfermedad o evidencia de progresión de la enfermedad.

4.2 Posología y forma de administración

Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión debe administrarse bajo la supervisión
de un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Se recomienda firmemente administrar Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión
exclusivamente por vía intravenosa. Aunque no se ha informado de ningún caso en el que la
administración paravenosa de Beneflur haya dado lugar a reacciones locales adversas graves, debe
evitarse la administración paravenosa no intencionada del preparado.

· Adultos

La dosis recomendada es 25 mg de fosfato de fludarabina /m2 de superficie corporal,
administrados por vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. El
contenido de un vial se disuelve en 2 ml de agua para inyectables. Cada ml de la solución
reconstituida resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina (ver también sección 6.6).

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) de la solución
reconstituida se aspira en una jeringa. Para la administración intravenosa en bolus, esta solución
se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0.9 %). Alternativamente, para la
perfusión, la dosis requerida que se aspira en una jeringa puede diluirse en 100 ml de cloruro
sódico 9 mg/ml (0.9 %) y se perfundirá durante aproximadamente 30 minutos.

La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y de la tolerancia al fármaco.

En pacientes de LLC, Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión debe
administrarse hasta alcanzar una respuesta óptima (remisión completa o parcial, generalmente
alcanzada con 6 ciclos) y después se debería suspender la administración del medicamento.

· Pacientes con insuficiencia renal:

Las dosis deben ajustarse para los pacientes con función renal reducida. Si éste estuviera entre 30
y 70 ml/min, debe reducirse la dosis hasta un 50 % vigilando cuidadosamente los parámetros
hematológicos para valorar la toxicidad (ver apartado 4.4).
Beneflur está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.(ver apartado 4.3).

· Pacientes con insuficiencia hepática

No se dispone de datos relativos al uso de Beneflur en pacientes con insuficiencia hepática. En
este grupo de pacientes, Beneflur debe de utilizarse con cuidado.

· Niños

La seguridad y la eficacia de Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión en niños
no han sido establecidas. Por consiguiente, el uso de Beneflur 50 mg polvo para solución
inyectable o perfusión no está recomendado en niños.
· Pacientes de edad avanzada

Dado que los datos sobre la utilización de Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o
perfusión en pacientes de edad avanzada (>75 años) son limitados, se debe tener precaución con
la administración de Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión en estos
pacientes.
En pacientes mayores de 70 años se debe determinar el aclaramiento de creatinina, ver «Pacientes
con insuficiencia renal » y la sección 4.4.

4.3 Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes,
– Alteración de la función renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, - Anemia hemolítica descompensada. - Embarazo y la lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

· Mielosupresión

En los pacientes tratados con Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión se ha
informado de casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y
neutropenia. En un estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la
mediana del tiempo transcurrido hasta que se produjeron los recuentos celulares mínimos fue de
13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las
plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían un deterioro hematológico previo al tratamiento,
debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresores anteriores.

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Puede observarse una mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida
por la quimioterapia es a menudo reversible en muchos casos, la administración de fosfato de
fludarabina requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

El fosfato de fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos
potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados
estrechamente para detectar posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica Se
recomienda realizar periódicamente recuentos en sangre periférica para detectar la aparición de
anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se ha informado de varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado de
pancitopenia, a veces con resultado de muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopenia
clínicamente significativa en los casos comunicados tiene intervalo de desde aproximadamente
2 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes
previamente tratados o no tratados.

Al igual que con otros fármacos citotóxicos, se debe prestar atención con el fosfato de fludarabina
cuando además se haya considerado la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

· Trastorno autoinmune

Durante o después del tratamiento con Beneflur, e independientemente de la existencia o no de
antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la
aparición de trastornos autoinmunes (ver apartado 4.8) que han puesto en peligro la vida del
paciente y en ocasiones con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolítica
reexpuestos al tratamiento con Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión
volvieron a presentar el cuadro hemolítico. En los pacientes tratados con Beneflur 50 mg polvo
para solución inyectable o perfusión se deben vigilar estrechamente los signos y síntomas de
hemólisis.

En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con Beneflur. En caso de anemia
hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre
(irradiada, véase más arriba) y la administración de corticoides.

· Neurotoxicidad

El efecto de la administración crónica de Beneflur sobre el sistema nervioso central es
desconocido. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios
durante periodos de tratamiento relativamente prolongados (de hasta 26 ciclos de tratamiento).
Los pacientes deben ser examinados con atención en busca de signos de efectos neurológicos.

Durante los estudios de escalada de dosis en pacientes afectos de leucemia aguda, la
administración intravenosa de dosis elevadas de Beneflur intravenoso se acompañó de efectos
neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron desde 21 a
60 días desde la última dosis. Esta toxicidad grave sobre el sistema nervioso central se observó en
el 36 % de los pacientes tratados vía intravenosa con dosis que corresponden aproximadamente a
2
4 veces (96 mg/m /día durante 5-7 días) la dosis recomendada para el tratamiento de la LLC. En
los pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para la LLC apareció toxicidad grave
en el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o poco
frecuentemente (confusión).

En la experiencia post-comercialización se ha comunicado aparición de neurotoxicidad antes o
después que en estudios clínicos.

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· Síndrome de lisis tumoral

Se ha comunicado síndrome de lisis tumoral en pacientes de LLC con grandes cargas tumorales.
Como Beneflur puede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se deben
tomar precauciones con aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y la
hospitalización puede recomendarse para estos pacientes durante el primer ciclo del tratamiento.

· Enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped (reacción causada por los linfocitos
inmunocompetentes transfundidos al huésped) asociados a una transfusión de sangre no irradiada
en pacientes tratados con Beneflur. Dado que con mucha frecuencia se ha informado de casos de
desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad, para minimizar el riesgo de enfermedad de
injerto contra huésped asociada a la transfusión en aquellos pacientes que precisen transfusiones
sanguíneas y que estén siendo o hayan sido tratados con Beneflur, sólo se debe administrar sangre
previamente irradiada.

· Cáncer de piel

Se ha informado en pacientes del empeoramiento o de la reactivación de lesiones de un cáncer de
piel preexistente así como una nueva aparición de cáncer de piel, durante o después del
tratamiento con Beneflur.

· Deterioro del estado de salud

En pacientes con deterioro del estado de salud se debe administrar Beneflur con precaución y tras
una cuidadosa consideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en
pacientes con insuficiencia medular severa (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia),
inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas

· Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona con
el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la
eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal presentaron un
aumento de la exposición corporal total al fármaco (área bajo la curva (AUC) de 2-F-ara-A). La
disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de
creatinina menor de 70 ml/min) es limitada.
Beneflur debe ser administrado con prudencia en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes
con moderada insuficiencia de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min),
la dosis debe reducirse en hasta un 50 % y el paciente debe ser vigilado estrechamente (ver apartado 4.2). El tratamiento con Beneflur está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es
< 30 ml/min (ver apartado 4.3).

· Ancianos

Puesto que son limitados los datos sobre el empleo de Beneflur en ancianos (mayores de 75 años),
la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución (ver también
sección 4.2).

· Contracepción

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles, deben adoptar medidas anticonceptivas
durante el tratamiento con Beneflur y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización.

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· Vacunación

Durante y después del tratamiento con Beneflur debe evitarse la vacunación con microorganismos
vivos.

· Opciones de re-tratamiento tras el tratamiento inicial con Beneflur

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con Beneflur a clorambucil en no
respondedores a Beneflur, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a Beneflur
han mostrado resistencia al clorambucil.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda el empleo intravenoso de Beneflur en combinación con pentostatina
(desoxicoformicina), debido a que en un ensayo clínico en el que se asociaron estas dos sustancias
para el tratamiento de la LLC refractaria, se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatal
inaceptablemente elevada.

Dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia
terapéutica de Beneflur.

Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que durante el uso de Beneflur en
combinación con citarabina el pico de la concentración intracelular y la exposición intracelular de
Ara-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentaron en células leucémicas. Las
concentraciones plasmáticas de Ara-C y la tasa de eliminación de Ara-CTP no fueron afectadas.

4.6 Embarazo y lactancia

· Embarazo

Beneflur está contraindicado en caso de embarazo porque puede causar daños al feto.

Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que eviten quedarse embarazadas y que informen
inmediatamente al médico que las está tratando si esto ocurriera.

La muy limitada experiencia en seres humanos corrobora los hallazgos de los estudios de
toxicidad embrionaria en animales demostrando un potencial embriotóxico y/o teratogénico a la
dosis terapéutica. Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso del fosfato de fludarabina y/o
de sus metabolitos a través de la barrera feto-placentaria.

· Lactancia

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche materna.

Sin embargo, los datos preclínicos ponen de manifiesto que el fosfato de fludarabina y/o sus
metabolitos pasan de la sangre materna a la leche materna.

Por lo tanto, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Beneflur.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

Beneflur puede reducir la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, puesto que se ha
observado fatiga, debilidad, confusión, convulsiones, agitación y alteraciones visuales.

4.8 Reacciones adversas

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Basándose en la experiencia con la utilización de Beneflur, las reacciones adversas más frecuentes
son: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones inclusive la neumonía,
tos, fiebre, fatiga, debilidad, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes son:
escalofríos, edemas, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis,
estomatitis y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con Beneflur se han producido
infecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de
reacciones adversas graves.

En la tabla a continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación MedDRA
de órganos del sistema (MedDRA SOC). Su frecuencia se basa en datos de ensayos clínicos
independientemente de su relación causal con Beneflur. Las reacciones adversas raras han sido
identificadas principalmente después de su comercialización.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc
Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros
del 1/10 1/10.000 a
órganos
sistema

e Infecciones/ Trastornos
Infecciones
infestaciones

Síndromes
Neoplasias
benignas,
malignas
y no especificadas
(incl quistes y
pólipos)

Trastornos de la Neutropenia, Mielosupresión
del anemia,
sangre y
sistema linfático

Trastorno autoinmune
Trastornos del
sistema
inmunológico
Trastornos del
metabolismo y de
la nutrición

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc
Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros
del 1/10 1/10.000 a
órganos
sistema

Neuropatía Confusión Coma,
Trastornos del
sistema nervioso

Trastornos Ceguera,
Trastornos
oculares

Insuficiencia
Trastornos
cardíacos

Tos Toxicidad pulmonar
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos

Vómitos, Estomatitis Hemorragia
Trastornos
gastrointestinales

Enzimas hepáticas
Trastornos
hepatobiliares
Trastornos de la
piel y tejido
subcutáneo

Cistitis
Trastornos renales
y urinarios

Fiebre, Edema,mucositis,
Trastornos
y fatiga, escalofríos,
generales
alteraciones en el debilidad malestar general
lugar de
administración
* La monoterapia con Beneflur no se ha relacionado con un riesgo aumentado de desarrollo de síndrome
mielodisplásico /leucemia mieloide aguda.

Se indica el término MedDRA más apropiado para describir una reacción en particular. No se
indican sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben ser tomados en
consideración.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo
frecuencia.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc
4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de Beneflur se han asociado a una toxicidad irreversibles sobre el sistema
nervioso central, caracterizados por ceguera tardía, coma y muerte; asimismo también se han
asociado con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con Beneflur. El tratamiento consiste
en suspender la administración del fármaco e instaurar un tratamiento de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, análogos de purina.

Código ATC: L01B B05

Beneflur contiene fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado hidrosoluble, análogo del agente
antivírico vidarabina, 9–D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la
desaminación por la adenosín-desaminasa.

El fosfato de fludarabina se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en
cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfato
activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la
DNA-polimerasa, y, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis
de DNA. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con
la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamente
aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen
conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA
el factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de
LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celular
característica de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B no tratados
previamente en el que se comparaba el tratamiento con Beneflur vs clorambucil (40 mg/m2 cada 4
semanas) en 195 y 199 pacientes, respectivamente se mostró lo siguiente: una tasa global de
respuesta y una tasa de respuestas completas más elevadas tras el tratamiento en primera línea con
Beneflur en comparación con clorambucil (61,1% vs 37,6% y 14,9% vs 3,4%, respectivamente);
una duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses) y el tiempo de progresión (17 vs 13.2 meses)
significativamente mayores des de un punto de vista estadístico para los pacientes en el grupo de
Beneflur. La mediana de supervivencia en los dos grupos de pacientes fue de 56,1 meses para
Beneflur y 55,1 meses para clorambucil, también se mostró una diferencia no significativa para el
estado funcional. El porcentaje de pacientes para los que se notificaron toxicidades fue
comparable entre los pacientes tratados con Beneflur (89,7%) y los pacientes tratados con
clorambucil (89,9%). Mientras que la diferencia en la incidencia global de toxicidades
hematológicas no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, un porcentaje
significativamente mayor de pacientes tratados con Beneflur experimentaron toxicidades de
leucocitos (p= 0,0054) y toxicidades de limfocitos (p= 0,0240) que el grupo de pacientes tratado
con clorambucil. El porcentaje de pacientes que experimentó nauseas, vómitos y diarrea fue
significativamente más bajo para el grupo de pacientes tratados con Beneflur (p<0,0001, p<0,0001 y p= 0,0489, respectivamente) que para el grupo tratado con clorambucil.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc
Cabe la posibilidad que los pacientes que responden primariamente a Beneflur respondan de
nuevo a la monoterapia con Beneflur.

En un ensayo aleatorizado en el que se comparó Beneflur frente al esquema de ciclofosfamida,
adriamicina y prednisona (CAP), en 208 pacientes con LLC en estadio B o C de Binet, se
observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados
previamente: la tasa global de respuestas y la tasa completa de respuestas fueron más altas en el
grupo tratado con Beneflur en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP
(45 % vs. 26 % y 13 % vs. 6 %, respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia
global fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el período de tratamiento
establecido de 6 meses, el número de fallecimientos en el grupo de Beneflur fue de 9 frente a 4 en
el grupo de CAP.

Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período de
seguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en las
curvas de supervivencia entre los pacientes tratados con Beneflur y con CAP, a favor de CAP en
el subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en plasma y orina de fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras la administración intravenosa
de fosfato de fludarabina (Beneflur, 2F-ara-AMP) en inyección rápida en bolus, en perfusión de
corta duración y en perfusión continua y tras la administración oral.

No se halló una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del
tratamiento en pacientes de cáncer.

Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la
citotoxicidad del fosfato de fludarabina reduce la hematopoyesis de manera dependiente de la
dosis.

· Distribución y metabolismo

2F-ara AMP es un profármaco hidrosoluble de fludarabina, que rápidamente y completamente se
defosforila en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A).

Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el principal metabolito en el perro, se observó
en seres humanos solamente en un grado de poca importancia.
Tras la perfusión a pacientes con LLC de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m
durante 30 minutos, el 2F-ara-A alcanzó unas concentraciones plasmáticas máximas medias de
3,5-3,7 M, al final de la perfusión. Las concentraciones correspondientes de 2F-ara-A tras la
quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con concentraciones máximas medias de 4,4-
4,8 M al final de la perfusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, las concentraciones
plasmáticas mínimas de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto,
tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. Las
concentraciones plasmáticas post-máximas disminuyeron siguiendo una cinética de disposición
trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida intermedia de 1-
2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc
Una comparación entre estudios de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un
aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un
volumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una
variabilidad interindividual alta. Después de la administración intravenosa y de la administración
oral del fosfato de fludarabina, las concentraciones plasmáticas de 2F-ara-A y las áreas bajo la
curva de concentración plasmática-tiempo aumentaron linealmente con las dosis; mientras que las
semividas, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución permanecieron constantes
e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento dosis lineal.

· Eliminación

La eliminación de 2F-ara-A se produce principalmente por excreción renal. Del 40 % al 60 % de
la dosis administrada por vía i.v. fue excretada en la orina. Estudios de equilibrio de masas en
animales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa en la orina de
las sustancias marcadas radiactivamente.

· Características en pacientes

Los pacientes con alteración de la función renal mostraron una reducción del aclaramiento
corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in
vitro con proteínas plasmáticas humanas no han mostrado que el 2F-ara-A tenga una tendencia
pronunciada a unirse a proteínas.

Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina

2F-ara-A es transportado de forma activa al interior de las células leucémicas donde es
refosforilado formando el monofosfato y, subsiguientemente, el difosfato y el trifosfato. El
trifosfato, 2F-ara-ATP, es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad
citotóxica. Se observaron concentraciones máximas de 2F-ara-ATP en los linfocitos leucémicos
de los pacientes con LLC, con una mediana de tiempo de 4 horas y mostraron una variación
considerable, siendo la mediana de la concentración máxima (pico) de aproximadamente 20 µM,
las concentraciones de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente
superiores a las concentraciones máximas de 2F-ara-A en el plasma, lo que indica una
acumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitos leucémicos puso de
manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto de la
concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-
ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana presentó
unos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

· Toxicidad sistémica

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina produjeron síntomas graves
de intoxicación o muerte con dosis superiores en aproximadamente dos órdenes de magnitud a la
dosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, se afectaron la médula ósea,
los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En los
pacientes se observaron efectos secundarios graves con dosis más cercanas a la dosis terapéutica
recomendada (factor 3 a 4) e incluyeron neurotoxicidad grave en ocasiones con resultado letal
(véase sección 4.9).

Estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fosfato de fludarabina
mostraron también los efectos previstos sobre los tejidos de proliferación rápida, por encima de

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una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de
dosis y con la duración del tratamiento y los cambios observados fueron generalmente
considerados reversibles. En principio, la experiencia disponible del empleo terapéutico de
Beneflur indica un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se han observado en
pacientes efectos adversos adicionales tales como neurotoxicidad (véase sección 4.8).

· Embriotoxicidad

Los resultados de los estudios de embriotoxicidad en animales revelaron un potencial teratogénico
del fosfato de fludarabina. En vista del escaso margen de seguridad entre la dosis teratogénica en
animales y la terapéutica en humanos, así como por analogía con otros antimetabolitos que
presuntamente interfieren con el proceso de diferenciación, el empleo terapéutico de Beneflur se
asocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (véase sección 4.6).

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· Potencial genotóxico, tumorigenicidad

En un ensayo citogenético in vitro se ha demostrado que el fosfato de fludarabina causa daños en
el ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induciendo aberraciones
cromosómicas, y un aumento de la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos de
ratón, pero las pruebas de mutaciones genéticas y el test de dominancia letal en ratones machos
dieron resultados negativos. Así, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas pero
no pudo ser demostrado en células germinales.

La conocida actividad del fosfato de fludarabina sobre el ADN y los resultados del test de
mutagénesis forman la base para la sospecha de un potencial carcinogénico. No se ha realizado
ningún estudio en animales que investigue directamente la cuestión de la tumorigenicidad, puesto
que la sospecha de un mayor riesgo de aparición de segundas neoplasias debidas al tratamiento
con Beneflur puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.

· Tolerancia local

De acuerdo con los resultados de los experimentos en animales, no cabe esperar irritación local
importante en el lugar de la inyección tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina.
Incluso en casos de inyecciones mal administradas, no se observó irritación local relevante tras la
administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa de 7,5 mg de
fosfato de fludarabina / ml.

La semejanza de la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal tras la
administración intravenosa o intragástrica en animales de experimentación apoya la asunción de
que la enteritis inducida por fosfato de fludarabina es un efecto sistémico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol.
Hidróxido sódico (para ajustar el pH a 7,7).

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con con otros medicamentos.

6.3 Período de validez

Cuando se presenta en su envase para comercialización: 3 años.

La estabilidad física y química para su uso tras su reconstitución ha sido demostrada durante
7 días a 4 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no se
utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación antes del uso son
responsabilidad del usuario y no deberían exceder las 24 horas a 2 a 8 ºC u 8 horas a temperatura
ambiente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

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No requiere condiciones especiales de conservación.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido o diluido, véase el
epígrafe 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viales de 10 ml de vidrio tipo I, incoloro, que contienen 50 mg de fosfato de fludarabina.

Cada envase contiene 5 viales.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

· Reconstitución

Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión debe prepararse para inyección
parenteral añadiendo, en condiciones asépticas, agua estéril para inyectables. Al reconstituirse con
2 ml de agua estéril para inyectables, el polvo debe disolverse totalmente en 15 segundos como
máximo. Cada ml de la solución resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de
manitol, e hidróxido sódico (para ajustar el pH a 7,7). El rango de pH del producto final es de 7,2
– 8,2.

· Dilución

La dosis requerida (calculada en base a la superficie corporal del paciente) se extrae a la jeringa.

Para la inyección intravenosa en bolus, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro
sódico 9 mg/ml (0,9 %).

Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro
sódico 9 mg/ml (0,9 %) y perfundirse durante aproximadamente 30 minutos.
En estudios clínicos el producto se ha diluido en 100 ó 125 ml de solución de dextrosa al 5 % para
inyección o de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %)

· Inspección antes de su utilización

La solución reconstituida debe ser clara e incolora. Debe ser inspeccionada visualmente antes de
ser utilizada.

Únicamente las soluciones claras e incoloras, sin partículas, deben ser utilizadas. Beneflur 50 mg
polvo para solución inyectable o perfusión no debe ser utilizado en caso de que el envase esté
defectuoso.

· Manipulación y eliminación

Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión no debe ser manipulado por mujeres
embarazadas.

Deben seguirse los procedimientos pertinentes para el adecuado manejo, que se efectuará de
acuerdo con los requerimientos locales para los medicamentos citotóxicos.

Debe tenerse precaución en el manejo y preparación de la solución de Beneflur 50 mg polvo para
solución inyectable o perfusión. Se recomienda el empleo de guantes de látex y gafas de
seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derramamiento
accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área

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afectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavarán con abundante cantidad
de agua. Debe evitarse también su inhalación.

Este medicamento es de una sola utilización. La eliminación de cualquier solución sobrante,
derrame o material de desecho se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Química Farmacéutica Bayer, S.L.
Av. Baix Llobregat, 3-5
(Sant Joan Despi) – 08970 – España

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Procedimiento antiguo de concertación nº 55
Autorización nacional nº Reg. AEMPS: 60.616

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Julio 1995
Fecha de la última renovación de la autorización: Agosto 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2008

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc

Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)

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