ACOVIL 2,5 mg comprimidos, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	RAMIPRIL
Código Nacional:	772681
Código Registro:	59564
Nombre de presentación:	ACOVIL 2,5 mg comprimidos, 28 comprimidos
Laboratorio:	SANOFI AVENTIS, S.A.
Fecha de autorización:	1992-09-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1992-09-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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ACOVIL 1,25 mg comprimidos
ACOVIL 2,5 mg comprimidos
ACOVIL 5 mg comprimidos
ACOVIL 10 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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– Cada comprimido de ACOVIL 1,25 mg contiene 1,25 mg de ramipril (D.C.I.).
– Cada comprimido de ACOVIL 2,5 mg contiene 2,5 mg de ramipril (D.C.I.).
– Cada comprimido de ACOVIL 5 mg contiene 5 mg de ramipril (D.C.I.).
– Cada comprimido de ACOVIL 10 mg contiene 10 mg de ramipril (D.C.I.)

El único componente farmacológicamente activo, es el profármaco ramipril. El ramiprilato,
metabolito activo de ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa (sinónimos:
enzima conversora de la angiotensina (ECA), cininasa II).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

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Comprimidos

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

· Tratamiento de la hipertensión esencial, en monoterapia o en combinación con otros
antihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio.

· Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio.

· Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes insulin-
dependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatía incipiente en pacientes
no insulin-dependientes hipertensos caracterizados por microalbuminuria

· Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida a
hiperaldosteronismo primario.

· Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientes con un
elevado riesgo cardiovascular, tales como enfermedad cardiaca coronaria (con o sin
historia clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o de enfermedad vascular
periférica.

· Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hasta
macroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgo cardiovascular

4.2. Posología y forma de administración
La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de la tolerancia
individual.

– Posología para la indicación de la prevención
La dosis inicial recomendada: 2,5 mg de Acovil una vez al día. La dosis puede incrementarse de
forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para incrementar
la dosis es doblarla después de una semana de tratamiento y después de otras tres semanas, hasta
aumentarla a 10 mg.

Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de Acovil al día.
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73
m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosis
diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un
especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes
pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida
de 1,25 mg de ramipril. En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el
tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético,
como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de
la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes
pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse
bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de
ramipril.

– Posología para tratamiento de la hipertensión
Dosis inicial recomendada: 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede incrementarse según
la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para incrementar la dosis, consiste en
doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual de mantenimiento es de 2,5 a 5 mg de
ramipril al día. La dosis máxima diaria permitida es de 10 mg de ramipril.
– En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puede considerarse la
administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.
– En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min por
1,73 m2 de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de ramipril al día. La
dosis diaria máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción del volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un
especial riesgo (p.e.: estenosis coronaria o cerebral importante) y en los ancianos, deberá
considerarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg diarios de ramipril.
En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá
considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o
durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la
dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg
de ramipril.
En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse bajo
estricto control médico. La dosis máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

– Posología para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca posterior a infarto de
miocardio
Dosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5 mg, una
por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, se recomienda
administrar 1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puede incrementarse la dosis en
función de la respuesta individual del paciente.
Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días.
Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como dosis única.
Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril.
Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia
cardiaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo, una vez tomada la
decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis diaria más
baja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarla luego con especial precaución.
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min por 1,73 m2
de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosis
diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un
especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes
pretratados con un diurético, y en los ancianos deberá considerarse la administración de una dosis
inicial reducida de 1,25 mg de ramipril.
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse
bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de
ramipril.

– Posología para el tratamiento de la nefropatía diabética
Dosis inicial recomendada: 1.25 mg una vez al día.
La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial. Cuando la
dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas.
Dosis diaria máxima permitida. 5 mg
En pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de la administración
del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la
duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético.
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse
bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de
ramipril.
Forma de administración
Los comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido
(aproximadamente medio vaso) La absorción de ramipril no se ve significativamente afectada por
la comida. Ramipril puede, por tanto tomarse durante o después de las comidas

4.3 Contraindicaciones
– Hipersensibilidad a ramipril o a alguno de los excipientes, incluidos en la composición del
preparado o a cualquier otro inhibidor de la ECA
– Antecedentes de angioedema
– Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral en caso
de riñón único.
– Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa.
– Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.
– Embarazo y lactancia.
Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar a shock en
el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e. poliacrilonitrilo)
durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. (Ver también instrucciones del fabricante).
Deberá evitarse la administración concomitante de ramipril y el uso de este tipo de membrana
(p.e. diálisis de urgencia o hemofiltración), utilizando otro tipo de membrana o cambiando a un
tratamiento que no incluya inhibidores de la ECA.
Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidad con
sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utilizarse en pacientes tratados con
inhibidores de la ECA.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular.

· Pacientes con el sistema renina-angiotensina hiperestimulado

Debe controlarse con especial atención, el tratamiento de pacientes con el sistema renina-
angiotensina hiperestimulado (ver también 3 Posología y forma de administración). Estos
pacientes tienen el riesgo de una caída, aguda y pronunciada, de la tensión arterial y de un
deterioro de la función renal, debido a la inhibición de la ECA. Esto ocurre especialmente cuando
se administra un inhibidor de la ECA o un diurético concomitante, tras la primera dosis o tras
cada aumento de la dosis. Las dosis iniciales o las dosis iniciales altas, deben acompañarse a la
vez, de un control regular de la tensión arterial hasta el momento en que pueda descartarse la
posibilidad de una posterior reducción más aguda de la tensión arterial.
En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otras medidas,
la colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposición de líquidos o de
volumen.

Los siguientes grupos de pacientes, requieren un especial control médico, sobre todo en las
primeras fases del tratamiento, debido la activación significativa del sistema renina angiotensina:

– pacientes con hipertensión grave y particularmente de tipo maligno.
– pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada con otros
fármacos potencialmente antihipertensores.
– pacientes con impedimento hemodinámicamente significativo de la entrada o salida
ventricular izquierda (Ej.: estenosis de la válvula aórtica o mitral)
– Pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa. Puede ser
necesario detener la terapia diurética .Ver también Control de la función renal, más adelante.
– pacientes pretratados con diuréticos, cuando detener la administración del diurético o reducir
su uso no sea posible.
– pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina (como
consecuencia de una ingesta insuficiente de sal o fluidos o como resultado por ejemplo de
una diarrea, vómitos o sudoración excesiva en los casos en que la reposición de fluidos y
sales sea inadecuada).

Generalmente, se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina
antes de comenzar el tratamiento. (Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas
medidas deberán sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen) Cuando
estos cuadros sean clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo se comenzará o
continuará si concomitantemente se toman las medidas adecuadas para impedir una caída
excesiva de la presión arterial y el posible deterioro de la función renal.

·Pacientes con enfermedades hepáticas
En pacientes con la función hepática alterada, la respuesta al tratamiento con ramipril puede ser
aumentada o reducida. Se producirá además una activación del sistema renina-angiotensina, en
pacientes con cirrosis grave del hígado, con edema y/o ascitis, por tanto deben tomarse las
precauciones adecuadas para el tratamiento de estos pacientes (ver 4.2 Posología y forma de
administración)

·Pacientes con un riesgo particular de descenso de la tensión arterial
También es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan un particular
riesgo ante un descenso pronunciado de la tensión arterial (Ej.: pacientes con estenosis coronaria o
cerebral hemodinámicamente relevante). La fase inicial del tratamiento requiere atención médica
especial.

· Pacientes ancianos
Algunos pacientes ancianos pueden ser especialmente sensibles a los inhibidores de la ECA. Se
recomienda controlar la función renal particularmente durante el inicio del tratamiento.

· Control de la función renal

Se recomienda controlar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento con un
inhibidor de la ECA especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca, pacientes con
enfermedad renovascular (incluyendo estenosis de la arteria renal unilateral hemodinámicamente
relevante. En este último grupo de pacientes, incluso un pequeño incremento de la creatinina
sérica puede ser indicativo de la pérdida unilateral de la función renal.) en pacientes con
insuficiencia renal y en pacientes con trasplante renal

Hiperkalemia
Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso de insuficiencia
renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (p.e.
espironolactona) o con sales de potasio
En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlar periódicamente el
nivel de sodio.

Control hematológico
Se recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar una posible
leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y en pacientes con
insuficiencia renal, enfermedades concomitantes del colágeno como lupus eritematoso o
escleroderma o tratamiento con medicamentos que puedan causar cambios en el recuento
sanguíneo. Ver sección 4.8. Reacciones adversas.

· Angioedema-Cabeza, cuello o extremidades

La aparición de angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA necesita una
interrupción inmediata del tratamiento.

El angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis o faringe puede aparecer en pacientes
tratados con inhibidores de la ECA. El tratamiento de emergencia del angioedema que pone en
peligro la vida supone la administración inmediata de epinefrina (inyección subcutánea o
intravenosa lenta) junto con un control del ECG y de la tensión arterial. Se aconseja la
hospitalización del paciente con observación de al menos 12 a 24 horas y el alta solamente hasta
resolución completa de todos los síntomas. Ver sección 4.3 Contraindicaciones.

MINISTERIO
· Angioedema ­ Intestino

Se ha descrito la aparición de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la
ECA. Estos pacientes pueden presentar dolor abdominal (con o sin nauseas o vómitos); en
algunos casos también se presenta angioedema facial. Los síntomas del angioedema intestinal se
resuelven después de interrumpir el tratamiento con los inhibidores de la ECA.

No se ha obtenido experiencia suficiente del uso de Acovil en niños, en pacientes con alteración
grave de la función renal (aclaración de creatinina por debajo de 20 ml/min por un área corporal
de 1,73 m2 ) y en pacientes con diálisis.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Deberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril se esté
utilizando concomitantemente.

· Combinaciones contraindicadas:

– Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: Se han descrito reacciones de
hipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en el transcurso de la diálisis
con ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con
inhibidores de la ECA.
– Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidad con sulfato
de dextrano (Ver «Contraindicaciones»).

· Combinaciones que no se recomiendan

– Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio: deberá preverse un aumento de las
concentraciones séricas de potasio. La administración concomitante de ramipril con
diuréticos ahorradores de potasio (e.j. espironolactona) o con sales de potasio necesita un
control minucioso del potasio sérico.

· Combinaciones con precaución

– Antihipertensores (p.e.: diuréticos) y otras sustancias con potencial antihipertensor, (p.e.:
nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): Hay que prever una potenciación del efecto
antihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar los apartados «Advertencias y
precauciones especiales de empleo», «Reacciones adversas» y «Dosis y administración»).Se
recomienda un control regular del potasio sérico en pacientes con esta terapia diurética
concomitante.

– Vasopresores simpaticomiméticos: Estos pueden reducir el efecto antihipertensor de Acovil.
Se recomienda un control especial de la tensión arterial.

– Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias
que pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad de alteraciones en el
hemograma. (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo)

– Sales de litio: Otros inhibidores de la ECA y por lo tanto posiblemente ramipril reducen la
excreción de sales de litio. Esto puede producir un incremento en los niveles séricos de litio y
aumentar el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio. Deben controlarse por
tanto los niveles de Litio.

– Antidiabéticos (p.e. insulina y derivados de la sulfonilurea): Posibilidad de una intensificación
en la reducción de la glucemia. Se sospecha que los inhibidores de la ECA potencian la
sensibilidad tisular a la insulina. En casos aislados, esta reducción puede provocar reacciones
hipoglucémicas. Se debe controlar con particular cuidado los niveles de glucosa en sangre en
la fase inicial de coadministración.

· Combinaciones a tener en cuenta

– Antiinflamatorios no esteroideos (indometacina) y ácido acetilsalicílico En caso de
administración concomitante de estas sustancias con inhibidores de la ECA y por lo tanto
presumiblemente con ramipril, debe preverse una atenuación del efecto de ramipril. Además el
tratamiento concomitante.

– Heparina: Posible incremento de los niveles de potasio sérico.

– Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.

– Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo de
ramipril.

– Terapia de desensibilización: la probabilidad y severidad de las reacciones anafilácticas y
anafilactoides a veneno de insecto, se ve aumentada por inhibición de la ECA. Se asume que
este efecto puede ocurrir también en relación con otros alérgenos

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
Ramipril no debe administrarse durante el embarazo (ver apartado 4.3 Contraindicaciones). Por lo
tanto, el embarazo deberá excluirse antes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la
gestación en aquellos casos en los que el tratamiento con inhibidores de la ECA sea indispensable.
Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse el tratamiento
con inhibidores de la ECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento.
Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de la
medicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible por un tratamiento sin inhibidores de la
ECA, o sea sin ramipril. De lo contrario existe el riesgo de producir daños en el feto.

Lactancia
Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de la paciente,
ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éste pueda ingerir
pequeñas cantidades del producto.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria

La disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente para concentrarse y
para reaccionar y por lo tanto influir sobre la conducción de vehículos y manejo de maquinaria.
Ello puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento, y con la ingesta de alcohol.
4.8 Reacciones adversas

Debido a que Acovil es un antihipertensivo, algunas de las reacciones adversas son secundarias a
su efecto hipotensor, que lleva a una compensación adrenérgica o hipoperfusión orgánica. La
inhibición de la ECA u otras acciones farmacológicas de este tipo de medicamentos son la causa
de otras numerosas reacciones adversas (ej: efectos sobre el balance electrolítico, ciertas
reacciones anafilactoides y reacciones inflamatorias de la membrana mucosa)

Frecuentes (1/100, < 1/10): - Tracto respiratorio: Tos seca irritativa.Esta suele empeorar por la noche cuando el paciente está en decúbito y ocurre más frecuentemente en mujeres y en no fumadores

Poco frecuentes (1/1000, < 1/100) : - Gastrointestinales: Nauseas - Piel: Exantema, prurito, urticaria, angioedema. El angioedema de lengua, garganta o laringe puede evolucionar a una situación de riesgo vital y requiere medidas de urgencia. También puede aparecer angioedema de intensidad leve, por ejemplo de afectación maleolar. - Ojos: conjuntivitis - Sistema nervioso central: Dolor de cabeza, alteraciones del equilibrio, taquicardia, debilidad, - Hepáticas: incremento de la bilirrubina sérica y/o enzimas hepáticas, hepatitis hepatocelular o colestática. - Urogenital: Aumento de la creatinina y de la urea y el potasio séricos (más probable cuando se administran diuréticos), insuficiencia renal. Deterioro de la función renal que puede evolucionar hasta insuficiencia renal aguda.

Raras (1/10000, < 1/1000): - Gastrointestinal: Cambios en los sabores, sequedad de boca, vómitos, estreñimiento, diarrea, glositis, reacciones inflamatorias de la boca y del sistema gastrointestinal, dolor abdominal, indigestión. - Piel: Enrojecimiento, edema periférico - Audición: Tinnitus. Alteración de la audición. - Cardiovascular: palpitaciones, cambios en la regulación ortostática, angina pectoris, arritmias, síncope, hipotensión. - Higado: Se ha observado incremento de enzimas pancreáticas que pueden conducir a unapancreatitis, daño hepático, y casos aislados de insuficiencia hepática. Riñón: Incremento del potasio sérico. - Tracto respiratorio: Bronquitis, broncoespasmo, disnea, congestión nasal, rinitis, sinusitis. - Sistema musculoesquelético: Calambres musculares - Neurológico: temblor - Mental: depresión, nerviosismo, ansiedad, cansancio, alteraciones del sueño, confusión - Ojos: alteraciones visuales - Sistema nervioso central: Mareo, neurastenia. - Otros: Pérdida de apetito, alteraciones del gusto y del olfato (p.e. sabor metálico), pérdida parcial o total del gusto. Impotencia eréctil transitoria, reducción de la líbido, sudoración. Aumento y severidad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos

Se han observado casos ocasionales de las siguientes: Hipotensión grave, isquemia miocárdica o
isquemia cerebral, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular transitorio, ictus,
empeoramiento de la perfusión por estenosis, aparición o empeoramiento del fenómeno de
Reynaud o parestesias. Descenso del sodio sérico que puede provocar el deterioro de una
proteinuria pre-existente (aunque los inhibidores de la ECA generalmente reducen la proteinuria)
o incremento de la diuresis (en conexión con una mejora del funcionamiento cardíaco)

Fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, aumento de los títulos de anticuerpos antinucleares,
eosinofilia, reacciones de la piel, fotosensibilidad y otras respuestas dermatológicas con varios
grados de severidad. Se han comunicado algunos casos de reacciones de la piel maculopapular,
pénfigo, exacerbación de la psoriasis y reacciones tipo psoriático, exantema penfigoide o
liquenoide, enantema, eritema multiforme. Síndrome de Steven Johnson, necrólisis epidérmica
tóxica, alopecia y onicolisis. Se han observado casos ocasionales de pancreatitis o daño hepático
(incluyendo insuficiencia hepática aguda).

Valores de laboratorio: reducción de moderada a severa del número de hematíes y de la
hemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose incluso neutropenia). En
casos aislados se han producido anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia o depresión de
la médula ósea.

Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientes con
insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (e.j. lupus eritematoso o
esclerodermia) o en pacientes tratados con con otros medicamentos que pueden afectar al cuadro
hemático (ver interacciones y Advertencias» y precauciones de empleo)

4.9. Sobredosificación

En caso de sobredosificación, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión, bradicardia,
shock, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.
El tratamiento a aplicar dependerá de como y cuando fue administrado el fármaco y del tipo y
gravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar el ramipril que todavía
no se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración de adsorbentes, sulfato sódico; si
es posible durante los primeros 30 minutos). Las funciones vitales y orgánicas deberán controlarse
y dado el caso, preservarse, bajo condiciones de vigilancia intensiva. Además de la reposición del
volumen y electrolitos se considerará la administración de catecolaminas o de angiotensina II.
No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pH
urinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de ramipril o
ramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis o hemofiltración
consultar el apartado «Contraindicaciones».

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

El ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzima
dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasa II). Esta
enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasconstrictora activa,
angiotensina II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivel plasmático y
tisular.
La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la escisión de la bradicinina
produce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula la liberación de
aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de aldosterona. El incremento en la
actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos cardioprotectores y
endotelioprotectores observados en la experimentación animal. Todavía no ha podido
determinarse, en que medida esta acción también es responsable de ciertos efectos indeseables
(p.e. tos con sensación de cosquilleo en la garganta).
En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la diabetes mellitus y por tanto la necesidad de diálisis o trasplante

renal.

En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril a las dosis
de 1.25, 2.5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoría pacientes no
diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70 ml/min) y proteinuria
persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramipril mostró una reducción en la tasa
de descenso de la filtración glomerular superior a placebo a los 3 meses de tratamiento, siendo
ésta mayor en los pacientes que fueron tratados con la dosis más alta de ramipril y con niveles de
creatinina mayores.

Características farmacodinámicas

La administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterial periférica.
Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni el filtrado
glomerular.
La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presión en
posición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardíaca.
En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se ha
detectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral.
El efecto máximo de la dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas después de la
administración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolonga habitualmente
durante 24 horas.
El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiesta
gradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor se mantiene a lo
largo de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración.
La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbado
incremento (rebote) de la presión arterial.

En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con un riesgo
cardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes de enfermedad
cardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedad vascular periférica) o
debido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria,
hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de colesterol HDL, fumador
habitual), se administró ramipril a una dosis de 10 mg/día junto con la terapia estándar a unos
9200 pacientes de forma preventiva. Este estudio demostró que ramipril reduce en un 22%, de
forma significativa, la incidencia del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular. Además
ramipril reduce la mortalidad total en un 16%, así como la necesidad de revascularizaciones en un
15% y retrasa el comienzo y progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. Ramipril reduce
el riesgo de desarrollo de la nefropatía manifiesta en un 24% respecto a placebo, tanto en la
población global como en los diabéticos. Ramipril reduce también significativamente la aparición
de microalbuminuria respecto a placebo, en un 10% en el total de la población, y en un 8% en los
diabéticos. Estos efectos se observaron tanto en pacientes hipertensos como en normotensos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
El profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de «primer paso» que
es esencial para la formación del único metabolito activo a ramiprilato (hidrólisis que se efectúa
principalmente en el hígado).
Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y transformado en ramipril-
dicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y transformado en ramiprilato-
dicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta activación/metabolización del profármaco,
aproximadamente el 20% del ramipril administrado por vía oral es biodisponible.
Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radiactivamente, aproximadamente el
40% de la radiactividad total se excreta por las heces y aproximadamente el 60% por la orina.
Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de la dosis ha
sido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el 50% se eliminaron
aparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosa de ramiprilato,
aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos se encontraron en la orina, indicando
una eliminación no renal de ramiprilato de aproximadamente el 30%. Tras la administración oral
de 5 mg de ramipril en pacientes con drenaje de vías biliares, aproximadamente la misma cantidad
de ramipril y de sus metabolitos se excretó por la orina y por la bilis durante las primeras 24
horas.
Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificado como
ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y ramipril-dicetopiperacina
representan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidad total, de donde se infiere que el
ramipril no metabolizado ascendía al 2% aproximadamente.
Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril pasa a leche materna.
El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse a través
de la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintas vías de
eliminación, la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. La administración simultánea
de ramipril con la comida no tiene un efecto significativo en la absorción.
Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 hora después de su
administración oral. El período de vida media de eliminación de ramipril es de aproximadamente
1 hora. Los picos plasmáticos de concentración de ramiprilato se alcanzan de 2 a 4 horas después
de la administración de ramipril.
Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. La distribución
inicial y fase de eliminación tiene un período de vida media aproximado de 3 horas. Seguida por
una fase intermedia (período de vida media aproximada de 15 horas) y de una fase terminal con
concentraciones plasmáticas de ramiprilato muy reducidas y un período de vida media
aproximada de 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la lenta disociación de ramiprilato de su
estrecha, pero a la vez saturable, unión con la ECA.
A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 o más mg de ramipril alcanza un estado
de equilibrio estable de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente.
El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas en condiciones
de dosis múltiple.
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de 90
litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato es
aproximadamente 500 litros.
La unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56%
aproximadamente.
En probandos sanos, entre 65 y 76 años, la cinética de ramipril y de ramiprilato son similares a las
obtenidas con probandos sanos jóvenes.
La excreción renal del ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y el
aclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da como resultado
unas altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que diminuyen más lentamente que en las
personas con función renal normal.
Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepática retarda
la activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los niveles plasmáticos de
ramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato.
Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras la administración
oral de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda
La administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, con una DL50
superior a 10.000 mg/kg en el ratón y la rata y superior a 1000 mg/kg p.c. en el perro Beagle.

Toxicidad crónica
Se realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosis diarias
del orden de 40 mg/kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos y anemia. A la
dosis diaria de 3,2 mg/kg o superiores, aparecieron algunas evidencias de cambios en la
morfología renal (atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos pueden ser explicados en
términos farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia. Dosis diarias de 2 mg/kg
fueron toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. La atrofia tubular aparece sólo en rata pero
no en perro y en mono.
Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumento reactivo de
la producción de renina motivado por la reducción en la formación de angiotensina II) se detectó
un pronunciado aumento del aparato yuxtaglomerular en perro y en mono especialmente con dosis
diarias de 250 mg/kg o superiores. En perro y mono se han encontrado signos de desviación en los
electrolitos plasmáticos y variaciones del cuadro hemático. En perro y mono se toleraron dosis
diarias de 2,5 mg/kg y 8 mg/kg respectivamente, sin efectos nocivos.

Toxicología de la reproducción
Los estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaron propiedades
teratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. La administración de
ramipril a ratas hembra durante los períodos fetal y de lactancia produjeron daño renal irreversible
(dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a partir de una dosis de 50 mg/kg p.c.
Cuando los inhibidores de la ECA han sido administrados a mujeres en el segundo y tercer
trimestre de la gestación, se han notificado casos, algunas veces en conjunción con
oligohidramnios (supuestamente como resultado de la insuficiencia renal fetal), de efectos
perjudiciales sobre el feto y el recién nacido que incluían deformidad craneofacial, hipoplasia
pulmonar, contracturas de las extremidades fetales, hipotensión, anuria, insuficiencia renal
reversible e irreversible y muerte. También se observó en humanos prematuridad, retraso del
crecimiento intrauterino y persistencia del agujero de Botal, aunque no se puede asegurar que
estos fenómenos sean consecuencia de la exposición a los inhibidores de la ECA.

Inmunotoxicología
De los ensayos de toxicología no se infiere ningún defecto inmunotóxico de ramipril.

Mutagenicidad
Los exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos de
comprobación no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas ni genotóxicas.

Potencial neoplásico
Los estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectos
tumorígenos.
La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con hiperplasia celular
oxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a cambios morfológicos, y
no una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Relación de excipientes
Hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina y
estearilfumarato sódico, óxido férrico amarillo (E 172) (Acovil 2,5 mg comprimidos), óxido
férrico rojo (E 172) (Acovil 5 mg comprimidos)

6.2 Incompatibilidades
No aplicable

6.3 Período de validez
La caducidad es de 5 años, ramipril no se debe administrar transcurrida la fecha de caducidad
declarada en el envase.

6.4 Precauciones especiales de conservación
No se requieren condiciones especiales para su conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envase de 28 comprimidos de 1,25 – 2,5 – 5 -10 mg, presentados en blister con envase calendario.
Envase clínico de 500 comprimidos de 2,5 – 5 mg, presentados en blister con envase unidosis.

6.6 Instrucciones de uso
Los comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido, durante o
después de las comidas.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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sanofi-aventis, S.A.
Josep Pla, 2
08019 Barcelona

Texto revisado: Diciembre 2007