CICLOSPORINA CANTABRIA 100 mg cápsulas blandas, 30 capsulas

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CICLOSPORINA
Código Nacional:	658528
Código Registro:	68499
Nombre de presentación:	CICLOSPORINA CANTABRIA 100 mg cápsulas blandas, 30 capsulas
Laboratorio:	CANTABRIA PHARMA, S.L.
Fecha de autorización:	2007-02-22
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-02-22

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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CICLOSPORINA CANTABRIA 25 mg cápsulas blandas

CICLOSPORINA CANTABRIA 50 mg cápsulas blandas

CICLOSPORINA CANTABRIA 100 mg cápsulas blandas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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El principio activo es ciclosporina (DOE) para microemulsión.

Principio activo/excipientes Ciclosporina Ciclosporina Ciclosporina 100
Ciclosporina para
microemulsión
Etanol

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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– CICLOSPORINA CANTABRIA 25 mg cápsulas blandas:
Cápsulas blandas de color gris conteniendo un líquido amarillo
límpido

– CICLOSPORINA CANTABRIA 50 mg cápsulas blandas:
Cápsulas blandas de color blanco conteniendo un líquido amarillo límpido

– CICLOSPORINA CANTABRIA 100 mg cápsulas blandas:
Cápsulas blandas de color gris conteniendo un líquido amarillo límpido

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas
Trasplantes
Trasplante de órganos
Para prevenir el rechazo del injerto en los trasplantes alogénicos de riñón, hígado,
corazón, corazón-pulmón, pulmón y páncreas.
Tratamiento del rechazo de trasplantes en pacientes que previamente han recibido
otros agentes inmunosupresores.
Trasplante de médula ósea

Para prevenir el rechazo del injerto en el trasplante de médula ósea. Profilaxis y
tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).

Enfermedades autoinmunes
Uveítis endógena
– Uveítis intermedia o posterior no infecciosa, refractaria, activa con riesgo de
pérdida de visión.
– Uveítis de la enfermedad de Behçet.

Psoriasis
Ciclosporina está indicado en pacientes con psoriasis severa en placas, en
quienes la terapia convencional, tópica y sistémica, resulta ineficaz o inadecuada.

El médico deberá valorar la relación beneficio/riesgo al instaurar el tratamiento con
ciclosporina.

No se ha demostrado su eficacia y seguridad en niños.

Síndrome nefrótico
Ciclosporina está indicado en el Síndrome Nefrótico secundario a nefropatía de
cambios mínimos, glomerulosclerosis focal y segmentaria o glomerulonefritis
membranosa, en pacientes dependientes de esteroides o resistentes a los
mismos.

Artritis reumatoide
Ciclosporina está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa
severa.

No se ha demostrado su eficacia y seguridad en niños.

Dermatitis atópica
Ciclosporina está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica severa
cuando se requiera una terapia sistémica.

4.2. Posología y forma de administración

POSOLOGÍA
La dosis diaria de ciclosporina deberá ser administrada en dos dosis.

Trasplantes
Trasplante de órganos
Inicialmente, se administrará una dosis de 10-15 mg/kg/día administrada en dos
dosis, durante las 12 horas antes del trasplante. Esta dosis se mantiene durante 1-
2 semanas después de la operación y posteriormente se reduce de forma gradual
en función de los niveles sanguíneos hasta llegar a una dosis de mantenimiento
de 2-6 mg/kg/día administrada en dos dosis. Cuando ciclosporina se administra
junto a otros inmunosupresores (con corticosteroides o como parte de una terapia
triple a cuádruple) pueden usarse dosis más bajas (3 a 6 mg/kg/día p.o.
inicialmente administrados en dos dosis).
.

Trasplante de médula ósea
En esta indicación, la vía oral se usará preferentemente en la terapia de
mantenimiento a una dosis recomendada de 12,5 mg/kg/día en dos dosis. Se
precisarán dosis mayores en caso de trastornos gastrointestinales que puedan
disminuir la absorción. Si la administración oral se usa para iniciar el tratamiento,
la dosis recomendada es 12,5-15 mg/kg/día, administrada en dos dosis
empezando el día antes del trasplante.

La terapia de mantenimiento se continuará durante al menos 3-6 meses
(preferiblemente 6 meses) antes de disminuir gradualmente la dosis hasta cero al
año después del trasplante.

En algunos pacientes aparece la EICH tras interrupción del tratamiento con
ciclosporina que suele responder favorablemente al reinstaurarse el tratamiento.
Para el tratamiento de la EICH crónica y moderada se usarán dosis más bajas.

Enfermedades autoinmunes
Uveítis endógena
Para inducir la remisión, inicialmente se recomienda administrar una dosis oral
de 5 mg/kg/día repartida en dos dosis, hasta conseguir la remisión de la
inflamación uveal activa y la mejoría de la agudeza visual.

La dosis podrá aumentarse hasta 7 mg/kg/día en casos refractarios durante un
período de tiempo limitado.

En aquellos casos en los que la administración de ciclosporina en monoterapia, a
las dosis recomendadas resultase insuficiente, podrá añadirse un tratamiento
sistémico con corticoides a dosis de 0,2-0,6 mg/kg/día de prednisona o
equivalente para alcanzar la remisión inicial o impedir los ataques oculares
inflamatorios.

En la terapia de mantenimiento, debe reducirse lentamente la dosis a la mínima
eficaz, la cual durante las fases de remisión, no debería exceder de 5 mg/kg/día.

Psoriasis
Debido a la variabilidad del proceso, el tratamiento debe ser individualizado.

Para inducir la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/día
administrada en dos dosis repartidas. Si pasado 1 mes no se observa mejoría, la
dosis puede aumentarse gradualmente, pero sin exceder los 5 mg/kg/día. En los
pacientes que no pueda lograrse una respuesta suficiente de las lesiones
psoriásicas durante 6 semanas con 5 mg/kg/día o en quienes la dosis efectiva no
sea compatible con las normas de seguridad (ver apartado 4.4 «Advertencias y
precauciones especiales de empleo» en el apartado de Psoriasis) deberá
suspenderse el tratamiento.

Dosis iniciales de 5 mg/kg/día están justificadas solo en aquellos pacientes en los
que se precise una rápida mejoría.

El tratamiento con ciclosporina podrá ser interrumpido cuando se obtenga una
respuesta satisfactoria, debiéndose reiniciar el mismo en la posterior recidiva, a la

MINISTERIO
dosis previa eficaz. En algunos pacientes puede ser necesaria una terapia de
mantenimiento.

En la terapia de mantenimiento, la dosis ha de ajustarse individualmente al nivel
mínimo efectivo, y no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día.

Síndrome nefrótico
Para inducir la remisión, la dosis diaria recomendada administrada en dos tomas
es de 5 mg/kg/día en adultos y de 6 mg/kg/día en niños si la función renal es
normal. En pacientes con alteración de la función renal, la dosis inicial no debe
sobrepasar los 2,5 mg/kg/día.
Si no se observa eficacia pasados 3 meses de tratamiento, debe interrumpirse la
terapia con ciclosporina.

La dosis debe ajustarse individualmente según la eficacia (proteinuria) y seguridad
(fundamentalmente creatinina plasmática) pero no debe sobrepasar los 5
mg/kg/día en adultos y los 6 mg/kg/día en niños.

Si el efecto de ciclosporina en monoterapia no es satisfactorio, se recomienda la
combinación de ciclosporina con dosis bajas de corticoides orales, especialmente
en pacientes resistentes a los esteroides.

En la terapia de mantenimiento, la dosis debe reducirse lentamente al nivel
mínimo efectivo.

No se conocen datos acerca de la seguridad y eficacia a partir de los 2 años de
tratamiento con ciclosporina.

Artritis reumatoide
Durante las 6 primeras semanas de tratamiento la dosis recomendada es de 3
mg/kg/día administrada por vía oral y repartida en dos dosis. Si el efecto no es
suficiente, puede aumentarse gradualmente la dosis diaria hasta que la tolerancia
lo permita (ver apartado 4.4 «Advertencias y precauciones especiales de empleo»)
pero no deben sobrepasarse los 5 mg/kg/día. Para lograr eficacia pueden
necesitarse hasta 12 semanas de tratamiento con ciclosporina. En cualquier caso
si a los 6 meses no se ha observado eficacia, se suspenderá el tratamiento con
ciclosporina.

En la terapia de mantenimiento la dosis debe ajustarse de forma individual
según la tolerancia de cada paciente. No se conocen datos acerca de la seguridad
y eficacia a partir de los 12 meses de tratamiento con ciclosporina.

Ciclosporina puede administrarse en combinación con dosis bajas de corticoides
y/o fármacos antiinflamatorios no-esteroideos. Ciclosporina también puede
combinarse semanalmente con dosis bajas de metotrexato en pacientes que
responden insuficientemente a metotrexato solo, utilizando inicialmente 2,5
mg/kg/día de Ciclosporina, repartidos en dos dosis, con la opción de incrementar
la dosis hasta que la tolerancia lo permita.

No se conocen datos acerca de la seguridad y eficacia del tratamiento conjunto de
Ciclosporina con metotrexato durante un período superior a 6 meses.

MINISTERIO
Dermatitis atópica
Debido a la variabilidad del proceso, el tratamiento debe ser individualizado.
La dosis diaria recomendada oscila entre 2,5 y 5 mg/kg/día repartida en dos dosis
orales. Si con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no se alcanza una respuesta
satisfactoria en dos semanas de tratamiento, la dosis diaria puede incrementarse
hasta un máximo de 5 mg/kg/día. En casos muy severos es más probable que se
produzca un control rápido y adecuado de la enfermedad, usando desde el
principio 5 mg/kg/día.

Si después de un tratamiento de aproximadamente un mes a la dosis máxima no
se observa una respuesta, se debería retirar el tratamiento.

En cuanto se obtenga una respuesta satisfactoria, se podrá reducir gradualmente
la dosis y, siempre que sea posible, interrumpir el tratamiento con ciclosporina.

Si bien 8 semanas de terapia pueden ser suficientes para conseguir un alivio, el
tratamiento de hasta 1 año de duración ha mostrado ser eficaz y tolerado, siempre
que se sigan las instrucciones de monitorización.

FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Los límites de dosificación descritos sirven únicamente a título de recomendación
ya que, para conseguir la dosificación más adecuada de este fármaco, es preciso
monitorizar rutinariamente los niveles de ciclosporina en sangre. Esto puede
realizarse mediante RIA basado en anticuerpos monoclonales. Los resultados
obtenidos determinarán la dosificación requerida en cada paciente para conseguir
las concentraciones deseadas. (ver apartado 4.4 «Advertencias y precauciones
especiales de empleo» en lo relacionado con la monitorización).

La dosis diaria de ciclosporina deberá ser administrada siempre repartida en dos
dosis.

Las cápsulas deberán tragarse enteras.

USO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA
La experiencia con ciclosporina en pacientes de edad avanzada es limitada, sin
embargo, no se ha informado de problemas particulares tras la administración del
fármaco a la dosis recomendada.

El 17,5% de los pacientes con artritis reumatoide tratados con ciclosporina que
participaron en ensayos clínicos, tenían una edad igual o superior a los 65 años.
Era más probable que estos pacientes desarrollasen hipertensión sistólica bajo
tratamiento, y más probable que mostrasen aumentos de creatinina sérica 50%
por encima del valor basal después de 3-4 meses de tratamiento.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes trasplantados y con psoriasis,
tratados con ciclosporina, no se incluyó un número suficiente de pacientes de
edad igual o superior a los 65 años, para determinar si respondían de forma
diferente a los pacientes más jóvenes. En general, para un paciente de edad
avanzada, la selección de la dosis debe realizarse con precaución, normalmente
empezando por el límite inferior del intervalo de dosis, reflejando la mayor
frecuencia de alteraciones de la función hepática, renal o cardiaca en esta
población, así como la existencia de enfermedades concomitantes u otros
tratamientos.

USO EN NIÑOS
La experiencia con ciclosporina en niños es aún limitada. Sin embargo, niños de 1
año de edad han recibido ciclosporina en dosis estándar sin presentar problemas
particulares. La dosis pediátrica recomendada es la misma que la de adultos,
aunque en la profilaxis de rechazo de transplante de órganos, la dosis requerida
eventualmente puede exceder la dosis habitual en adultos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la ciclosporina o a cualquiera de sus excipientes.

Pacientes con enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, psoriasis, síndrome
nefrótico, uveítis endógena, dermatitis atópica) con alteración de la función renal
(excepto proteinuria en pacientes con síndrome nefrótico), o hipertensión no
controlada.

Pacientes con psoriasis que están recibiendo otros inmunosupresores, PUVA,
UVB, coal tar y radioterapia.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ciclosporina debe ser usado sólo por médicos con experiencia en terapia
inmunosupresora y que puedan realizar un seguimiento adecuado y regular, que
incluya examen físico completo, monitorización de la presión arterial y control de
los parámetros de seguridad de laboratorio (creatinina sérica, urea, ácido úrico,
aclaramiento de creatinina, potasio, calcio, magnesio, enzimas hepáticos,
bilirrubina, lípidos séricos).

Los pacientes trasplantados tratados con ciclosporina serán controlados en
centros asistenciales debidamente equipados para ello y que cuenten con
personal sanitario experimentado. El médico responsable del tratamiento de
mantenimiento recibirá la información completa y necesaria para el seguimiento
del paciente.

La complicación más frecuente y potencialmente la más grave que puede
aparecer durante las primeras semanas de tratamiento con ciclosporina es un
aumento de la creatinina y urea séricas. Estos cambios funcionales son dosis-
dependientes y reversibles y responden generalmente a una reducción de la dosis.
Durante el tratamiento a largo plazo, algunos pacientes pueden desarrollar
cambios estructurales en el riñón (por ej. fibrosis intersticial), los cuales en
pacientes trasplantados deben diferenciarse de los cambios debidos a un rechazo
crónico. Ciclosporina puede asimismo provocar aumentos reversibles, dosis-
dependientes de la bilirrubina sérica y ocasionalmente de los enzimas hepáticos.
Será necesaria una estricta monitorización de los parámetros adecuada para
evaluar la función renal y hepática. Los valores anormales de estas pruebas,
pueden precisar una reducción de la dosis.

En pacientes de edad avanzada, deberá prestarse especial atención a la
monitorización de la función renal.

En este sentido, para realizar la determinación de los niveles plasmáticos del
medicamento, es preferible realizar la monitorización en sangre total mediante el
uso de anticuerpos monoclonales específicos (determinación del principio activo
inalterado), aunque se pueden determinar también por el método HPLC.

Si la determinación se realiza en plasma o suero, deberá seguirse un protocolo de
separación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización inicial de los
pacientes con trasplante de hígado se usarán los anticuerpos monoclonales
específicos o se realizarán mediciones paralelas mediante anticuerpos
monoclonales específicos y no específicos para asegurar una inmunosupresión
adecuada.

Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o
suero es sólo uno de los factores que contribuyen a la valoración del estado clínico
del paciente. Los resultados, pues, deberán servir sólo como una guía de
tratamiento en el contexto de otros parámetros clínicos y de laboratorio.

La ciclosporina incrementa el riesgo de desarrollar linfomas y otras patologías
malignas, particularmente las de la piel. Este aumento de riesgo parece estar más
relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión que con el uso de
agentes específicos. Por lo tanto, deberá utilizarse con precaución un régimen de
tratamiento conteniendo inmunosupresores múltiples ya que puede dar lugar a
alteraciones linfoproliferativas y a tumores de órganos sólidos, algunos con fatal
pronóstico.

En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes
tratados con Ciclosporina deben evitar el exceso de exposición a la luz ultravioleta.

La ciclosporina predispone a los pacientes al desarrollo de diversas infecciones
bacterianas, fúngicas, parasitarias y víricas, a menudo con patógenos
oportunistas. Debido a que esto puede conducir a un desenlace fatal, deberán
emplearse estrategias profilácticas y terapéuticas efectivas, particularmente en
pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor múltiple a largo plazo.

Es necesario realizar una monitorización regular de la presión sanguínea durante
el tratamiento con ciclosporina; si se desarrolla hipertensión, debe instaurarse
tratamiento antihipertensivo adecuado.

Debido a que en raras ocasiones se ha descrito que ciclosporina induce a un
aumento ligero y reversible de los lípidos sanguíneos, se aconseja realizar
determinaciones de lípidos antes del tratamiento y un mes después de iniciado el
mismo. En caso de detectarse un aumento de los lípidos sanguíneos debe
valorarse una restricción de las grasas en la dieta y si es necesario, una reducción
de la dosis de ciclosporina.

La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperkalemia, especialmente en pacientes
con disfunción renal. Se requiere asimismo precaución cuando la ciclosporina se
administra conjuntamente con fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos
ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina,
antagonistas del receptor de la angiotensina II) y fármacos conteniendo potasio,
así como en pacientes sometidos a una dieta rica en potasio (ver apartado 4.5
«Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En estas
situaciones se aconseja controlar los niveles de potasio.

La ciclosporina incrementa el aclaramiento del magnesio. Esto puede conducir a
una hipomagnesemia sintomática, especialmente en el periodo peri-trasplante. Por
lo tanto, se recomienda controlar los niveles séricos de magnesio en el periodo
peri-trasplante, particularmente en presencia de síntomas/signos neurológicos. Si
se considera necesario, deberá administrarse un suplemento de magnesio.

Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia.

Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede verse
reducido; asimismo, deberá evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Se requiere precaución cuando se administre conjuntamente lercanidipino con
ciclosporina (ver apartado 4.5 «Interacción con con otros medicamentos y otras formas
de interacción»).

Este medicamento contiene 10 % de etanol en volumen (alcohol). Perjudicial para
personas que padecen alcoholismo. Debe ser tenido en cuenta en mujeres

MINISTERIO
embarazadas o lactantes, niños y en grupos de alto riesgo, como pacientes con
enfermedades hepáticas o epilepsia.

Precauciones adicionales en enfermedades autoinmunes
Los pacientes con infecciones no controladas o algún tipo de proceso maligno, no
deberán ser tratados con ciclosporina.

Precauciones adicionales en uveítis endógena
Debido a que Ciclosporina puede ocasionar deterioro de la función renal, es
preciso controlar frecuentemente la función renal y reducir la dosis en un 25-50%
cuando la creatinina sérica permanezca incrementada por encima del 30% de los
niveles basales en más de una determinación. Estas recomendaciones son válidas
incluso si los valores del paciente todavía se encuentran dentro del intervalo
normal.

Existe experiencia limitada con el uso de Ciclosporina en niños con uveítis
endógena.

Precauciones adicionales en psoriasis
Debido a que Ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse un
nivel de referencia fiable de creatinina plasmática mediante dos determinaciones
previas al tratamiento, y ésta debe monitorizarse a intervalos quincenales durante
los 3 primeros meses de terapia. A continuación, si la creatinina permanece
estable, las determinaciones deben realizarse a intervalos mensuales. La dosis
debe reducirse en un 25-50% cuando la creatinina sérica incremente y
permanezca incrementada por encima del 30% de los niveles de creatinina
basales en más de una determinación. Si al mes no se produce mejoría de la
función renal, deberá interrumpirse la medicación con Ciclosporina. Estas
recomendaciones son válidas incluso si los valores del paciente todavía se
encuentran dentro del intervalo normal.

Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presencia
de psoriasis incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la
monitorización de la función renal.

Existe experiencia limitada con el uso de Ciclosporina en niños con psoriasis.

Se ha informado del desarrollo de tumores (en particular de la piel) en pacientes
psoriásicos recibiendo ciclosporina, así como en pacientes que recibieron una
terapia convencional inmunosupresora. Antes de iniciar el tratamiento con
Ciclosporina debe realizarse una biopsia de las lesiones cutáneas atípicas de la
psoriasis en las que se sospeche malignidad o premalignidad. Los pacientes con
alteraciones de la piel malignas o premalignas sólo deben ser tratados con
Ciclosporina después de recibir tratamiento adecuado de tales lesiones y siempre
que no exista otra opción terapéutica.

Algunos pacientes psoriásicos tratados con ciclosporina desarrollaron procesos
linfoproliferativos, los cuales respondieron a una interrupción inmediata del
fármaco.

MINISTERIO
En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes
tratados con ciclosporina deben evitar el exceso de exposición solar sin
protección.

Precauciones adicionales en síndrome nefrótico
Debido a que ciclosporina puede ocasionar deterioro de la función renal, es
necesario monitorizar frecuentemente la función renal y reducir la dosis en un 25-
50% cuando la creatinina sérica permanezca incrementada por encima del 30% de
los niveles basales en más de una determinación. Los pacientes con la función
renal anormal en el valor de referencia deben tratarse inicialmente con 2,5
mg/kg/día y deben ser controlados cuidadosamente.

En algunos pacientes puede resultar difícil detectar una disfunción renal inducida
por ciclosporina debido a cambios de la función renal relacionados con el propio
síndrome nefrótico. Esto explica que en raras ocasiones las alteraciones renales
estructurales asociadas con ciclosporina hayan sido observadas sin incrementos
de la creatinina sérica. Debe considerarse la biopsia renal en pacientes con
nefropatía de cambios mínimos dependiente de los esteroides, cuya terapia con
ciclosporina se ha mantenido durante más de un año.

Precauciones adicionales en artritis reumatoide
Debido a que ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse un
nivel de referencia fiable de creatinina plasmática mediante dos determinaciones
previas al tratamiento y debe monitorizarse a intervalos quincenales durante los 3
primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Después de 6
meses de tratamiento, es necesario determinar la creatinina plasmática cada 4 a 8
semanas dependiendo de la estabilidad de la enfermedad y de las co-
medicaciones y enfermedades concomitantes. Son necesarios controles más
frecuentes cuando se incrementa la dosis de ciclosporina o cuando se inicia un
tratamiento concomitante con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o se
incrementan sus dosis.

Si la creatinina plasmática permanece incrementada por encima del 30% de los
niveles basales, en más de una determinación, debe reducirse la dosis de
ciclosporina. Si la creatinina plasmática aumenta en más del 50%, es
imprescindible una reducción de la dosis del 50%. Estas recomendaciones son
válidas incluso si los valores de los pacientes todavía se encuentran dentro del
intervalo normal del laboratorio. Si la reducción de dosis no consigue reducir los
niveles en un mes, debe interrumpirse el tratamiento con ciclosporina.

Como en otras indicaciones, por existir un mayor riesgo de alteraciones
linfoproliferativas, deberá observarse una especial precaución si ciclosporina se
utiliza en combinación con Metotrexato.

Precauciones adicionales en dermatitis atópica
Debido a que ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse un
nivel de referencia fiable de creatinina sérica mediante al menos dos
determinaciones previas al tratamiento y debe monitorizarse a intervalos
quincenales durante los tres primeros meses de terapia. Posteriormente, si la
creatinina permanece estable, las determinaciones deberán efectuarse a
intervalos mensuales. Si la creatinina sérica aumenta y permanece incrementada
por encima del 30% del valor de referencia en más de una determinación, la dosis
de ciclosporina debe reducirse en un 25-50%. Estas recomendaciones se aplican
incluso si los valores de los pacientes permanecen entre el intervalo normal del
laboratorio.

Si en un mes de tratamiento no se logran reducir los niveles, se deberá interrumpir
el tratamiento con Ciclosporina.

La experiencia con Ciclosporina en niños con dermatitis atópica es limitada.

Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presencia
de dermatitis atópica incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la
monitorización de la función renal.

La linfadenopatía benigna está generalmente asociada a las erupciones en la
dermatitis atópica, y desaparece invariablemente de forma espontánea o con la
mejora general de la enfermedad.

La linfadenopatía observada en el tratamiento con ciclosporina deberá ser
monitorizada regularmente. Si ésta persiste a pesar de la mejora en la
enfermedad, debería evaluarse una biopsia como medida preventiva, con la
finalidad de garantizar la ausencia de linfoma.

Las infecciones activas por herpes simplex deben estar curadas antes de iniciar el
tratamiento con ciclosporina, pero no es necesariamente una razón para
interrumpir el tratamiento en caso de que aparezca durante el mismo, excepto si
se trata de una infección severa.

Las infecciones de la piel por Staphylococcus aureus no son una contraindicación
absoluta para el tratamiento con ciclosporina, pero deben ser controladas con
agentes antibacterianos apropiados. Se conoce que la eritromicina oral posee
potencial para incrementar la concentración de ciclosporina en sangre (ver apartado
4.5 «Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción») por lo
que debe evitarse el tratamiento concomitante o si no hay alternativa se
recomienda una monitorización estricta de los niveles de ciclosporina en sangre,
de la función renal y de los efectos secundarios de ciclosporina.

Los pacientes tratados con ciclosporina no deben recibir concomitantemente
irradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción con los alimentos
La ingesta concomitante de zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de
ciclosporina.

Interacción con con otros medicamentos
Se describen a continuación las interacciones adecuadamente justificadas, que
tienen implicaciones clínicas.

Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los niveles
plasmáticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de

MINISTERIO
los enzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina, en concreto de los
enzimas del citocromo P450.

Fármacos que descienden los niveles de ciclosporina:
Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.;
rifampicina; octreotida; probucol; orlistat; hypericum perforatum (hierba de San
Juan); ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentano.

Fármacos que incrementan los niveles de ciclosporina:
Antibióticos macrólidos (p.ej. eritromicina, azitromicina y claritromicina);
ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipino,
verapamilo; metoclopramida; contraceptivos orales; danazol; metilprednisolona
(dosis elevada); alopurinol; amiodarona; ácido cólico y derivados; inhibidores de la
proteasa, imatinib, colchicina.

Otras interacciones medicamentosas relevantes:
Deberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros fármacos
que pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad: aminoglucósidos (incluidos
gentamicina, tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina,
trimetoprima (+ sulfametoxazol); fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(incluidos diclofenaco, naproxeno, sulindaco); melfalán, antagonistas del receptor
H2 de la histamina (p. ej. cimetidina, ranitidina); metotrexato (ver apartado 4.4
«Advertencias y precauciones especiales de empleo»); asimismo, deberá realizarse
una monitorización cuidadosa de la función renal (en particular de la creatinina
sérica) si se administra simultáneamente ciclosporina con cualquiera de estos
medicamentos. Si se produce un deterioro significativo de la función renal, deberá
reducirse la dosis del fármaco coadministrado o considerar un tratamiento
alternativo.

Debe evitarse el uso concomitante con tacrolimus debido a un incremento en el
potencial de nefrotoxicidad.

Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC de
lercanidipino se incrementó en tres veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lo
tanto, se recomienda precaución cuando se administra conjuntamente ciclosporina
con lercanidipino (ver apartado 4.4 «Advertencias y precauciones especiales de
empleo»).

Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce
un incremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, potenciando la
toxicidad renal de ciclosporina, por lo que se recomienda monitorizar los niveles
circulantes de ciclosporina ajustando la dosis si fuera necesario. Si aparecieran
signos/síntomas que manifiesten la aparición de toxicidad renal, se debe
suspender la administración del antiinflamatorio.

La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede dar como
resultado un incremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con la
observada cuando se administra ciclosporina sola.

Ciclosporina también puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina,
prednisolona e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas).

MINISTERIO
En varios pacientes que tomaban digoxina se observó toxicidad grave de los
digitálicos durante los primeros días tras iniciar el tratamiento con ciclosporina.
Asimismo, la ciclosporina puede incrementar los efectos tóxicos de la colchicina,
como son miopatía y neuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal.
Si la digoxina o colchicina se utilizan conjuntamente con ciclosporina, deberá
realizarse una monitorización clínica muy estricta con el fin de poder detectar de
forma temprana las manifestaciones tóxicas de la digoxina o colchicina, y proceder
a una reducción de la dosis o a la retirada de dichos medicamentos.

La administración concomitante de ciclosporina con lovastatina, simvastatina,
atorvastatina, pravastatina, y raramente, fluvastatina puede incrementar los
efectos tóxicos musculares de las estatinas que se manifiestan como dolor
muscular y debilidad, miositis y rabdomiolisis. Cuando se administran
conjuntamente con ciclosporina deberá reducirse la dosis de estas estatinas de
acuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica. El tratamiento con
estatinas deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes con
signos y síntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan
a un daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis.

Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que se
utilizaba everolimus o sirolimus en combinación con dosis plenas de ciclosporina
para microemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de la
dosis de ciclosporina. Everolimus y sirolimus tienen solo una influencia menor
sobre la farmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta de
ciclosporina, incrementa significativamente los niveles sanguíneos de everolimus y
sirolimus.

Se requiere precaución para el uso concomitante de fármacos ahorradores de
potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II o
fármacos conteniendo potasio, ya que pueden conducir a un aumento significativo
del potasio sérico (ver apartado 4.4 «Advertencias y precauciones especiales de
empleo»).

Recomendaciones
Deberán observarse las siguientes recomendaciones básicas si es inevitable la
administración conjunta de los fármacos que se conoce interaccionan con
ciclosporina:

En pacientes trasplantados, se han notificado casos aislados de un considerable
pero reversible deterioro de la función renal (con un correspondiente incremento
de la creatinina sérica) tras la administración concomitante de derivados del ácido
fíbrico (p. ej. bezafibrato, fenofibrato). Por lo tanto, deberá monitorizarse
estrictamente la función renal de estos pacientes. En el caso de que el deterioro
de la función renal sea significativo, deberá interrumpirse la administración de los
derivados del ácido fíbrico.

Fármacos que se conoce disminuyen o aumentan la biodisponibilidad de
ciclosporina: en pacientes trasplantados se requieren determinaciones frecuentes
de los niveles de ciclosporina, ajustándose, si es necesario, la dosis de la misma,
particularmente durante la introducción o retirada del fármaco coadministrado. En
pacientes no trasplantados la monitorización de los niveles de ciclosporina en
sangre es cuestionable, ya que en estos pacientes la relación entre los niveles
sanguíneos y los efectos clínicos está menos establecida. Si se administran
concomitantemente fármacos que se conoce incrementan los niveles de
ciclosporina, puede ser más apropiada una valoración frecuente de la función
renal y una monitorización cuidadosa de los efectos secundarios relacionados con
ciclosporina, que una determinación de los niveles sanguíneos.

Debe evitarse el uso concomitante de nifedipino en pacientes en los que se
desarrolle hiperplasia gingival durante el tratamiento con ciclosporina.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se conoce están sometidos a
un fuerte metabolismo de primer paso (p. ej. diclofenaco) deben administrarse a
dosis inferiores a las que se utilizarían en pacientes que no reciben ciclosporina.

Si se utiliza digoxina, colchicina, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa
(estatinas) conjuntamente con ciclosporina, se requiere una monitorización clínica
estrecha con el fin de permitir una detección precoz de las manifestaciones tóxicas
del fármaco, seguido de una reducción de su dosis o de su retirada.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y
conejos (ver apartado 5.3 «Datos preclínicos sobre seguridad».

La experiencia con Ciclosporina en mujeres embarazadas es limitada. Las mujeres
embarazadas receptoras de un trasplante y que están siendo tratadas con
inmunosupresores tienen un mayor riesgo de parto prematuro.

Se dispone de datos limitados de niños expuestos intraútero a la ciclosporina,
hasta que cumplieron 7 años de edad aproximadamente. En estos niños, la
función renal y presión sanguínea fueron normales.

Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas y, por lo tanto, Ciclosporina no deberá utilizarse durante el
embarazo a no ser que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo
potencial para el feto.

Lactancia

La ciclosporina pasa a la leche materna por lo que las madres sometidas a este
tratamiento deben suspender la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Ninguno.

4.8. Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina
son dosis dependiente y responden a una reducción de la dosis. En las diferentes
indicaciones el espectro global de reacciones adversas es esencialmente el
mismo; existen, sin embargo, diferencias en cuanto a incidencia e intensidad.
Debido a que después de un trasplante se requieren dosis iniciales más elevadas
y un tratamiento de mantenimiento más prolongado, las reacciones adversas son
más frecuentes y normalmente más intensas en pacientes trasplantados que en
pacientes tratados para otras indicaciones.

Estimación de frecuencias:
Muy frecuentes (1/10)
Frecuentes (1/100, <1/10) Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Raras (1/10.000, <1/1.000) Muy raras (<1/10.000)

Trastornos renales y
urinarios
Muy frecuente Disfunción renal (ver apartado 4.4 «Advertencias y
Trastornos vasculares
Muy frecuente Hipertensión.
Trastornos del sistema
nervioso
Muy frecuente Temblor, cefalea.

Frecuente Parestesia.

Poco frecuente Signos de encefalopatía tales como convulsiones,
Rara Polineuropatía motora.

Muy rara Edema del disco óptico incluyendo papiloedema, con
Trastornos
gastrointestinales
Frecuente Anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea,

Trastornos
hepatobiliares
Frecuente
Rara
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Muy frecuente Hiperlipidemia.

Frecuente Hiperuricemia, hipercaliemia, hipomagnesemia.

Rara Hiperglicemia.
Trastornos
musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Frecuente Calambres musculares, mialgia.

Rara Debilidad muscular, miopatía.
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Poco frecuente
Rara hemolítico urémico.
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo
Frecuente Hipertricosis.

Poco frecuente Erupción cutánea alérgica.
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar
de administración
Frecuente Fatiga.

Poco frecuente Edema, aumento de peso.
Trastornos endocrinos
Rara Alteración menstrual, ginecomastia.

4.9. Sobredosis

No se dispone de experiencia sobre la sobredosificación aguda de Ciclosporina.
Puede presentarse disfunción renal que suele desaparecer al interrumpir la
medicación. Si se cree necesario, se instaurarán medidas generales de sostén. La
eliminación sólo puede conseguirse mediante medidas no específicas incluido
lavado gástrico, ya que la ciclosporina no se elimina totalmente por diálisis ni
tampoco por hemoperfusión con carbón.

MINISTERIO

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor selectivo (código ATC L04A A01)

La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico
formado por 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que prolonga, en el
animal, la supervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas,
médula ósea, intestino delgado y pulmón. Los estudios realizados indican que la
ciclosporina inhibe el desarrollo de las reacciones mediadas por células tales
como la inmunidad frente al aloinjerto, la hipersensibilidad cutánea retardada, la
encefalomielitis alérgica experimental, la artritis provocada por el adyuvante de
Freund, la enfermedad del injerto contra el huésped y también la producción de
anticuerpos T-dependientes. Inhibe asimismo, a nivel celular, la producción y
liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimiento de las
células T, TCGF). Parece que la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en
las fases G0 ó G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por células T
activadas, desencadenada por antígenos.

Todo parece indicar que la ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modo
específico y reversible. Al contrario de los agentes citostáticos no deprime la
hematopoyesis y no ejerce efecto alguno sobre la función de los fagocitos.

Los pacientes tratados con Ciclosporina están menos expuestos a las infecciones
que los que reciben otro tratamiento inmunosupresor.

Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito,
utilizando Ciclosporina para prevenir y tratar el rechazo y la enfermedad del injerto
contra el huésped. También se han demostrado los efectos beneficiosos de
Ciclosporina en una variedad de enfermedades que son o pueden considerarse de
origen autoinmune.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La administración de ciclosporina para microemulsión en comparación con
ciclosporina en las formulaciones convencionales proporciona una mayor relación
lineal entre la permanencia de la ciclosporina en sangre (determinada en términos
de AUC en sangre total) y la dosis administrada, un perfil de absorción más
uniforme y una menor influencia de la ingesta concomitante de alimentos, así
como del ritmo diurno. La combinación de estas propiedades conduce a una
menor variabilidad intraindividual de los parámetros farmacocinéticos de la
ciclosporina y a una correlación más estrecha entre las concentraciones mínimas
en sangre y el tiempo de permanencia total de la ciclosporina (determinado en
términos de AUC). Como consecuencia de estas ventajas adicionales, ya no debe
tenerse en cuenta el horario de las comidas para establecer la pauta de
administración de Ciclosporina. Además, Ciclosporina consigue una mayor
uniformidad en los niveles de ciclosporina alcanzados durante la terapia de
mantenimiento.

Comparado con la ciclosporina en las formulaciones convencionales (con la que
se alcanzan las concentraciones sanguíneas máximas al cabo de 1 ó 6 horas),
Ciclosporina se absorbe más rápidamente (dando como resultado la reducción en
1 hora del tmáx y un aumento de la Cmáx en un 59%) y alcanza un AUC superior en
un 29%.

La ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo. En
la sangre, el 33-47% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12%
en los granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En plasma, el 90%
aproximadamente está fijado a las proteínas, principalmente a las lipoproteínas.

La biotransformación de la ciclosporina es amplia y da lugar a la formación de
unos 15 metabolitos. No existe una vía metabólica única principal.

La eliminación se realiza principalmente por vía biliar. Solo un 6% de la dosis oral
se elimina por la orina (0,1% en forma de fármaco inalterado).

Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la vida media terminal
de la ciclosporina, que depende del método aplicado para la determinación de los
niveles en sangre de ciclosporina y de la población estudiada. La vida media
terminal oscila de 6,3 horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con
enfermedad hepática grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se han observado pruebas de que la ciclosporina administrada por vía oral,
produzca efectos mutagénicos o teratogénicos (ratas hasta 17 mg/kg y conejos
hasta 30 mg/kg por día, vía oral). A dosis tóxicas (ratas a 30 mg/kg y conejos a
100 mg/kg por día, vía oral), la ciclosporina fue embrio- y fetotóxica como indicaba
el aumento en la mortalidad prenatal y postnatal, así como un peso fetal reducido
junto con un retraso en la formación del esqueleto.

En dos estudios de investigación publicados, los conejos expuestos a ciclosporina
en el útero (10 mg/kg/día vía subcutánea) presentaron un número reducido de
nefronas, hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva
hasta la semana 35 de edad.

Ratas preñadas que recibieron 12 mg/kg/día de ciclosporina vía intravenosa (dos
veces la dosis intravenosa humana recomendada) tuvieron fetos con una mayor
incidencia de malformación septal ventricular.

Estos hallazgos no se han observado en otras especies y se desconoce su
relevancia para los humanos.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras.
En el estudio en ratón de 78 semanas, a dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se
observó una tendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos en
hembras, y de la incidencia de carcinoma hepatocelular en machos en los niveles
de dosis media, que excedía significativamente el valor control. En el estudio en
ratas de 24 meses realizado a las dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas de
las células del islote pancreático excedieron significativamente el valor control en
los animales que recibieron la dosis inferior. Los carcinomas hepatocelulares y los
adenomas de las células del islote pancreático no estuvieron relacionados con la
dosis.

No se demostró un deterioro en la fertilidad en estudios realizados en ratas macho
y hembra.
No se ha observado que la ciclosporina sea mutagénica/genotóxica en la prueba
de Ames, prueba del v79-hgprt, prueba del micronúcleo en ratones y hámsters
chinos, ensayos de aberración cromosómica en la médula ósea de hámster chino,
valoración letal dominante del ratón y ensayo de reparación del ADN en el
esperma de ratones tratados. Un estudio en el que se analiza la inducción del
intercambio cromatidio hermano (ICH) por ciclosporina, utilizando linfocitos
humanos in vitro dió un efecto positivo (es decir, inducción de ICH) a
concentraciones elevadas en este sistema.

Una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantes
de órganos es una mayor incidencia de procesos malignos. Las formas más
comunes de neoplasias son linfoma de Hodgkin y carcinomas de piel. El riesgo de
procesos malignos durante el tratamiento con ciclosporina es más elevado que en
la población sana normal, pero similar al de pacientes que reciben otros
tratamientos inmunosupresores. Se ha informado que la reducción o interrupción
de la inmunosupresión puede causar un retroceso de las lesiones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:
Etanol anhidro,
Acetato de tocoferol,
Eter monoetílico del dietilenglicol (Transcutol),
Macrogolgliceridos de oleoilo,
Hidroxiestearato de macrogolglicerol (Cremophor RH40).

Cubierta de la cápsula:
Negro óxido de hierro (E 172), (sólo para Ciclosporina Cantabria 25 mg y 100 mg)
Dióxido de titanio (E 171),
Glicerol,
Propilenglicol,
Gelatina.

6.2. Incompatibilidades

Ninguna.

6.3. Período de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se requieren condiciones especiales de conservación. Las cápsulas deben
mantenerse en su envase blister hasta que se vayan a tomar. Cuando se abre el
blister, se percibe un olor característico, que es totalmente normal y no quiere
decir que la cápsula esté en mal estado.
.
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Envase con 30 cápsulas de gelatina blanda. El blister está formado por una lámina
doble de aluminio.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Cantabria Pharma SL
Arequipa nº 1, 2ª planta
28043 Madrid

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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68.499

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Febrero 2007