PROGRAF 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 10 ampollas

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TACROLIMUS
Código Nacional:	680678
Código Registro:	61004
Nombre de presentación:	PROGRAF 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 10 ampollas
Laboratorio:	ASTELLAS PHARMA, S.A.
Fecha de autorización:	1996-07-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1996-07-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Prograf 5 mg/ml Concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de tacrolimus.
Excipientes: 200 mg de aceite de ricino polioxietilenhidrogenado y 638 mg de alcohol
deshidratado.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión intravenosa.

El concentrado es una solución incolora transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores de aloinjertos hepáticos, renales o cardiacos.

Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con con otros medicamentos
inmunosupresores.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Prograf requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente
cualificado y equipado. Únicamente médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y en el
manejo de pacientes con trasplantes deben recetar este medicamento y realizar cambios en el
régimen inmunosupresor.

Consideraciones generales
La dosis inicial recomendada indicada más adelante es con fines orientativos. La dosis de Prograf
debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de cada paciente
individualmente, con la ayuda de la monitorización de los niveles en sangre (ver más adelante las
concentraciones valle en sangre total recomendadas). En caso de que se observen síntomas
clínicos de rechazo, debe considerarse la modificación del régimen inmunosupresor.
Prograf puede administrarse por vía intravenosa u oral. En general, la administración puede
iniciarse por vía oral. En caso necesario, puede administrarse el contenido de la cápsula en forma
de suspensión en agua a través de una sonda nasogástrica.
Prograf se administra habitualmente en combinación con otros inmunosupresores durante el
periodo postoperatorio inicial. La dosis de Prograf puede variar dependiendo de la pauta
inmunosupresora elegida.

Método de administración

El concentrado debe utilizarse para infusión intravenosa únicamente después de haberse diluido
con un vehículo adecuado.
La concentración de la solución para infusión debe estar dentro del intervalo 0,004­0,100 mg/ml.
El volumen total de infusión durante un periodo de 24 horas debe ser de 20-500 ml. La solución
diluida no debe administrarse como bolo (ver apartado 6.6).

Duración del tratamiento
Los pacientes deben pasar de la administración intravenosa a la administración oral tan pronto
como las circunstancias individuales lo permitan. La terapia intravenosa no debe prolongarse
durante más de 7 días.

Recomendaciones de dosificación – Trasplante hepático
Profilaxis del rechazo del trasplante – adultos
El tratamiento oral con Prograf debe comenzar a una dosis de 0,10-0,20 mg/kg/día, dividida en
dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse
aproximadamente 12 horas después de que haya finalizado la cirugía.
En caso de que la administración por vía oral no sea posible debido al estado clínico del paciente,
deberá iniciarse la terapia intravenosa con 0,01-0,05 mg/kg/día en forma de infusión continua
durante 24 horas.
Profilaxis del rechazo del trasplante – pacientes pediátricos
Debe administrarse una dosis inicial de 0,30 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por
la mañana y por la noche). Si el estado clínico del paciente impide la administración oral, deberá
administrarse una dosis intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/día, en forma de infusión continua
durante 24 horas.
Ajuste de dosis durante el periodo postrasplante en pacientes adultos y pediátricos
La dosis de Prograf se reduce generalmente durante el periodo postrasplante. En algunos casos, es
posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia
basada en Prograf. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la
farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.
Tratamiento del rechazo – pacientes adultos y pediátricos
Se han utilizado dosis elevadas de Prograf, tratamiento concomitante con corticosteroides y la
introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de
rechazo. Si se observan signos de toxicidad (por ejemplo, reacciones adversas graves, ver sección
4.8.), puede ser necesario reducir la dosis de Prograf. Para la conversión a Prograf, se debe iniciar
el tratamiento con la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresión primaria.
Para la información relativa al paso de ciclosporina a Prograf, ver «Ajustes de dosis en
poblaciones específicas de pacientes».

Recomendaciones de dosificación – Trasplante renal
Profilaxis del rechazo del trasplante – adultos
El tratamiento con Prograf debe comenzar con una dosis de 0,20-0,30 mg/kg/día, dividida en dos
tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse dentro de las
24 horas después de que haya finalizado la cirugía.
En caso de que la administración por vía oral no sea posible debido al estado clínico del paciente,
deberá iniciarse la terapia intravenosa con 0,05-0,10 mg/kg/día en forma de infusión continua
durante 24 horas.
Profilaxis del rechazo del trasplante – pacientes pediátricos
Se debe administrar una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo,
por la mañana y por la noche). Si la situación clínica del paciente impide la administración oral
debe administrarse una dosis intravenosa inicial de 0,075-0,100 mg/kg/día como infusión continua
durante 24 horas.
Ajuste de dosis durante el periodo postrasplante en pacientes adultos y pediátricos
La dosis de Prograf se reduce generalmente durante el periodo postrasplante. En algunos casos, es
posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una terapia doble
basada en Prograf. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la
farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.
Tratamiento del rechazo – pacientes adultos y pediátricos
Se han utilizado dosis elevadas de Prograf, tratamiento concomitante con corticosteroides y la
introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de
rechazo. Si se observan signos de toxicidad (por ejemplo, reacciones adversas graves, ver sección
4.8.), puede ser necesario reducir la dosis de Prograf. Para la conversión a Prograf, se debe iniciar
el tratamiento con la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresión primaria.
Para la información relativa al paso de la ciclosporina a Prograf, ver «Ajustes de dosis en
poblaciones específicas de pacientes».

Recomendaciones de dosificación – Trasplante cardiaco
Profilaxis del rechazo del trasplante ­ adultos
Se puede utilizar Prograf con inducción con anticuerpos (permitiendo un comienzo retrasado de la
terapia con Prograf) o de forma alternativa sin inducción con anticuerpos en pacientes
clínicamente estables.
Tras inducción con anticuerpos, el tratamiento con Prograf oral debe comenzar con una dosis de
0,075 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La
administración debe iniciarse a los 5 días de finalizar la cirugía, tan pronto como se estabilice la
situación clínica del paciente. Si no puede administrarse la dosis por vía oral debido a la situación
clínica del paciente, debe iniciarse la terapia intravenosa con 0,01 a 0,02 mg/kg/día en forma de
infusión continua durante 24 horas.
Se ha publicado una estrategia alternativa en la que se administra tacrolimus oral en las 12 horas
posteriores al trasplante. Este enfoque se ha reservado para pacientes sin alteraciones de los
órganos (por ej. disfunción renal). En este caso se utilizó una dosis inicial de tacrolimus oral de 2
a 4 mg al día en combinación con micofenolato mofetilo y corticosteroides, o en combinación con
sirolimus y corticosteroides.
Profilaxis del rechazo del trasplante – pacientes pediátricos
Se ha utilizado Prograf con o sin inducción con anticuerpos en trasplante de corazón pediátrico.
En los pacientes sin inducción con anticuerpos, si se inicia la terapia intravenosa con Prograf, la
dosis inicial recomendada es de 0,03-0,05 mg/kg/día en forma de infusión continua durante 24
horas, cuyo objetivo es conseguir concentraciones de tacrolimus en sangre total de 15-25 ng/ml.
Los pacientes deben pasar a la administración oral tan pronto como sea clínicamente posible. La
primera dosis de terapia oral debe ser 0,30 mg/kg/día comenzando de 8-12 horas tras suspender la
administración intravenosa.
Tras inducción con anticuerpos, si se inicia la terapia oral con Prograf, la dosis de inicio
recomendada es de 0,10-0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por
la noche).
Ajuste de dosis durante el periodo postrasplante en pacientes adultos y pediátricos
La dosis de Prograf se reduce generalmente durante el periodo postrasplante. La mejoría en el
estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus, y hacer
necesarios posteriores ajustes de dosis.
Tratamiento del rechazo – pacientes adultos y pediátricos
Se han utilizado dosis elevadas de Prograf, tratamiento concomitante con corticoesteroides, y la
introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de
rechazo.
En los pacientes adultos que se convierten a Prograf, se debe administrar una dosis oral inicial de
0,15 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).
En los pacientes pediátricos que se convierten a Prograf, se debe administrar una dosis oral inicial
de 0,20-0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).
Para ver la información relativa al paso de ciclosporina a Prograf, ver «Ajustes de dosis en
poblaciones específicas de pacientes».

Recomendaciones de dosificación – Tratamiento del rechazo, otros aloinjertos
Las recomendaciones de dosis para los trasplantes de pulmón, páncreas e intestino se basan en
datos limitados de ensayos clínicos prospectivos. En los pacientes trasplantados de pulmón se ha
utilizado Prograf con una dosis oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/día, en los pacientes trasplantados
de páncreas a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/día y en trasplante intestinal a una dosis oral
inicial de 0,3 mg/kg/día.
Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes
Pacientes con insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para
mantener los niveles mínimos en sangre dentro de los límites recomendados.
Pacientes con insuficiencia renal
La función renal no afecta la farmacocinética de tacrolimus, por lo que generalmente no es
necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de tacrolimus, se
recomienda vigilar cuidadosamente la función renal (incluyendo determinaciones seriadas de la
concentración de creatinina en suero, el cálculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de
la producción de orina).
Pacientes pediátricos
En general, los pacientes pediátricos requieren dosis entre 1 ½ y 2 veces mayores, que las dosis
para los adultos para alcanzar niveles similares en sangre.
Pacientes ancianos
Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis
en los pacientes de edad avanzada.
Conversión de ciclosporina
Se debe tener precaución cuando se pasen los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina
a otro basado en Prograf (ver secciones 4.4 y 4.5). El tratamiento con Prograf debe iniciarse
después de evaluar las concentraciones de ciclosporina en sangre y la situación clínica del
paciente. Debe retrasarse la administración en presencia de niveles elevados de ciclosporina en
sangre. En la práctica, el tratamiento con Prograf se ha iniciado 12 – 24 horas después de la
interrupción del tratamiento con ciclosporina. La monitorización de los niveles de ciclosporina en
sangre continuará después de la conversión debido a que puede haberse afectado la eliminación de
ciclosporina.

Recomendaciones sobre la concentración diana de los niveles valle en sangre total
La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clínicas de rechazo y tolerancia de cada
paciente individual.
Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias técnicas de inmunoensayo disponibles para
determinar la concentración de tacrolimus en sangre total, incluido un enzimoinmunoensayo
semiautomatizado por micropartículas (MEIA). La comparación de las concentraciones que se
indican en la literatura publicada y los valores individuales determinados en la práctica clínica
debe evaluarse cuidadosamente, teniendo en consideración los métodos de análisis utilizados. En
la práctica clínica actual, los niveles en sangre total se determinan con métodos de inmunoensayo.
Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el inicio del periodo post-
trasplante. Cuando se administra por vía oral, los niveles valle en sangre deben analizarse
aproximadamente 12 horas después de la dosis, justo antes de la siguiente administración. La
frecuencia del control de los niveles en sangre debe estar basada en las necesidades clínicas.
Prograf es un medicamento de aclaramiento lento, por lo que pueden pasar varios días antes de
que los ajustes en la dosis se reflejen en los niveles en sangre. Los niveles sanguíneos valle deben
determinarse aproximadamente dos veces por semana durante el periodo post-trasplante
inmediato y después en forma periódica durante la terapia de mantenimiento. Los niveles valle de
tacrolimus en sangre deben monitorizarse también después de los ajustes de dosis, los cambios en
el régimen inmunosupresor, o después de la administración conjunta de sustancias que pudieran
afectar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (ver apartado 4.5).
El análisis de los estudios clínicos indica que la mayoría de los pacientes pueden ser controlados
con éxito si los niveles valle de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Es
necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente al interpretar los niveles en sangre total.
En la práctica clínica, los niveles valle en sangre total detectados suelen estar entre 5 y 20 ng/ml
en pacientes con trasplante hepático, y entre 10 y 20 ng/ml en pacientes con trasplante renal y
cardiaco durante el periodo postoperatorio temprano. Posteriormente, durante la terapia de
mantenimiento, se debe intentar mantener las concentraciones en sangre entre 5 y 15 ng/ml en los
pacientes con trasplante hepático, renal y cardiaco.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a tacrolimus o a otros macrólidos.
Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes, especialmente el aceite de ricino polioxietilen
hidrogenado o compuestos estructuralmente relacionados.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el periodo post-trasplante inicial, debe realizarse un control de los siguientes parámetros
de manera rutinaria: presión sanguínea, ECG, estado neurológico y visual, niveles de glucosa en
sangre en ayunas, niveles de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad
hepática y renal, parámetros hematológicos, valores de coagulación y determinación de proteínas
en plasma. En caso de que se observen variaciones clínicamente significativas, debe considerarse
un ajuste del régimen inmunosupresor.

Cuando se toma Prograf se deben evitar las preparaciones de herbolario que contienen la Hierba
de San Juan (Hypericum perforatum) u otras preparaciones de herbolario debido al riesgo de
interacciones que conducen a una disminución de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y
a un menor efecto clínico de tacrolimus (ver apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y
otras formas de interacción).
Debido a que los niveles sanguíneos de tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los
episodios de diarrea, se recomienda una monitorización adicional de las concentraciones de
tacrolimus durante los episodios de diarrea.

Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse
precaución cuando se administra tacrolimus a pacientes que han recibido previamente
ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.5).

La hipertrofia ventricular o la hipertrofia del septum, que aparecen en los informes como
cardiomiopatías, se han observado en raras ocasiones. En la mayor parte de los casos han sido
reversibles y han ocurrido principalmente en niños con concentraciones mínimas de tacrolimus en
sangre mucho más elevadas que los niveles máximos recomendados. Otros factores que se ha
observado que aumentan el riesgo de estas condiciones clínicas incluyen patología cardiaca
previa, uso de corticosteroides, hipertensión, disfunción renal o hepática, infecciones, sobrecarga
de líquidos y edema. Así, los pacientes de alto riesgo, en particular los niños pequeños y aquellos
que reciben un tratamiento inmunosupresor importante deben ser controlados, utilizando
procedimientos tales como ecocardiografía o ECG antes y después del trasplante (por ejemplo
inicialmente, a los tres meses y, posteriormente, a los 9-12 meses). En caso de que se observaran
alteraciones, debe evaluarse una reducción de la dosis de Prograf o el cambio de tratamiento a
otro agente inmunosupresor. Tacrolimus puede prolongar el intervalo QT, sin embargo en este
momento falta evidencia sustancial para demostrar que causa taquicardia ventricular en
entorchado. Debe tenerse precaución en pacientes en los que se ha diagnosticado o se sospecha el
Síndrome congénito de intervalo QT prolongado.

Se ha observado que algunos pacientes tratados con Prograf desarrollan trastornos
linfoproliferativos asociados con el virus Epstein Barr (VEB). Los pacientes que cambian al
tratamiento con Prograf no deben recibir un tratamiento antilinfocítico concomitante. Se ha
descrito que los niños muy pequeños (< 2 años), seronegativos para el VEB-VCA, tienen un mayor riesgo de desarrollar linfoproliferación. Por este motivo, en este grupo de pacientes debe evaluarse la serología para el VEB-VCA antes de iniciar el tratamiento con Prograf. Durante el tratamiento, se recomienda una vigilancia cuidadosa con PCR-VEB. Un resultado positivo de PCR-VEB puede persistir durante meses, y, por lo tanto, no es indicativo per se de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.

Al igual que con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones
malignas de la piel, debe minimizarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV utilizando ropa
protectora adecuada y empleando una crema protectora con un elevado factor de protección.
Al igual que con otros potentes agentes inmunosupresores, el riesgo de cáncer secundario es
desconocido (ver apartado 4.8).

Prograf 5 mg/ml Concentrado para solución para perfusión reconstituido puede producir irritación
en el lugar de la inyección cuando se administra accidentalmente arterial o perivasalmente.

Prograf 5 mg/ml Concentrado para solución para perfusión contiene aceite de ricino hidrogenado
y polioxietilenado que se ha descrito que puede provocar reacciones de tipo anafiláctico. Se
recomienda especial precaución en pacientes que recibieron previamente preparaciones con aceite
de ricino polioxietilenado, ya sea por inyección intravenosa o por infusión y en pacientes con
predisposición alérgica. Es posible reducir el riesgo de anafilaxis con la infusión lenta de Prograf
5 mg/ml Concentrado para solución para perfusión reconstituido o mediante la administración
previa de un antihistamínico.

Debe tenerse en consideración el contenido de etanol (638 mg/ml) de Prograf 5 mg/ml
Concentrado para solución para perfusión.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones metabólicas
El tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza a través de la CYP3A4. También existe
evidencia de metabolismo gastrointestinal a través del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso
concomitante de medicamentos o preparados de hierbas conocidas por inhibir o inducir CYP3A4
puede afectar al metabolismo de tacrolimus y, por lo tanto, elevar o disminuir su nivel sanguíneo.
Por ello, se recomienda monitorizar los niveles sanguíneos de tacrolimus cuando se utilizan de
forma concomitante sustancias con potencial de alterar el metabolismo de CYP3A, y ajustar de
forma apropiada la dosis de tacrolimus para mantener una exposición similar de tacrolimus (ver
secciones 4.2 y 4.4).

Inhibidores del metabolismo
Se ha demostrado clínicamente que las siguientes sustancias aumentan los niveles sanguíneos de
tacrolimus:

MINISTERIO
Se han observado interacciones fuertes con agentes antifúngicos como ketoconazol, fluconazol,
itraconazol y voriconazol, el antibiótico macrólido eritromicina o inhibidores de la proteasa VIH
(por ejemplo, ritonavir). El uso concomitante de estas sustancias puede requerir menores dosis de
tacrolimus en prácticamente todos los pacientes. Se han observado interacciones más débiles con
clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo, danazol,
etinilestradiol, omeprazol y nefazodona.
Se ha demostrado in vitro que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del
metabolismo de tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína,
mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipino, noretisterona, quinidina,
tamoxifeno,troleandomicina.
Se ha descrito que el jugo de pomelo eleva el nivel sanguíneo de tacrolimus, y por lo tanto debe
evitarse.

Inductores del metabolismo
Se ha demostrado clínicamente que las siguientes sustancias disminuyen los niveles sanguíneos de
tacrolimus: Se han observado interacciones fuertes con rifampicina, fenitoína o Hierba de San
Juan (Hypericum perforatum) que pueden requerir mayores dosis de tacrolimus en prácticamente
todos los pacientes. También se han observado interacciones clínicamente significativas con
fenobarbital. Se ha demostrado que las dosis de mantenimiento de corticoesteroides reducen los
niveles sanguíneos de tacrolimus.
Dosis elevadas de prednisona o metilprednisolona administradas para el tratamiento del rechazo
agudo pueden aumentar o disminuir los niveles sanguíneos de tacrolimus.
Carbamacepina, metamizol e isoniazida pueden disminuir las concentraciones de tacrolimus.

Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de con otros medicamentos
Tacrolimus es un conocido inhibidor de CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con
medicamentos conocidos por metabolizarse por vías dependientes de CYP3A4 puede afectar el
metabolismo de dichos medicamentos.
La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra simultáneamente con tacrolimus.
Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos aditivos/sinérgicos. Por este motivo, no se
recomienda la asociación de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución cuando se
administra tacrolimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).
Se ha demostrado que tacrolimus eleva el nivel sanguíneo de fenitoína.
Debido a que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en
esteroides conduciendo a un aumento de la exposición hormonal, se debe tener una especial
precaución cuando se decidan los métodos anticonceptivos.
Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrolimus y las estatinas. Los datos
disponibles sugieren ampliamente que la farmacocinética de las estatinas no se modifica por la
administración concomitante de tacrolimus.
Datos en animales han mostrado que tacrolimus puede disminuir potencialmente el aclaramiento y
aumentar la vida media de pentobarbital y fenazona.

Otras interacciones que han producido efectos clínicos perjudiciales
El uso concurrente de tacrolimus con medicamentos con conocidos efectos nefrotóxicos o
neurotóxicos puede elevar el nivel de toxicidad (por ejemplo, antibióticos aminoglucósidos,
inhibidores de la girasa, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprim, AINEs, ganciclovir o
aciclovir).
Se ha observado el aumento de la nefrotoxicidad después de la administración de anfotericina B e
ibuprofeno junto con tacrolimus.
Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperpotasemia, o puede elevar la
hiperpotasemia previa, debe evitarse la toma elevada de potasio o diuréticos ahorradores de
potasio (por ejemplo, amilorida, triamterene o espironolactona).
Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas
pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas
vivas atenuadas.

Consideraciones respecto a la unión a proteínas
Tacrolimus se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Deben considerarse posibles
interacciones con con otros medicamentos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas
(por ejemplo, AINE, anticoagulantes orales o antidiabéticos orales).

4.6 Embarazo y lactancia

Datos en humanos demuestran que tacrolimus es capaz de atravesar la placenta. Los datos
disponibles limitados de receptores de trasplante de órganos no muestran ninguna evidencia de un
aumento del riesgo de efectos adversos a lo largo y al finalizar el embarazo con tacrolimus
comparado con otros fármacos inmunosupresores. Hasta el momento no existen disponibles otros
datos epidemiológicos relevantes. Debido a la necesidad de tratamiento, se puede considerar
tacrolimus en mujeres embarazadas cuando no existe ninguna alternativa más segura y cuando los
beneficios potenciales justifican el riesgo para el feto.
En caso de exposición en el útero, se recomienda monitorizar potenciales efectos adversos de
tacrolimus en el recién nacido (especialmente los efectos en los riñones). Existe un riesgo de parto
prematuro (< 37 semanas) así como de hiperkalemia en el recién nacido, que sin embargo se normaliza de forma espontánea. En ratas y conejos, tacrolimus causó toxicidad embriofetal a dosis que demostraron toxicidad en la madre (ver apartado 5.3). En las ratas tacrolimus afecta a la fertilidad de los machos (ver apartado 5.3).

Lactancia
Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna. Como no es
posible descartar los efectos perjudiciales sobre el recién nacido, las pacientes no deben
amamantar a sus hijos mientras estén bajo tratamiento con Prograf.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es relevante.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de reacciones adversas asociadas con el uso de medicamentos inmunosupresores es con
frecuencia difícil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso
conjunto de con otros medicamentos.

Muchas de las reacciones adversas que se indican a continuación son reversibles y/o responden a
una reducción de la dosis. La administración oral parece estar asociada con una menor incidencia
de efectos adversos en comparación con la administración intravenosa. Las reacciones adversas se
enumeran a continuación en orden descendente de frecuencia de manifestación: muy frecuentes
(1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos cardiacos
frecuentes: alteraciones isquémicas de las arterias coronarias, taquicardia
poco frecuentes: arritmias ventriculares y parada cardiaca, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías,
raras: Derrame pericárdico
muy raras: Ecocardiograma anormal

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
frecuentes: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, análisis de hematíes anormal
poco frecuentes: coagulopatías, análisis de coagulación y hemorragia anormales, pancitopenia,
raras: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia

Trastornos del sistema nervioso
muy frecuentes: temblor, dolor de cabeza
frecuentes: Convulsiones, alteraciones de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías
Poco frecuentes: coma, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares,
raras: hipertonía
muy raras: miastenia

Trastornos oculares
frecuentes: visión borrosa, fotofobia, alteraciones oculares
poco frecuentes: Cataratas
raras: Ceguera

Trastornos del oído y del laberinto
frecuentes: acúfenos
poco frecuentes: hipoacusia
raras: Sordera neurosensorial
muy raras: dificultad de audición

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
frecuentes: disnea, alteraciones del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis, resfriado,
poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma
raras: síndrome disneico agudo respiratorio

Trastornos gastrointestinales
muy frecuentes: diarrea, náusea
frecuentes: trastornos inflamatorios gastrointestinales, perforación y úlceras gastrointestinales,
poco frecuentes: íleo paralítico, peritonitis, pancreatitis aguda y crónica, aumento de amilasa sanguínea,
raras: «subileus», pseudoquiste pancreático

Trastornos renales y urinarios
muy frecuentes: insuficiencia renal
frecuentes: fallo renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular renal, nefropatía tóxica,
poco frecuentes: anuria, síndrome urémico hemolítico
muy raras: nefropatía, cistitis hemorrágica

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
frecuentes: prurito, rash, alopecia, acné, aumento de la sudoración
poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad
raras: necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)
muy raras: síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
frecuentes: artralgia, calambres musculares, dolor en las extremidades, dolor de espalda
poco frecuentes: alteraciones de las articulaciones

Trastornos endocrinos
raras: hirsutismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
muy frecuentes: hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperpotasemia
frecuentes: hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia,
poco frecuentes: deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia

Infecciones e infestaciones
Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrolimus
tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede
agravarse la evolución de las infecciones preexistentes. Pueden producirse infecciones generalizadas y
localizadas.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
frecuentes: disfunción primaria del injerto

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias. Se han notificado
neoplasias benignas, así como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados con VEB y
neoplasias de piel asociadas al tratamiento con tacrolimus.

Trastornos vasculares
muy frecuentes: hipertensión
frecuentes: hemorragias, sucesos tromboembólicos e isquémicos, alteraciones vasculares
poco frecuentes: infarto, trombosis venosa profunda de las extremidades, shock

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
frecuentes: astenia, alteraciones febriles, edema, dolor y malestar, aumento de la fosfatasa alcalina
poco frecuentes: fallo multiorgánico, enfermedad semejante a la gripe, intolerancia a la temperatura,
raras: sed, caída, opresión del pecho, disminución de la movilidad, úlcera
muy raras: incremento del tejido graso

Trastornos del sistema inmunológico
Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver apartado 4.4).

Trastornos hepatobiliares
frecuentes: alteraciones de la función y enzimas hepáticas, colestasis e ictericia, daño
raras: trombosis arterial hepática, enfermedad hepática venoclusiva
muy raras: insuficiencia hepática, estenosis del conducto biliar

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina

Trastornos psiquiátricos
muy frecuentes: insomnio
frecuentes: síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, ánimo deprimido,
poco frecuentes: alteraciones psicóticas

4.9 Sobredosis

La experiencia en relación con la sobredosificación es limitada. Se han descrito varios casos de
sobredosis accidental; entre los síntomas observados están: temblor, cefaleas, náusea y vómitos,
infecciones, urticaria, letargo, aumento en los niveles de nitrógeno uréico en sangre y
concentraciones elevadas de creatinina en suero, y aumento de los niveles de alanina-
aminotransferasa.
No existe un antídoto específico para Prograf. En caso de que se produzca una sobredosis, deben
implementarse los métodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomático.
Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las proteínas del
plasma y los eritrocitos, es de suponer que tacrolimus no es dializable. En pacientes aislados con
niveles en plasma muy elevados, la hemofiltración o la hemodiafiltración han resultado eficaces
para reducir las concentraciones tóxicas. En casos de intoxicación oral puede resultar útil el
lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (como el carbón activado), si se utilizan poco después de
la ingesta.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor de tipo macrólido, código ATC: L04A A05

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unión a una proteína
citosólica (FKBP12), que es la responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El
complejo FKBP12-tacrolimus se une de forma específica y competitiva a la calcineurina,
inhibiéndola. Esto produce una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de
señales en las células T, lo que impide la transcripción de un grupo concreto de genes de
linfocinas.

MINISTERIO
Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en
experimentos tanto in vivo como in vitro.
En particular, tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales
responsables del rechazo del implante. Tacrolimus inhibe la activación de las células T y la
proliferación de los linfocitos B dependiente de las células T auxiliares, así como la formación de
linfocinas (como las interleucinas 2, 3 y -interferón y la expresión del receptor de la interleucina-
2).

Resultados de los datos publicados en otros trasplantes primarios de órganos
Prograf ha llegado a ser un tratamiento aceptado como medicamento inmunosupresor primario
después del trasplante de páncreas, pulmón e intestinal. En estudios prospectivos publicados se
investigó tacrolimus como inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes después
de trasplante de pulmón, en 475 pacientes después del trasplante de páncreas y en 630 pacientes
después del trasplante intestinal. En general, el perfil de seguridad de tacrolimus en estos estudios
publicados pareció ser similar al informado en los estudios extensos, en que se utilizó tacrolimus
como tratamiento primario en trasplante hepático, renal y cardíaco. A continuación se resumen los
resultados de eficacia de los estudios más extensos en cada indicación.
Trasplante de pulmón
El análisis intermedio de un estudio multicéntrico reciente examinó 110 pacientes que se
aleatorizaron en una proporción 1:1 a tacrolimus o ciclosporina. Tacrolimus se inició en infusión
intravenosa continua en una dosis de 0,01 a 0,03 mg/kg/día y tacrolimus oral se administró en una
dosis de 0,05 a 0,3 mg/kg/día. Se informó una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en
los pacientes tratados con tacrolimus comparado con los tratados con ciclosporina (11,5%
comparado con 22,6%) y una menor incidencia de rechazo crónico, el síndrome de bronquiolitis
obliterante (2,86% comparado con 8,57%), en el primer año después del trasplante. La
supervivencia de pacientes a un año fue de 80,8% en el grupo de tacrolimus y 83% en el grupo de
ciclosporina (Treede y cols., 3rd ICI San Diego, EE.UU., 2004; Abstract 22).
Otro estudio aleatorizado incluyó 66 pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 67
pacientes en el grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inició como una infusión intravenosa
continua en una dosis de 0,025 mg/kg/día y tacrolimus por vía oral se administró en una dosis de
0,15 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como
objetivo de 10 a 20 ng/mL. La supervivencia de pacientes a 1 año fue de 83% en el grupo de
tacrolimus y 71% en el grupo de ciclosporina, las tasas de supervivencia a 2 años fueron 76% y
66%, respectivamente. Los episodios de rechazo agudo por 100 paciente-días fueron
numéricamente inferiores en el grupo de tacrolimus (0,85 episodios) que en el grupo de
ciclosporina (1,09 episodios). La bronquiolitis obliterante apareció en el 21,7% de los pacientes
en el grupo de tacrolimus comparado con 38,0% de los pacientes en el grupo de ciclosporina (p =
0,025). Un número significativamente mayor de pacientes tratados con ciclosporina (n = 13)
requirieron un cambio a tacrolimus comparado con los pacientes tratados con tacrolimus que
requirieron el cambio a ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan y cols., Ann Thoracic Surg
1995;60:580).
En otro estudio realizado en dos centros, se aleatorizó a 26 pacientes a tacrolimus comparado con
24 pacientes asignados al grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inició como infusión intravenosa
continua en una dosis de 0,05 mg/kg/día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,1 a 0,3
mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo
de 12 a 15 ng/mL. Las tasas de supervivencia a 1 año fueron 73,1% en el grupo de tacrolimus
comparado con 79,2% en el grupo de ciclosporina. La libertad de rechazo agudo fue superior en el
grupo de tacrolimus en 6 meses (57,7% comparado con 45,8%) y en 1 año después del trasplante
pulmonar (50% comparado con 33,3%) (Treede y cols., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Los tres estudios demostraron tasas de supervivencia similares. Las incidencias de rechazo agudo
fueron numéricamente inferiores con tacrolimus en los tres estudios, y uno de los estudios notificó
una incidencia significativamente inferior de síndrome de bronquiolitis obliterante con tacrolimus.
Trasplante de páncreas
Un estudio multicéntrico incluyó 205 pacientes que sufrieron trasplante de riñón y páncreas
simultáneo y que se aleatorizaron a tacrolimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102). La dosis oral
inicial por protocolo de tacrolimus fue de 0,2 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta
concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 8 a 15 ng/mL antes del Día 5, y 5 a 10 ng/mL
después del Mes 6. La supervivencia del páncreas en 1 año fue significativamente superior con
tacrolimus: 91,3% comparado con 74,5% con ciclosporina (p<0,0005), mientras que la supervivencia del injerto renal fue similar en ambos grupos. En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de ciclosporina a tacrolimus, mientras que sólo 6 pacientes tratados con tacrolimus requirieron un tratamiento alternativo (Bechstein y cols, Transplantation 2004;77:1221). Trasplante intestinal La experiencia clínica publicada de un solo centro acerca del uso de tacrolimus como tratamiento de base después del trasplante intestinal demostró que la tasa de supervivencia actuarial de 155 pacientes (65 sólo intestino, 75 hígado e intestino, y 25 multivisceral) que recibieron tacrolimus y prednisona fue de 75% en 1 año, 54% en 5 años y 42% en 10 años. En los años recientes la dosis oral inicial de tacrolimus fue de 0,3 mg/kg/día. Los resultados mejoraron continuamente al aumentar la experiencia a lo largo de 11 años. Diversas innovaciones, tal como técnicas para la detección precoz de infecciones por virus Epstein-Barr (VEB) y CMV, aumento de médula ósea, uso complementario del antagonista de la interleucina-2 daclizumab, dosis iniciales de tacrolimus inferiores con concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 15 ng/mL, y más recientemente la irradiación del aloinjerto se consideran contribuyentes a los mejores resultados en esta indicación a lo largo del tiempo (Abu-Elmagd y cols, Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal. Tras la administración oral de Prograf las concentraciones máximas (Cmax) de
tacrolimus en sangre se alcanzan en aproximadamente 1 – 3 horas. En algunos pacientes,
tacrolimus parece absorberse continuamente durante un periodo prolongado, lo que produce un
perfil de absorción relativamente lineal. La biodisponibilidad oral media de tacrolimus se
encuentra en el rango 20%-25%.
Después de la administración oral (0,30 mg/kg/día) en pacientes con trasplante hepático, se
alcanzaron concentraciones en estado estacionario de Prograf en un plazo de 3 días en la mayoría
de los pacientes.
En individuos sanos, se ha demostrado que las cápsulas duras de Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg y
Prograf 5 mg son bioequivalentes cuando se administraron en dosis equivalentes.
La velocidad y grado de absorción de tacrolimus es superior en condiciones de ayuno. La
presencia de alimento disminuye tanto la velocidad como el grado de absorción de tacrolimus,
siendo el efecto más pronunciado después de una comida rica en grasas. El efecto de una comida
rica en carbohidratos es menos importante.
En pacientes con trasplante hepático en condiciones estables, la biodisponibilidad oral de Prograf
disminuyó cuando se administró después de alimentos con un contenido moderado de grasas
(34% de calorías). Se observó una disminución en el AUC (27%) y la Cmax (50%) y un aumento
en la tmax (173%) en sangre.
En un estudio con pacientes sometidos a trasplante renal estable, a los que se administró Prograf
inmediatamente después de un desayuno continental estándar, el efecto sobre la biodisponibilidad
oral fue menos pronunciado. Se observaron disminuciones en la AUC (2 a 12%) y en la Cmax (15 a
38%), y un aumento en la tmax (38 a 80%) en sangre total.
La bilis no tiene influencia sobre la absorción del Prograf.

Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles mínimos en sangre en estado
estacionario. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena
estimación de la exposición sistémica.

Distribución y eliminación
En el hombre, la eliminación de tacrolimus después de la infusión intravenosa puede considerarse
bifásica.
En la circulación sistémica, tacrolimus se une de manera importante a los eritrocitos, produciendo
un cociente de distribución de concentraciones en sangre/plasma de aproximadamente 20:1. En el
plasma, tacrolimus se une principalmente (> 98,8%) a las proteínas del plasma, en particular a la
albúmina sérica y a la glicoproteína ácida -1.
Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado
estacionario basado en las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 l (en
individuos sanos). Los resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre
mostraron una media de 47,6 l.
Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En individuos sanos, la media del aclaramiento
total del organismo (TBC), calculada a partir de las concentraciones en sangre fue de 2,25 l/h. En
pacientes adultos con trasplante hepático, renal y cardiaco, se ha observado un TBC de 4,1 l/h, 6,7
l/h y 3,9 l/h, respectivamente. En pacientes pediátricos con trasplante hepático, el TBC es de
aproximadamente el doble que en los pacientes adultos con trasplante hepático. Ciertos factores,
como los valores bajos de hematócrito y proteínas, que producen un aumento en la fracción libre
de tacrolimus, o los aumentos del metabolismo inducidos por el uso de corticosteroides, se
consideran responsables de las tasas elevadas de aclaramiento observadas después del trasplante.
La vida media de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la vida media en sangre es
de aproximadamente 43 horas. En pacientes adultos y pediátricos con trasplante hepático, muestra
una media de 11,7 y 12,4 horas, respectivamente, en comparación con las 15,6 horas observadas
en pacientes adultos con trasplante renal. El aumento en las tasas de aclaramiento contribuye a la
menor vida media observada en los pacientes con trasplante.

Metabolismo y biotransformación
Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través del citocromo P450-
3A4. Tacrolimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han
identificado varios metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos
presenta una actividad inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los demás metabolitos no
tienen o tienen una leve actividad inmunosupresora. En la circulación sistémica solamente se
encuentra presente uno de los metabolitos inactivos en bajas concentraciones. Por lo tanto, los
metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica de tacrolimus.

Excreción
Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con C14, la mayor parte de la
marca radiactiva se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2% de la radiactividad se eliminó
en la orina. En la orina y heces se detectó menos del 1% de tacrolimus no metabolizado,
indicando que tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de la eliminación, siendo la bilis
la vía principal de eliminación.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los riñones y el páncreas fueron los primeros órganos afectados en los estudios de toxicidad
realizados en ratas y monos. En ratas, tacrolimus produjo efectos tóxicos sobre el sistema
nervioso y los ojos. En conejos, tras la administración intravenosa de tacrolimus se observaron
efectos cardiotóxicos reversibles.

MINISTERIO
Se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos, que se limitaron a dosis que causaron una
toxicidad significativa en los animales maternos. En ratas, con dosis tóxicas se alteró la función
reproductora femenina incluido el alumbramiento, y la descendencia presentó un menor
crecimiento, viabilidad y pesos reducidos al nacer.
En ratas, se observó un efecto negativo de tacrolimus en la fertilidad masculina en forma de
recuento espermático y motilidad reducidas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Aceite de ricino polioxietilen hidrogenado
Alcohol deshidratado.

6.2 Incompatibilidades

Cuando se diluya, este medicamento no debe mezclarse con con otros medicamentos excepto los
mencionados en la sección 6.6.

Los plásticos de PVC absorben tacrolimus. Los tubos, jeringas y otro tipo de material utilizado
para preparar y administrar Prograf 5 mg/ml Concentrado para solución para perfusión no debe
contener PVC.

Tacrolimus es inestable en condiciones alcalinas. Debe evitarse la combinación de Prograf 5
mg/ml Concentrado para solución para perfusión reconstituido con otros productos farmacéuticos
que produzcan una solución notablemente alcalina (por ejemplo, aciclovir o ganciclovir).

6.3 Periodo de validez

2 años
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se
utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones antes de su
utilización son responsabilidad del usuario, y por lo general no deben superar 24 horas a 2-8ºC,
excepto cuando la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar la ampolla en el embalaje original protegido de la luz.
Conservar a temperatura inferior a 25ºC.

Para las condiciones de almacenamiento del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Ampollas de vidrio Tipo I Ph. Eur. incoloras de 2 ml que contienen 1 ml de concentrado para
solución para perfusión.

Cada caja contiene 10 ampollas.
6.6 Precauciones especiales de eliminación

Prograf 5 mg/ml Concentrado para solución para perfusión no debe inyectarse sin diluir.

Prograf 5 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe diluirse en una solución de
dextrosa al 5% p/v o en solución salina fisiológica, en envases de polietileno, polipropileno o
botellas de vidrio, pero no en envases de PVC (ver apartado 6.2).
Solamente deben utilizarse las soluciones transparentes e incoloras.

La concentración de la solución para infusión debe estar entre 0,004 y 0,100 mg/ml. El volumen
total de infusión durante un periodo de 24 horas debe ser de 20-500 ml.

La solución diluida no debe administrarse como bolo.

Si no se utiliza, el concentrado para solución para perfusión en ampollas abiertas o la solución
reconstituida no utilizada debe desecharse inmediatamente para evitar su contaminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Astellas Pharma, S.A.
Paseo del Club Deportivo, nº 1, Bloque 14
28223 ­ Pozuelo de Alarcón (Madrid)
España

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Nº de Reg.: 61.004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 25 de Julio de 1996
Fecha de la última renovación: 27 noviembre de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Noviembre de 2007