Co-Diován 160 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	VALSARTAN
Código Nacional:	780643
Código Registro:	65794
Nombre de presentación:	Co-Diován 160 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos
Laboratorio:	NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorización:	2003-11-18
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-09-09

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Co-Diován 160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Un comprimido recubierto con película contiene 160 mg de valsartán y 12,5 mg de
hidroclorotiazida.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película, ovalado, de color rojo oscuro y con la marca «HHH»
por un lado y «CG» por el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión esencial.
La combinación de dosis fija Co-Diován 160 mg/12,5 mg (valsartán 160
mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) está indicada en pacientes cuya presión arterial no está
adecuadamente controlada con valsartán en monoterapia.
4.2. Posología y forma de administración
La dosis recomendada de Co-Diován 160 mg/12,5 mg es un comprimido recubierto con
película al día. Deberá recomendarse el ajuste individual de la dosis de los
monocomponentes. Se puede considerar un cambio directo de monoterapia a la
combinación fija en aquellos casos en los que se considere clínicamente adecuado. Co-
Diován 160 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no está
adecuadamente controlada con Diován 160 mg en monoterapia.
El efecto antihipertensivo máximo de Co-Diován 160 mg/12,5 mg se observa a las 2 – 4
semanas.
Co-Diován 160 mg/12,5 mg puede administrarse independientemente de las comidas y
debe administrarse con líquido.
Insuficiencia renal
No se requiere ningún ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal leve a
moderada (aclaramiento de creatinina 30 ml/min).
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis la dosis de valsartán
no debe exceder los 80 mg. Por ello, no debe utilizarse Co-Diován 160 mg/12,5 mg en
estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
Co-Diován puede utilizarse independientemente de la edad del paciente.
Niños y adolescentes (< 18 años) No se recomienda el uso de Co-Diován en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia.

4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a valsartán, hidroclorotiazida, a con otros medicamentos derivados de la
sulfonamida o a cualquiera de los excipientes.
Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6).
Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), anuria y pacientes sometidos a diálisis. Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitos
El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio,
sustitutos de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan aumentar los niveles
de potasio (heparina, etc.) deberá realizarse con precaución. Se han observado casos de
hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo
hidroclorotiazida. Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles séricos de potasio.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se ha asociado con
hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida,
aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a una hipomagnesemia.
La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar a
hipercalcemia.
Se deberá llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas de
electrolitos a intervalos apropiados en aquellos pacientes sometidos a un tratamiento con
diuréticos.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen
En los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, debe
observarse si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos. Los signos
que indican desequilibrio de líquidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad,
letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular con el movimiento o calambres, debilidad
muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas
o vómitos.
Los enfermos con depleción grave de sodio y/o de volumen, como los que reciben dosis
elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en raras ocasiones, hipotensión sintomática
después del inicio del tratamiento con Co-Diován 160 mg/12,5 mg. Así pues, la depleción
de electrolitos y/o de volumen deberá corregirse antes de iniciar el tratamiento con Co-
Diován 160 mg/12,5 mg.

Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave u otras situaciones clínicas con
estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
En pacientes en los que la función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-
angiotensina-aldosterona (p. ej. pacientes con insuficiencia cardiaca grave), el tratamiento
con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/o
azotemia progresiva y en casos raros con fallo renal agudo. No se ha establecido el uso de
Co-Diován 160 mg/12,5 mg en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. Por tanto, no
puede excluirse que debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona la

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administración de Co-Diován 160 mg/12,5 mg también pueda estar asociada a la alteración
de la función renal. Co-Diován 160 mg/12,5 mg no debe utilizarse en estos pacientes.

Estenosis de la arteria renal
Co-Diován no debe utilizarse para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis
unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria en pacientes con un
único riñón puesto que en estos pacientes pueden aumentar los niveles de urea en sangre y
creatinina en suero.

Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con aldosteronismo primario no deberían ser tratados con Co-Diován 160
mg/12,5 mg ya que el sistema renina-angiotensina-aldosterona está alterado por esta
enfermedad.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica
Como con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con
estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal / transplante renal
No es necesario ajustar la posología en los enfermos con insuficiencia renal con un
aclaramiento de creatinina 30 ml/min (ver apartado 4.3). No se dispone de datos sobre el
uso de Co-Diován 160 mg/12,5 mg en pacientes que hayan sufrido un transplante renal.
Cuando Co-Diován 160 mg/12,5 mg se utilice en pacientes con deterioro de la función
renal se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio sérico, creatinina
y ácido úrico.

Insuficiencia hepática
No se puede recomendar la administración de Co-Diován 160 mg/12,5 mg en estos
pacientes (ver apartado 4.2).
Lupus eritematoso sistémico
Se ha observado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o
activan el lupus eritematoso sistémico.
Diferencias étnicas
Como con otros inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II,
valsartán es menos eficaz en la disminución de la presión arterial en pacientes de raza negra
que en los de otras razas, posiblemente eso sea debido a la elevada prevalencia de estados
bajos de renina en la población negra hipertensa.

Otras alteraciones metabólicas
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la
glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.
General
Deberá tenerse precaución en pacientes con hipersensiblidad previa a otro fármaco
antagonista del receptor de la angiotensina II.
Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con
alergia y asma.
4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Otros fármacos antihipertensivos: Co-Diován 160 mg/12,5 mg puede aumentar el efecto
antihipertensivo de otros fármacos que disminuyen la presión arterial.
Litio: Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de
efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas, incluyendo
hidroclorotiazida. No existe experiencia con el uso concomitante de valsartán y litio. Por
tanto, se recomienda el control de las concentraciones séricas de litio durante el uso
conjunto.
Medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio o inducir hiperpotasemia: El
uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos
de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan alterar los niveles de potasio
(inhibidores de la ECA, heparina, ciclosporina), debe realizarse con precaución y
controlando frecuentemente los niveles séricos de potasio (ver apartado 4.4).
El componente tiazídico de Co-Diován 160 mg/12,5 mg puede dar lugar a las siguientes
potenciales interacciones farmacológicas con con otros medicamentos:
Medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipopotasemia (p. ej. diuréticos
caliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G,
ácido salicílico y sus derivados). Se recomienda controlar los niveles séricos de potasio si
estos medicamentos deben prescribirse con la combinación de hidroclorotiazida-valsartán.
Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio
sérico (ver apartado 4.4).
Medicamentos afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio: Se recomienda
un control periódico de los niveles séricos de potasio y del ECG cuando se administre Co-
Diován 160 mg/12,5 mg junto con agentes que se ven afectados por alteraciones de los
niveles séricos de potasio (p. ej. glucósidos digitálicos, antiarrítmicos) y los siguientes
agentes que inducen torsades de pointes (que incluyen algunos antiarrítmicos), siendo la
hipopotasemia un factor de predisposición para las torsades de pointes.
– Antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida)
– Antiarrítmicos de Clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
– Algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina,
trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultopride, amisulprida, tiaprida, pimozide,
haloperidol, droperidol).
– Otros (p. ej. bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, ketanserina,
mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vincamina i.v.).
Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por las tiazidas
pueden presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias
cardiacas causadas por digitálicos.
Sales de calcio y vitamina D: La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo
hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los
niveles séricos de calcio.
Agentes antidiabéticos (agentes orales e insulina): Puede ser necesario un ajuste
posológico de los medicamentos antidiabéticos.
Betabloqueantes y diazóxido: El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo
hidroclorotiazida, con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los

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diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden incrementar el efecto
hiperglucémico del diazóxido.
Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y
alopurinol): Puede ser necesario un ajuste posológico de la medicación uricosúrica ya que
la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario
aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de
diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede aumentar la incidencia de
reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.
Agentes anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno): La biodisponibilidad de los
diuréticos tiazídicos puede aumentar con los fármacos anticolinérgicos, aparentemente
debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del
estómago.
Aminas presoras (p. ej. noradrenalina, adrenalina): El efecto de las aminas presoras puede
disminuir.
Amantadina: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden elevar el riesgo de efectos
adversos debidos a la amantadina.
Resinas de colestiramina y colestipol: La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendo
hidroclorotiazida, disminuye en presencial de resinas de intercambio aniónico.
Agentes citotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato): Las tiazidas, incluyendo
hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos y potenciar
sus efectos mielosupresores.
Agentes antiinflamatorios no esteroideos: Cuando antagonistas de la angiotensina II se
administran simultáneamente con agentes antiinflamatorios no esteroideos (p. ej.
inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetil salicílico a dosis > de 3g al día y AINES
no selectivos) puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo.
Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINEs puede dar lugar
a un aumento del riesgo de deterioro de la función renal e incrementar los niveles séricos de
potasio. Por ello se recomienda controlar la función renal al iniciar el tratamiento así como
una adecuada hidratación del paciente.
Relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p. ej. tubocuranina): Las tiazidas,
incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de los derivados del curare.
Ciclosporina: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo de
hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.
Tetraciclinas: La administración concomitante de tetraciclinas y diuréticos tiazídicos
aumenta el riesgo de incremento de la urea inducido por tetraciclinas. Probablemente esta
interacción no sea aplicable a la doxiciclina.
Alcohol, anestésicos y sedantes: Puede potenciarse la hipotensión postural.
Metildopa: Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica en pacientes que
recibieron un tratamiento concomitante con metildopa e hidroclorotiazida.
4.6. Embarazo y lactancia
Los antagonistas de la angiotensina II pueden causar lesiones fetales similares a los efectos
fetales producidos por los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA).
Se ha observado que la exposición intrauterina a los inhibidores de la enzima convertidora
de la angiotensina (IECA), durante el segundo y tercer trimestre de gestación, provoca
lesiones y muerte del feto en desarrollo. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria
y la exposición intrauterina a los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se
asocia con trombocitopenia en el feto o en el recién nacido y puede acompañarse de otras
reacciones adversas observadas en adultos. Se han notificado casos de aborto espontáneo,
oligohidramnios y disfunción renal en recién nacidos cuando las madres tomaron valsartán
inadvertidamente. Como ocurre con cualquier otro agente con acción directa sobre el
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el tratamiento con Co-Diován 160
mg/12,5 mg no debe aplicarse durante el embarazo. Si se detecta embarazo durante el
tratamiento, debe interrumpirse la terapia con Co-Diován 160 mg/12,5 mg lo antes posible.
Se desconoce si valsartán se excreta en la leche materna, aunque sí se excreta en la leche de
las ratas que amamantan. La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna humana, por
lo que se desaconseja el uso de Co-Diován 160 mg/12,5 mg durante la lactancia (ver apartado 4.3).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
No se han realizado estudios sobre el efecto de Co-Diován 160 mg/12,5 mg sobre la
capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse
en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.
4.8. Reacciones adversas
Combinación a dosis fija
A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistemas de órganos
observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos con valsartán e hidroclorotiazida
frente a placebo o procedentes de informes de casos individuales. Durante el tratamiento
con Co-Diován pueden aparecer reacciones adversas debidas a la administración de
solamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos
clínicos.
Las reacciones adversas se ordenan según la convención MedDRA sobre frecuencia: muy
frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, < 1/100), raras (1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Exploraciones complementarias Poco frecuentes Aumento de los niveles séricos de ácido úrico, aumento Trastornos cardiacos Poco frecuentes Dolor torácico Muy raras Arritmia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy raras Trombocitopenia, anemia
Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuentes Mareo
Trastornos oculares
Poco frecuentes Alteración visual
Trastornos del oído y del laberinto
Raras Vértigo, acúfenos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes Tos
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes Diarrea
Poco frecuentes Náuseas, dispepsia, dolor abdominal
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes Micción frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras Angioedema, erupción cutánea, prurito, vasculitis
cutánea
Trastornos múscoloesqueléticos y del tejido conectivo
Poco frecuentes Dolor en las extremidades, lesión de los ligamentos,
Raras Mialgia, debilidad muscular
Infecciones e infestaciones
Frecuentes Nasofaringitis
Poco frecuentes Infecciones de las vías respiratorias altas, infecciones de
Trastornos vasculares
Muy raros: Hipotensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes Fatiga
Raras Hiperhidrosis
Muy raras Hemorragia, edema, alopecia
Trastornos del sistema inmunológico
Muy raras Reacciones de hipersensibilidad y alérgicas, enfermedad
Información adicional sobre los componentes por separado:

MINISTERIO
Las reacciones adversas observadas anteriormente con la administración de uno de los
componentes de forma individual pueden ser reacciones adversas potenciales de Co-
Diován, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos realizados con este
producto.
Valsartán
Poco frecuentes: astenia, dolor de espalda, conjuntivitis, depresión, epistaxis, insomnio,
calambres musculares, sinusitis, vértigo.
Raras: neuralgia.
Muy raras: artralgia, gastroenteritis.
Los datos posteriores a la comercialización del producto muestran casos raros de
angioedema, rash, prurito y otras reacciones alérgicas que incluyen enfermedad del suero y
vasculitis. También se ha registrado muy raramente función renal deteriorada. En algunos
casos se intensificó temporalmente la insuficiencia renal previa.
Se han observado elevaciones poco frecuentes de los valores de la función hepática en
pacientes tratados con valsartán.
Hidroclorotiazida
Se han observado las siguientes reacciones adversas en los pacientes tratados con diuréticos
tiazídicos solos, incluyendo hidroclorotiazida, frecuentemente a dosis más elevadas que las
contenidas en Co-Diován.
Frecuentes: urticaria y otras formas de erupción cutánea, pérdida de apetito, ligeras náuseas
y vómito, hipotensión postural, impotencia.
Raras: fotosensibilización, estreñimiento, diarrea y malestar gastrointestinal, colestasis
intrahepática o ictericia, arritmias cardiacas, cefalea, mareos o aturdimiento, trastornos del
sueño, depresión, parestesias, trastornos de la visión y trombocitopenia, a veces con
púrpura.
Muy raras: vasculitis necrotizante y necrolisis tóxica epidérmica, reacciones similares al
lupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis,
leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, reacciones de
hipersensibilidad, insuficiencia respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar.
Trastornos electrolíticos y metabólicos (ver apartado 4.4).
4.9. Sobredosis
Síntomas
Una sobredosis con valsartán podría producir una marcada hipotensión. que podría dar
lugar a una disminución del nivel de conciencia, colapso circulatorio y/o shock Además, se
pueden presentar los siguientes signos y síntomas debidos a una sobredosis por
hidroclorotiazida: náusea, somnolencia, hipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadas
con arritmias cardiacas y espasmos musculares.
Tratamiento
Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de
los síntomas, siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.
Debe administrarse siempre al paciente una cantidad suficiente de carbón activado.
Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y se administrarán
rápidamente suplementos de sal y de volumen.
Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas
plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, valsartán y
diuréticos; código ATC: C09D A03.
Valsartán
Valsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (Ang II) con
actividad por vía oral. Esta sustancia actúa de manera selectiva sobre el receptor subtipo
AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. La elevación de los
niveles de angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular al
receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1.
Valsartán no posee ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y muestra una
afinidad muy superior (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por
el receptor AT2.
Valsartán tampoco inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que transforma la
Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. No debe esperarse una potenciación de los
efectos adversos relacionados con la bradiquinina.
La incidencia de tos seca resultó significativamente menor (p<0,05) en los pacientes tratados con valsartán durante los ensayos clínicos comparativos frente a un IECA (2,6% con valsartán frente a 7,9% con el IECA). En un ensayo clínico, en el que intervinieron enfermos con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con IECA, el 19,5% y el 19,0% de los que recibieron valsartán o un diurético tiazídico respectivamente, experimentaron tos, frente al 68,5% de los tratados con el IECA (p<0,05). Valsartán no se une ni tampoco bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que intervienen en la regulación cardiovascular. La administración de valsartán a los enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras dos horas en la mayoría de pacientes y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 4 - 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre la 2 - 4 semana con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial. Hidroclorotiazida El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl-, tal vez compitiendo por el lugar del ión cloruro, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con hidroclorotiazida sola. Valsartán/hidroclorotiazida Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, paralelo, con control activo ha demostrado una normalización de la presión arterial en pacientes no respondedores a hidroclorotiazida (definida como presión arterial diastólica en sedestación inferior a 90 mmHg, en el 42,6% de los pacientes tratados) con Co-Diován 80 mg/12, 5 mg. Un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego, con control activo, paralelo ha demostrado que la combinación a dosis fija de valsartán 160 mg con hidroclorotiazida 12,5 mg mejora el control de la presión arterial en una proporción mayor de pacientes que la monoterapia con valsartán 160 mg. Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Se están realizando estudios para investigar los efectos de valsartán y de valsartán combinado con hidroclorotiazida en morbilidad y mortalidad cardiovascular.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Valsartán
La absorción del valsartán después de la administración oral tiene lugar rápidamente, si
bien la cantidad absorbida es muy variable. La biodisponibilidad absoluta media de
valsartán es del 23%. La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t1/2 <1h y t1/2 aprox. 9 h). Valsartán sigue una farmacocinética lineal en el rango de dosis estudiado. Tras administración repetida, la cinética sigue siendo lineal y la acumulación después de administrar una dosis diaria es muy escasa. Las concentraciones plasmáticas observadas en personas de ambos sexos son similares. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina. El volumen de distribución, en estado estacionario, es de aprox. 17 litros. El aclaramiento plasmático es relativamente bajo (aprox. de 2 l/hora) comparado con el flujo sanguíneo hepático (aprox. 30 l/hora). Valsartán se elimina principalmente como compuesto inalterado en la bilis y en la orina. Con una tasa de filtración glomerular normal (120 ml/min), el aclaramiento renal representa aprox. el 30% del aclaramiento plasmático total. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Tras administración oral, el 83% se excreta en heces y el 13% en orina, principalmente como compuesto inalterado. Si se administra valsartán con la comida, se reduce el área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) de valsartán en un 48%, aunque, a partir de la 8ª hora post-dosis, las concentraciones plasmáticas de valsartán en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento son similares. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico.

Hidroclorotiazida
La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (tmax de aprox. 2 horas) después de una dosis
oral, presentando las formulaciones en suspensión y en comprimidos características de
absorción similares. La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente
descrita mediante una función biexponencial, con una vida media terminal de 6 a 15 horas.
El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango
terapéutico. La cinética de la hidroclorotiazida no se modifica por la administración
repetida y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. El volumen
aparente de distribución es de 4-8 l/kg. La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas
séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se
acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel plasmático.
Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es
del 60 al 80%, excretándose más del 95% de la dosis en la orina de forma inalterada.
Se ha observado que la administración concomitante con comida puede tanto aumentar
como disminuir la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con el
ayuno. Estos efectos son leves y carecen de importancia clínica.

Valsartán/hidroclorotiazida
La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30%
al administrarse de manera conjunta con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica
de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta
interacción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos
clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se
obtiene con cada principio activo solo o con la administración de placebo.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada
Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo
más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener
ninguna relevancia clínica.
Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de la
hidroclorotiazida disminuye tanto en personas de edad avanzada sanas como hipertensas,
cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.

Insuficiencia renal
La dosis recomendada de Co-Diován 160 mg/12,5 mg no hace necesario ajustar la dosis en
pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 70 ml/min.
No se dispone de información sobre la administración de Co-Diován 160 mg/12,5 mg en
pacientes que sufran una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí. El aclaramiento renal de la hidroclorotiazida consiste en una filtración pasiva y una secreción activa en el túbulo renal. Por ello, es previsible que para un compuesto cuyo aclaramiento se efectúa casi exclusivamente por vía renal, la función renal posea un marcado efecto sobre la cinética de la hidroclorotiazida (ver apartado 4.3.).

Insuficiencia hepática
En un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática leve (n=6) y moderada
(n=5), la exposición a valsartán ha demostrado un aumento de aproximadamente el doble
en los valores de AUC y Cmáx comparada con sujetos sanos. Por tanto, Co-Diován 160
mg/12,5 mg no debe utilizarse en estos pacientes (ver apartado 4.2). No se dispone de datos
sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (ver apartado 4.3).
La enfermedad hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la
hidroclorotiazida.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida tras la
administración oral en ratas y monos titís en estudios de hasta seis meses de duración y no
surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre.
Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen
causados probablemente por valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la
reacción más marcada en monos titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión
renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina
plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios
desde 30 mg/kg/día de valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3
mg/kg/día en monos titís), probablemente debido a una hemodinamia renal alterada.
Dosis elevadas de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida causaron disminuciones
en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de
100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en monos titís).
En monos titís, se observó un deterioro de la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/día).
La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (a 600 +
188 mg/kg/día en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/día en monos titís).
Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis
elevadas de valsartán (bloqueo de la angiotensina II-inhibición inducida de la liberación de
renina, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentan
con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso
de dosis terapéuticas de valsartán en el hombre.
La combinación de valsartán e hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad,
rotura cromosómica o carcinogénesis, puesto que no existe evidencia de interacción entre
las dos sustancias. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartán
e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni
carcinogénesis.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina
Sílice coloidal anhidra
Crospovidona
Estearato de magnesio
Recubrimiento:
Hipromelosa
Macrogol 8000
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Rojo óxido de hierro (E172).

6.2. Incompatibilidades
No procede
6.3. Período de validez
3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30ºC.
Conservar en el embalaje original para proteger de la humedad.
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Blísteres de Al/PVC/PE/PVDC o Al/PVC/PVDC:
14, 28, 56, 98, 280 comprimidos recubiertos con película.
Blister precortado unidosis de Al/PVC/PE/PVDC o Al/PVC/PVDC.
56×1, 98×1, 280×1 comprimidos recubiertos con película
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
65.794
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de autorización: 3 de diciembre 2003
Fecha de revalidación: 21 de octubre 2007
10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO
Febrero 2008