CLIMEN comprimidos recubiertos, 21 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ESTRADIOL
Código Nacional:	670570
Código Registro:	61576
Nombre de presentación:	CLIMEN comprimidos recubiertos, 21 comprimidos
Laboratorio:	QUÍMICA FARMACÉUTICA BAYER, S.L.
Fecha de autorización:	1998-04-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1998-04-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Climen comprimidos recubiertos.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto blanco contiene: 2,0 mg de valerato de estradiol.

Cada comprimido recubierto rosa contiene 2,0 mg de valerato de estradiol y 1,0 mg de acetato de
ciproterona.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) en trastornos climatéricos, síntomas por déficit debidos a la
menopausia natural o provocada quirúrgicamente en mujeres con útero intacto.

Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas, que no
toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la
prevención de osteoporosis.

4.2 Posología y forma de administración

· Mujeres adultas, incluyendo las de edad avanzada

Si la paciente presenta aún ciclos menstruales, el tratamiento debe comenzar en el quinto día del
ciclo (primer día de la hemorragia menstrual = primer día del ciclo).

Las pacientes con amenorrea o periodos muy infrecuentes o postmenopaúsicas pueden iniciar el
tratamiento en cualquier momento, una vez que se haya excluido previamente un embarazo. (ver
apartado «4.6 Embarazo y lactancia»).

Posología

Se toma un comprimido de color blanco una vez al día durante los primeros 11 días, seguido de
un comprimido de color rosa una vez al día durante 10 días. Después de estos 21 días de
tratamiento habrá un intervalo de 7 días libre de toma de comprimidos.

Administración

Cada envase permite el tratamiento para 21 días. Transcurrido el intervalo de 7 días sin
medicación se deberá empezar un nuevo envase de Climen, el mismo día de la semana en que
comenzó con el anterior. Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido.

Es indiferente la hora del día en que la paciente toma el comprimido, pero una vez que haya
seleccionado una hora concreta, debe mantenerla todos los días. Si se olvida la toma de un

comprimido a la hora habitual, éste debe tomarse dentro de las 12 ­ 24 horas siguientes. Si el
tratamiento se suspende por un periodo de tiempo más largo, puede aparecer una hemorragia
irregular.

Durante el intervalo de 7 días libre de la toma de comprimidos habitualmente aparece una
hemorragia, a los pocos días de haber dejado de tomar el último comprimido.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos
deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más
corto posible.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un
diagnóstico previo de endometriosis.

4.3 Contraindicaciones

La terapia hormonal sustitutiva (THS), no deberá empezarse en presencia de cualquiera de las
situaciones siguientes. Se deberá suspender inmediatamente la administración del producto si
cualquiera de ellas aparecen durante la THS.

· Embarazo y lactancia.

· Antecedentes de herpes gravídico.

· Hemorragia vaginal no diagnosticada.

· Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo.

· Lesiones premalignas conocidas o sospechadas si están influidas por esteroides sexuales o
tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p. ej: cáncer de
endometrio).

· Hiperplasia de endometrio no tratada.

· Presencia o historia de tumores hepáticos (benignos o malignos).

· Enfermedad hepática aguda o grave, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las
pruebas de función hepática sigan alteradas.

· Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto de
miocardio).

· Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa
profunda, embolismo pulmonar).

· Anemia de células falciformes.

· Alteración trombofílica conocida.

· Hipertrigliceridemia grave.

· Porfiria.

· Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Climen no puede utilizarse como anticonceptivo.

Para evitar un embarazo se emplearán cuando sea necesario, medidas anticonceptivas mediante la
utilización de métodos no hormonales (con la excepción de los métodos del ritmo y de la
temperatura). Si hubiera indicios para sospechar la presencia de un embarazo, se debe interrumpir
la toma de comprimidos hasta que haya sido comprobada (ver apartado 4.6 Embarazo y
lactancia).

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los
síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de
realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS
solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Antes de iniciar o de reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), debe realizarse una
historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis)
debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la
THS.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia
estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de
cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o
enfermera (ver «cáncer de mama» más adelante). Las exploraciones, incluyendo la mamografía,
deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas,
adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso. La exploración de los órganos pélvicos debe
incluir una citología cervical de rutina, la exploración del abdomen, las mamas y la presión
arterial.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento
más corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir
tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento
con Climen:

Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante
el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

– Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis.

– Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación).

– Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p. ej., cáncer de mama en familiares
de primer grado.

– Hipertensión arterial.

MINISTERIO
– Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático).
– Trastornos renales.
– Diabetes mellitus con o sin afectación vascular.
– Colelitiasis.
– Migraña o cefalea (grave).
– Lupus eritematoso sistémico (LES).
– Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación).
– Epilepsia.
– Esclerosis múltiple.
– Asma.
– Otosclerosis.
– Prurito.
– Corea minor.

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su
aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS
y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes
situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presión
arterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezca cualquiera de
las condiciones descritas en el apartado «4.3 Contraindicaciones».

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es,
trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de TEV
de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se
estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 por
cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en
mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un
periodo de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5
a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años.

La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado
4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la
THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una
contraindicación.

MINISTERIO
Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares,
obesidad severa (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No
existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de
TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición
trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de
tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de
considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores
trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo
tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de
la THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras
un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a
todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas
para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas
antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como
puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de
miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo
movilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas
de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un
síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una
pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
Tromboembolismo arterial
No hay evidencia en los ensayos clínicos randomizados y controlados de beneficio cardiovascular
con los regímenes continuos de combinación de estrógenos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona (MPA). En ensayos clínicos amplios con esta combinación de compuestos
se observó un posible aumento del riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y
ningún beneficio adicional. Como un resultado secundario, se observó un incremento del riesgo
de accidente cerebrovascular. Para otros compuestos de THS no hay aún ensayos clínicos
randomizados y controlados de larga duración que hayan examinado el beneficio sobre la
morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, se desconoce si estos hallazgos se pueden
extender a otros compuestos de THS que contienen diferentes estrógenos y progestágenos.

Enfermedad cardiovascular

No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular
con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and
Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de
morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un
aumento del riesgo de accidente vascular cerebral en mujeres sanas durante el tratamiento
continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se
estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5
años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69
años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el
número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas
de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos
controlados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de
accidente vascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos para avalar la
conclusión que la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares
cerebrales pueda ser diferente con Climen.

Cáncer de endometrio

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben
estrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos
12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo, (ver
apartado 4.8).

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares.
Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o
persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la
hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.
Cáncer de mama

El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS)
y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en
mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona
como THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el
incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la
duración del tratamiento, retornando a los valores basales e lo largo de aproximadamente 5 años
después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultó
mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendo
ésto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre
distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados y
acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y
también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento, pudiendo aumentar más si el estrógeno
se combina con un progestágeno.

La estimación del riesgo relativo global de diagnósticos de cáncer de mama realizada en más de
50 estudios epidemiológicos osciló en la mayoría de los estudios entre 1 y 2.

En el ensayo WHI (Women’s Health Initiative) se comunicó una estimación del riesgo relativo de
1,24 (IC 95%: 1,01-1,54), tras 5,6 años de uso combinado continuo de THS (estrógenos
conjugados equinos (ECE) + acetato de medroxiprogesterona (AMP)) comparado con placebo.
Esto se traduce en un aumento de 8 casos de diagnóstico de cáncer de mama invasivo por cada
10.000 mujeres-año (33 casos en no usuarias comparado con 41 casos en usuarias de THS
combinada).

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de la
imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.
Cáncer de ovario
El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen
estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer
de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS
combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Tumor hepático

Se han observado en raras ocasiones tumores hepáticos benignos e incluso más raramente tumores
hepáticos malignos, después del uso de sustancias hormonales como las contenidas en los
preparados para THS. En casos aislados, estos tumores produjeron hemorragias intraabdominales
que pusieron en peligro la vida de la paciente. Se debe considerar la existencia de un tumor
hepático en el diagnóstico diferencial si aparece dolor severo en el abdomen superior, aumento del
tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

Patología de la vesícula biliar

Se sabe que los estrógenos aumentan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres presentan una
predisposición para padecer litiasis biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Otras enfermedades

El tratamiento debe interrumpirse inmediatamente en caso de aparición de migrañas o cefaleas
frecuentes o inhabitualmente severas que aparecen por primera vez, o si hubiera otros síntomas
que pudieran ser posibles signos premonitorios de una oclusión cerebrovascular.

En general, no se ha establecido una relación entre la THS y el desarrollo de hipertensión arterial
clínica. Se han notificado pequeños incrementos de la presión arterial en mujeres tratadas con
THS, los aumentos clínicamente relevantes son raros. Sin embargo, si se desarrollase en pacientes
individuales una hipertensión clínicamente significativa y mantenida durante el tratamiento con
THS se deberá considerar la suspensión de la misma.

Los trastornos leves de la función hepática incluyendo las hiperbilirrubinemias tales como el
síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser vigilados estrechamente y la
función hepática debe ser comprobada periódicamente. En caso de alteración de los marcadores
de función hepática se debe suspender la THS.

La recurrencia de la ictericia colestásica o el prurito colestásico que aparecen por primera vez
durante el embarazo o previamente al uso de esteroides sexuales, necesita de la suspensión
inmediata de la THS.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el
tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de
elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de
pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el
metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio
del tratamiento hasta que no se disponga de más información.

Algunas pacientes pueden desarrollar manifestaciones indeseables debidas a la estimulación
estrogénica bajo el tratamiento con THS tales como hemorragias uterinas anormales. La aparición
de hemorragias uterinas anormales frecuentes o persistentes durante el tratamiento es una
indicación para un estudio del endometrio.

Los miomas uterinos pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si ésto se
observa, el tratamiento debe suspenderse.

La reactivación de una endometriosis puede producirse durante el tratamiento. Si ésto ocurriera se
recomienda la suspensión del mismo.

Ante la sospecha de un prolactinoma, éste debe ser descartado antes de comenzar con el
tratamiento.

Ocasionalmente puede aparecer cloasma, especialmente en mujeres con una historia de cloasma
gravídico. Las mujeres con tendencia a padecer cloasma deben evitar la exposición al sol o a los
rayos ultravioleta mientras estén en tratamiento con THS.

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los
estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las
pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios
activos circulantes de Climen es probable que aumente.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya
que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran
un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamiento contínuo
combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los
65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes
o a otros productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados
de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4
(determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por
radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuída, lo que refleja el aumento de TBG.
Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras
proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a
corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una
elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Las
concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas
plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina,
pueden verse también incrementadas.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los
síntomas del angioedema.

Deberá advertirse a las mujeres que Climen no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad.

· Otras advertencias

MINISTERIO
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp
(insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o problemas de absorción de glucosa
o galactosa no deben tomar este medicamento.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa o
galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

La anticoncepción hormonal debe ser suspendida cuando comience la THS y la paciente debe ser
aconsejada que tome precauciones anticonceptivas no hormonales, si es necesario.

· Interacciones con otros fármacos

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso
concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos,
específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej.
fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, primidona, topiramato, felbamato),
meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina,
efavirenz, griseofulvina).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir y
nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario,
muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas
esteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.
Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse
en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

En raras ocasiones se han observado niveles disminuidos de estradiol bajo el uso simultáneo de
ciertos antibióticos (ej: penicilinas y tetraciclina).

Las sustancias que sufren una conjugación sustancial (p. ej: paracetamol) puede aumentar la
biodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la
absorción.

En casos concretos pueden variar los requerimientos de los antidiabéticos orales o la insulina
debido a los efectos sobre la tolerancia a la glucosa.

La administración simultánea de Climen y ciclosporina puede aumentar las tasas circulantes de
esta última, de creatinina y transaminasas, por un mecanismo de disminución de la eliminación
hepática de la ciclosporina.

· Interacción con el alcohol

La ingesta aguda de alcohol durante el uso de la THS puede conducir a elevaciones de las
concentraciones circulantes de estradiol.

MINISTERIO
· Interacción con las pruebas de laboratorio

El uso de esteroides sexuales puede influir sobre los parámetros bioquímicos de p. ej: las
funciones hepática, tiroidea, adrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras)
tales como la globulina de unión a corticoides (CBG) y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los
parámetros del metabolismo de carbohidratos y los parámetros de la coagulación y la fibrinolisis.

4.6 Embarazo y lactancia

No está indicado el uso de la THS durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Climen, no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Climen, éste debe de interrumpirse inmediatamente.
Los datos clínicos disponibles en un número amplio de exposiciones durante el embarazo, no
indican la aparición de efectos adversos del acetato de ciproterona en el feto. Los resultados de la
mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una
exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia

Pequeñas cantidades de hormonas sexuales pueden ser excretadas en la leche humana.

Climen no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han descrito efectos adversos.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más graves asociadas al uso de la terapia hormonal sustitutiva se
mencionan en la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Otras reacciones adversas comunicadas en usuarias de terapia hormonal sustitutiva (datos de la
farmacovigilancia postcomercialización), pero para las que ni se ha confirmado ni se ha
descartado una relación causal con Climen son:

Frecuentes Poco frecuentes Raras
Clasificación por
órganos y sistemas (1/100, <1/10)

Trastornos del sistema
inmunológico
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Trastornos
psiquiátricos
Trastornos del sistema Cefalea Mareos Migraña
nervioso
Trastornos oculares
Clasificación por
órganos y sistemas (1/100, <1/10)

Trastornos cardíacos

Dolor abdominal, Dispepsia Hinchazón,
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo
Trastornos
musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Trastornos del aparato
reproductor y de la
mama
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar
de administración
Se utiliza el término MedDRA (versión 8.0) más adecuado para describir una determinada reacción. No se
incluyen los sinónimos o trastornos relacionados, aunque también deberían ser tenidos en cuenta.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los
síntomas del angioedema (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un
ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el
riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o
recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR)
procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80%
del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%:
1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study
(MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información
procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de
mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado
la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de
mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%:
1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).
Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC
95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos
(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo
de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a
continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países
desarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les
diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este
periodo serían los siguientes:

Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:
Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso
Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:
Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso
Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad
comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer
de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento. Con los datos del ensayo se
ha estimado lo siguiente:

Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16
casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos
equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se
encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para
todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo
del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio
aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de
estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que
aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán
diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de
estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en
monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un
progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento
del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de éstrogeno solo o
combinado estrógeno/progestágeno:

· Neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio.
· Tromboembolismo venoso p. ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y
tromboembolismo pulmonar, exacervación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3
Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo)
· Infarto de miocardio.
· Accidente vascular cerebral.
· Alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura
vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado y
exantema.
· Alteración de la vesícula biliar.
· Probable demencia (ver apartado 4.4)

4.9 Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda no indicaron un riesgo de reacciones adversas agudas en caso de
administración inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiandrógenos, asociados a estrógenos; código ATC G03HB.

Climen, contiene el estrógeno valerato de estradiol, un profármaco del 17-estradiol natural
humano. El componente acetato de ciproterona es un derivado sintético de la hidroxiprogesterona
con propiedades progestogénicas, antigonadotrópicas y antiandrogénicas.

Valerato de estradiol

El principio activo, 17-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno
humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y
alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea
consecuencia de la menopausia o la ovariectomía.

Progestágenos: acetato de ciproterona

Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan la incidencia de
hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.

De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días del ciclo de
administración del estrógeno disminuye de manera importante el riesgo de hiperplasia de
endometrio inducido por estrógenos, en mujeres no histerectomizadas.

Con la composición y el régimen secuencial de Climen, incluyendo un estrógeno monofase de 11
días, seguida de una fase de combinación de estrógeno-progestágeno de 10 días y un intervalo
libre de tratamiento de 7 días, se establece un ciclo menstrual en mujeres con el útero intacto, a
condición de que la preparación se tome regularmente.

La ovulación no se inhibe durante el uso de Climen, y la producción endógena de hormonas
apenas está afectada.

Durante el climaterio, la reducción y finalmente la perdida de la secreción ovárica de estradiol
puede resultar en una inestabilidad de la termoregulación, causando sofocos asociados a
alteraciones del sueño y sudoración excesiva.

La THS alivia muchos de estos síntomas de déficit de estradiol en la mujer menopáusica.

· Prevención de osteoporosis

El déficit de estrógenos durante la menopausia se asocia con un aumento del intercambio óseo y
una disminución de masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es
dosis-dependiente. La protección parece que es efectiva durante el tiempo que dura el tratamiento.
Después de suspender el tratamiento con THS la pérdida de masa ósea se produce a un ritmo
similar al de mujeres que no han sido tratadas. No hay evidencia de que la THS restaure la masa
ósea a niveles premenopáusicos.

La THS con Climen reduce la resorción ósea y retrasa o detiene la pérdida de hueso
postmenopáusico. Los tratamientos a largo plazo con THS han demostrado que disminuyen el
riesgo de fracturas periféricas en mujeres postmenopáusicas.

La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que el uso
actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada predominantemente a
mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otras fracturas
osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad mineral ósea
baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar ésto es limitada.

La asociación de un progestágeno a un régimen de sustitución con estrógenos durante al menos 10
días por ciclo, como en Climen, reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y el correspondiente
riesgo de adenocarcinoma en mujeres con el útero intacto. La adición de un progestágeno a un
régimen de sustitución con estrógenos no ha demostrado que interfiera con la eficacia del
estrógeno en sus indicaciones aprobadas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Valerato de estradiol

Absorción

El valerato de estradiol, se absorbe rápida y completamente. El éster de esteroide se desdobla en
estradiol y ácido valérico durante la absorción y el primer paso hepático. Al mismo tiempo, el
estradiol sufre un intenso metabolismo adicional, p. ej. hasta estrona, estriol y sulfato de estrona.
Solamente sobre el 3% del estradiol llega a estar biodisponible después de la administración oral
de valerato de estradiol. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del estradiol.

Distribución

La concentración máxima de estradiol en suero es de aproximadamente 30 pg/ml y se alcanza
generalmente entre 4 ­ 9 horas después de la administración oral de los comprimidos. Dentro de
las 24 horas después de la administración de los comprimidos, los niveles séricos de estradiol
disminuyen hasta una concentración de aproximadamente 15 pg/ml.

El estradiol se une a la albúmina sérica y a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG). La
fracción de estradiol libre en suero es de aproximadamente el 1 ­ 1,5% y la fracción unida a la
SHBG está en el rango del 30 ­ 40%.

El volumen de distribución aparente del estradiol tras la administración intravenosa única es de
aproximadamente 1 l/kg.

Metabolismo

Después del desdoblamiento del éster del valerato de estradiol administrado exógenamente, el
metabolismo del fármaco sigue las rutas de biotransformación del estradiol endógeno. El estradiol
se metaboliza principalmente en el hígado pero también extrahepáticamente p. ej. en el intestino,
el riñón, el músculo esquelético y los órganos diana. Estos procesos implican la formación de
estrona, estriol, catecolestrógenos y conjugados sulfatados y glucorónidos de estos compuestos,
los cuales son todos claramente menos estrogénicos e incluso no estrogénicos.

Eliminación

El aclaramiento sérico total del estradiol después de una administración intravenosa única,
muestra una alta variabilidad en el rango de 10 ­ 30 ml/min/kg. Una cierta proporción de los
metabolitos del estradiol se excretan por la bilis y sufren la denominada circulación
enterohepática. Finalmente los metabolitos del estradiol son excretados principalmente como
sulfatos y glucorónidos en la orina.

Condiciones de estabilidad

En relación con la dosis única, se observan unos niveles séricos de estradiol aproximadamente 2
veces mayores, después de la administración múltiple. Como media, la concentración de estradiol
varía entre 30 (niveles mínimos) y 60 pg/ml (niveles máximos). La estrona como metabolito
menos estrogénico, alcanza aproximadamente concentraciones 8 veces mayores en suero, la
estrona sulfato alcanza aproximadamente concentraciones 150 veces mayores. Tras la suspensión
del tratamiento con Climen, los niveles pretratamiento de estradiol y estrona se alcanzan en 2 ­ 3
días.

Acetato de ciproterona

Absorción

Tras su administración oral, el acetato de ciproterona se absorbe rápida y completamente en un
amplio rango de dosis. La biodisponibilidad absoluta del acetato de ciproterona tras su
administración oral es de aproximadamente el 88 % de la dosis administrada.

Distribución

Las concentraciones máximas de acetato de ciproterona en suero de aproximadamente 8 ng/ml se
alcanzan después de 1 ­ 2 horas de la administración única de 1 mg de acetato de ciproterona.
Consecuentemente, los niveles séricos del acetato de ciproterona disminuyen de un modo
bifásico con unas semividas de 0,8 horas y 2,3 días

MINISTERIO
El acetato de ciproterona se une casi exclusivamente a la albúmina sérica. Aproximadamente el
3,5 ­ 4% de la concentración total en suero de acetato de ciproterona no está unida a proteínas.
La unión del acetato de ciproterona a proteínas plasmáticas parece ser principalmente inespecífica
ya que solamente pequeñas cantidades se unen a proteínas termolábiles como la SHBG y la CBG,
indicando que los cambios en la SHBG no afectan a la farmacocinética del acetato de ciproterona.

Biotransformación

El acetato de ciproterona se metaboliza por varias rutas, que incluyen la hidroxilación y la
conjugación. El principal metabolito en el suero humano es el 15 ß­ hidroxiderivado.

Eliminación

La tasa total de aclaramiento de acetato de ciproterona desde el suero es 3,6 ml/min/kg. Parte de la
dosis es excretada sin cambios con la bilis. La mayor parte de la dosis es excretada en forma de
metabolitos en una relación orina/bilis de 3:7 y una semivida de aproximadamente 1,9 días. Los
metabolitos en suero son eliminados con una semivida similar de 1,7 días.

Condiciones de estabilidad

Teniendo en cuenta la larga semivida del acetato de ciproterona en suero, se puede esperar una
acumulación de acetato de ciproterona en suero en un factor de 2 ­ 2,5 durante un ciclo de
tratamiento.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad sistémica

Los estudios de tolerancia sistémica tras la administración repetida de valerato de estradiol y de
acetato de ciproterona no ofrecieron ninguna indicación de riesgos específicos asociados con el
uso de Climen.

Genotoxicidad y carcinogenicidad

Los reconocidos test de primera línea de genotoxicidad dan resultados negativos cuando se
realizaron con estradiol o acetato de ciproterona. Sin embargo, otras pruebas mostraron que el
acetato de ciproterona fue capaz de producir aductos con ADN (y un aumento en la actividad de
reparación del ADN) en células hepáticas de ratas y monos y también en hepatocitos humanos
frescos aislados, mientras que no se pudieron detectar aductos en hepatocitos de perro.

Esta formación de aductos de ADN apareció en exposiciones que pueden ser esperadas que
ocurran en los regímenes de dosis recomendados para el acetato de ciproterona. Las
consecuencias in vivo del tratamiento con acetato de ciproterona fueron el aumento en la
incidencia de lesiones hepáticas, probablemente preneoplásicas, focales en las que las enzimas
celulares fueron alteradas en ratas hembra y un aumento en la frecuencia de mutaciones en ratas
transgénicas transportadoras de un gen bacteriano como diana para la mutación.

La experiencia clínica y los ensayos epidemiológicos bien realizados hasta la fecha no apoyarían
la afirmación de un incremento en la incidencia de tumores hepáticos en el hombre a las dosis
recomendadas. Ni las investigaciones de la carcinogenicidad del acetato de ciproterona en
roedores revelaron alguna indicación de un potencial carcinogénico específico en comparación
con otros esteroides sexuales.

Si se tiene en cuenta los muchos años de experiencia clínica, las investigaciones con los dos
componentes no sugieren que se espere un incremento del riesgo carcinogénico después del uso
de Climen. Sin embargo debe de tenerse en mente que los esteroides sexuales pueden promover el
crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.

Embriotoxicidad/teratogenicidad

La administración de acetato de ciproterona durante la fase de diferenciación sensible a hormonas
de los órganos genitales (después de aproximadamente 45 días de embarazo) podría conducir a
signos de feminización en los fetos masculinos tras la administración de dosis altas. La
observación de niños varones recién nacidos que habían sido expuestos intraútero al acetato de
ciproterona no mostró ningún signo de feminización. Sin embargo el embarazo es una
contraindicación para el uso de Climen.

Como no se producen concentraciones plasmáticas de estradiol no fisiológicas por la
administración de 2 mg de valerato de estradiol, no se espera ningún riesgo para el feto de este
componente de la preparación.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato
Almidón de maíz
Povidona 25000
Talco
Estearato de magnesio
Sacarosa
Povidona 700000
Macrogol 6000
Carbonato de calcio
Cera montana glicolada
Glicerol 85%
Dióxido de titanio
Pigmento amarillo de oxido férrico
Pigmento rojo de óxido férrico
6.2 Incompatibilidades
No procede.

6.3 Periodo de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del envase
Climen comprimidos recubiertos se presenta en un envase blister que consiste en una película
transparente de cloruro de polivinilo y laminas metálicas de aluminio (lateral mate y selladas
térmicamente).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Química Farmacéutica Bayer, S.L.
Av. Baix Llobregat, 3-5
08970 Sant Joan Despí, Barcelona
España

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Nº Reg. AEM: 61.576

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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FEBRERO 2008