Epirubicina Mayne 2 mg/ml solución inyectable, 100 ml x 200 mg

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	4-EPIADRIAMICINA
Código Nacional:	654370
Código Registro:	67794
Nombre de presentación:	Epirubicina Mayne 2 mg/ml solución inyectable, 100 ml x 200 mg
Laboratorio:	MAYNE PHARMA PLC
Fecha de autorización:	2006-05-08
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2006-05-08

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Epirubicina Mayne 2 mg/ml solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Clorhidrato de epirubicina 2 mg/ml
Para una lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Solución inyectable

Una solución roja transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

La epirubicina se emplea en el tratamiento de diversas condiciones neoplásicas, incluyendo:
· Carcinoma de mama
· Cáncer de ovario avanzado
· Cáncer gástrico
· Cáncer pulmonar de células pequeñas

Se ha demostrado que la epirubicina administrada intravesicalmente es beneficiosa en el
tratamiento de:
· Carcinoma de las células papilares de transición de la vejiga.
· Carcinoma in situ
· Profilaxis intravesical de las recurrencias de carcinoma vesicular superficial después de la
resección transuretral.

4.2 Posología y forma de administración

Sólo para uso por vía intravenosa o intravesical.

La seguridad y eficacia de la epirubicina en niños no se ha establecido.

Administración intravenosa

Se aconseja administrar la epirubicina usando el tubo de una perfusión intravenosa de solución
salina en flujo uniforme después de verificar que la cánula está colocada correctamente en la vena.
Deberá tenerse cuidado en evitar la extravasación (ver apartado 4.4). En caso de extravasación, la
administración deberá interrumpirse inmediatamente.

Dosis convencional
Cuando se emplea la epirubicina como agente único, la dosis recomendada en adultos es 60-90
mg/m2 de superficie corporal. La epirubicina deberá inyectarse por vía intravenosa durante 3-5
minutos. Deberá repetirse la dosis cada 21 días, dependiendo del estado hematológico y la función
de la médula ósea del paciente.

Si se observan signos de toxicidad, incluyendo neutropenia grave/fiebre neutropénica y
trombocitopenia (que puede persistir hasta el día 21), podría ser necesario modificar la dosis o
posponer las dosis subsiguientes.

Dosis elevada
La epirubicina como agente único en el tratamiento de dosis elevada en el cáncer pulmonar deberá
administrarse bajo los regímenes siguientes:
· Cáncer pulmonar de células pequeñas (que no se ha tratado previamente): 120 mg/m2 el día 1,
cada 3 semanas.
En el tratamiento de dosis elevada, puede administrarse la epirubicina como un bolo intravenoso
durante 3-5 minutos o como una perfusión durante 30 minutos de duración.

Cáncer de mama

Para el tratamiento adyuvante de pacientes que padecen cáncer de mama temprano con nódulos
linfáticos positivos, se recomiendan dosis intravenosas de epirubicina entre 100 mg/m2 (como
dosis única el día 1) y 120 mg/m2 (en dos dosis divididas los días 1 y 8) cada 3-4 semanas, en
combinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo intravenosos y tamoxifeno oral.
Se recomiendan dosis más bajas (60-75 mg/m2 en el tratamiento convencional y 105-120 mg/m2
en el tratamiento de dosis elevada) en aquellos pacientes donde la función de la médula ósea se
haya reducido debido a quimioterapia o radioterapia previas, por la edad, o infiltración neoplásica
de la médula ósea. La dosis total por ciclo puede dividirse entre 2-3 días sucesivos.

Generalmente se usan las siguientes dosis de epirubicina en monoterapia y en quimioterapia de
combinación para tratar varios tumores::

Dosis de epirubicina (mg/m2)a
Tipo de cáncer Monoterapia Terapia de combinación
Cáncer ovárico avanzado 60­90 50­100
Cáncer gástrico 60­90 50
Cáncer pulmonar de células 120 120
pequeñas (SCLC)
Cáncer vesical 50 mg/50 ml ó 80 mg/50 ml
a
Generalmente se administran las dosis el día 1 ó día 1, 2 y 3 cada 21 días.

Terapia de combinación
La dosis deberá reducirse consiguientemente si se usa epirubicina en combinación con otros
productos citotóxicos. En la tabla anterior se detallan las dosis más frecuentemente empleadas.

Función hepática reducida
La vía principal de eliminación de la epirubicina es el sistema hepatobiliar. La dosis deberá
reducirse en pacientes con trastornos de la función hepática en base a los niveles de bilirrubina
sérica, como se indica a continuación:

MINISTERIO
Bilirrubina sérica Reducción en la dosis
24 – 51 mol/l 50%
> 51 mol/l 75%

Función renal reducida
Parece que en los trastornos renales moderados no es necesario reducir la dosis, ya que sólo se
excreta una pequeña cantidad de epirubicina por esta vía. Sin embargo, es necesario un ajuste de
la dosis en pacientes cuya creatinina sérica es > de 5 mg/dl.

Administración intravesical

La epirubicina puede administrarse intravesicalmente en el tratamiento de cáncer vesical
superficial y carcinoma in situ. No deberá administrarse intravesicalmente en el tratamiento de
tumores invasivos que hayan penetrado la pared vesical, en estos casos será más apropiada la
terapia sistémica o la cirugía (ver apartado 4.3). También se ha tenido éxito al emplear epirubicina
intravesical como agente profiláctico después de la resección transuretral de tumores superficiales
para prevenir la recurrencia.

En el tratamiento de cáncer vesical superficial se recomienda el siguiente régimen, usando la tabla
de dilución dada abajo:
8 instilaciones semanales de 50 mg/50 ml (diluido con solución salina o agua destilada estéril).
Si se observa toxicidad local: Se recomienda una reducción de la dosis a 30 mg/50 ml.
Carcinoma in situ: Hasta 80 mg/50 ml (dependiendo de la tolerancia individual del paciente)
En la profilaxis: 4 administraciones semanales de 50 mg/50 ml seguidas de 11 instilaciones
mensuales con la misma dosis.

TABLA DE DILUCIÓN PARA LAS SOLUCIONES DE INSTILACIÓN VESICAL

Dosis requerida de Volumen de Volumen de Volumen total para la
epirubicina epirubicina 2 mg/ml diluyente agua estéril instilación vesical
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml

La solución debe retenerse intravesicalmente durante 1-2 horas. Con el fin de evitar la dilución
excesiva con orina, indíquele al paciente que no beba líquido alguno durante las 12 horas antes de
la instilación. Durante la instilación, haga girar ocasionalmente al paciente y pídale que orine una
vez se termine la instilación.

4.3 Contraindicaciones

La epirubicina está contraindicada en:

· Pacientes que han demostrado hipersensibilidad al principio activo o cualquiera de los
excipientes.
· Pacientes con mielosupresión marcada inducida por el tratamiento previo con otros agentes
antineoplásicos o radioterapia.
· Pacientes tratados con la dosis máxima acumulativa de otras antraciclinas como doxorubicina
o daunorubicina.
· Pacientes con historia actual o previa de deterioro cardiaco (incluyendo 4º grado de fallo
cardíaco muscular, ataque de corazón agudo y ataque de corazón previo que resulta en 3º y 4º
grado de fallo cardíaco muscular, enfermedad inflamatoria de corazón aguda, arritmia con
graves consecuencias hemodinámicas).
· Pacientes con infecciones sistémicas agudas
· Lactancia

Para administración intravesical, epirubicina está contraindicada en:

– infecciones del tracto urinario
– tumores invasivos que penetran la vejiga
– problemas de cateterización
– inflamación vesical
– volumen elevado de orina residual
– vejiga contraída

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Sólo deberá administrarse epirubicina bajo la supervisión de un médico cualificado que tenga
experiencia en el empleo de agentes quimioterapéuticos. Deberá contarse con instalaciones
diagnósticas y de tratamiento para la gestión de la terapia y complicaciones posibles debido a la
mielosupresión, especialmente después del tratamiento con dosis elevadas de epirubicina.

Epirubicina puede poseer efectos genotóxicos. Por tanto, pacientes masculinos tratados con
epirubicina deben ser advertidos de no ser padres durante y hasta 6 meses después del tratamiento
y se recomienda la conservación del esperma antes del tratamiento dado la posibilidad de
infertilidad debida al tratamiento con epirubicina.

Las mujeres no deberían quedarse embarazadas durante el tratamiento con epirubicina.
Hombres y mujeres deberían emplear un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y
seis meses después de éste.

La extravasación de epirubicina de la vena durante la inyección podría ocasionar graves lesiones
de los tejidos y necrosis. La inyección en los vasos pequeños o las inyecciones repetidas en la
misma vena podría causar la esclerosis venosa .

Antes del tratamiento inicial con epirubicina deberán monitorizarse cuidadosamente diversos
parámetros de laboratorio a nivel basal y la función cardiaca.

Durante el tratamiento con epirubicina, deberán monitorizarse cuidadosamente los recuentos de
eritrocitos, linfocitos, neutrófilos y plaquetas tanto antes como durante cada ciclo de terapia.
Generalmente, la leucopenia y neutropenia son transitorias tanto en el régimen convencional
como de dosis elevada, alcanzando un nadir entre el día 10 y 14, los valores deberán volver a lo
normal al día 21; la leucopenia y neutropenia son más graves con los regímenes de dosis elevada.
Muy pocos pacientes padecen trombocitopenia (< 100.000 plaquetas/mm3), aún después de dosis elevadas de epirubicina.

MINISTERIO
Los pacientes deberían haberse recuperado adecuadamente de la estomatitis grave o de la
mucositis antes de comenzar el tratamiento con epirubicina.

Al establecer la dosis acumulativa máxima de epirubicina, deberá considerarse cualquier terapia
concomitante con medicamentos potencialmente cardiotóxicos. Sólo deberá excederse una dosis
acumulativa de 900-1000 mg/m2 con precaución extrema tanto con dosis convencionales como
elevadas de epirubicina. Por encima de este nivel, el riesgo de que ocurra insuficiencia cardiaca
congestiva irreversible aumenta enormemente. Se recomienda obtener un ECG antes y después de
cada ciclo de tratamiento. Las alteraciones en la traza del ECG, como el aplanamiento o inversión
de la onda T, depresión del segmento S-T, o el inicio de arritmias, generalmente transitorias y
reversibles, no deben tomarse necesariamente como indicaciones para interrumpir el tratamiento.
Con dosis acumulativas <900 mg/m2, se tiene evidencia de que la toxicidad cardiaca ocurre muy ocasionalmente. Sin embargo, durante el tratamiento, deberá monitorizarse cuidadosamente la función cardiaca para reducir al mínimo el riesgo de insuficiencia cardiaca del tipo descrito con otras antraciclinas. En caso de insuficiencia cardíaca, el tratamiento con epirubicina debe interrumpirse.

La cardiomiopatía inducida por las antraciclinas está asociada con una reducción persistente del
voltaje del QRS, la prolongación más allá de los límites normales del intervalo sistólico
(PEP/LVET) y la reducción en la fracción de eyección. La monitorización cardiaca de los
pacientes tratados con epirubicina es extremadamente importante, y se aconseja evaluar la función
cardiaca mediante técnicas no invasivas. Cambios en el electrocardiograma (ECG) pueden ser
indicativos de cardiomiopatía inducida por antraciclina, pero el ECG no es un método sensible ni
específico para el seguimiento de la cardiotoxicidad relacionada con la antraciclina. El riesgo de
insuficiencia cardíaca severa puede disminuirse a través de la monitorización regular de la
fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) durante el ciclo del tratamiento con
interrupción rápida de la epirubicina ante la primera señal de función alterada. El método
preferido para la evaluación repetida de la función cardiaca es la evaluación de la medida de
LVEF por Ventriculografía con radionúclidos (Gammagrafía cardíaca nuclear o MUGA) o
ecocardiografía (ECHO). Se recomienda una evaluación cardíaca basal con un ECG y un MUGA
o una ECHO, especialmente en pacientes con factores de riesgo para comprobar el incremento de
la toxicidad cardíaca. Deben realizarse determinaciones repetidas de MUGA o ECHO de la
LVEF, particularmente con dosis de antraciclina elevadas o acumulativas. La técnica empleada
para la evaluación debe ser consistente a través del seguimiento. En pacientes con factores de
riesgo, particularmente antes del empleo de antraciclinas o antracenediona, la monitorización de la
función cardíaca debe ser particularmente estricta.

Como con otros agentes citotóxicos, epirubicina puede inducir hiperuricemia como resultado de
una rápida lisis de las células neoplásicas. Por tanto, deben comprobarse los niveles sanguíneos de
ácido úrico para que esta situación pueda ser reconocida y propiamente tratada. La hidratación, la
alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia puede
minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis del tumor.

Varias semanas después de descontinuar la terapia con epirubicina podría ocurrir una
insuficiencia cardiaca y es posible que el paciente no responda al tratamiento médico específico.
El riesgo potencial de cardiotoxicidad podría aumentar en aquellos pacientes que han sido tratados
con radioterapia concomitante, o previa, en el área pericárdica del mediastino y/o pacientes que
están bajo tratamiento médico con medicamentos potencialmente cardiotóxicos (ver apartado 4.5).

Antes de iniciar la terapia con epirubicina, y si es posible durante el tratamiento, deberá evaluarse
la función hepática (SGOT, SGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina) (ver apartado 4.2).

MINISTERIO
Durante uno o dos días después de la administración, la epirubicina puede colorear de rojo la
orina.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda mezclar el clorhidrato de epirubicina 2 mg/ml inyectable con con otros medicamentos. Sin embargo, la epirubicina puede usarse en combinación con otros agentes
anticancerígenos.

Se han observado interacciones farmacológicas con epirubicina y cimetidina, dexverapamilo,
dexrazoxano, docetaxel, interferón 2b, paclitaxel y quinina.

Dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de la epirubicina y posiblemente incrementar sus
efectos depresores de la médula ósea.

La administración previa de dosis elevadas (900 mg/m2 y 1200 mg/m2) de dexrazoxano puede
incrementar el aclaramiento sistémico de la epirubicina y resultar en un descenso en el AUC.

Un estudio encontró que docetaxel puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los
metabolitos de epirubicina cuando se administra inmediatamente después de la epirubicina.

La co-administración de interferón 2b puede causar una reducción de la vida media de
eliminación terminal y del aclaramiento total de epirubicina.

Paclitaxel puede afectar a la farmacocinética de epirubicina y su metabolito, epirubicinol. En un
estudio, la toxicidad hematológica fue mayor cuando el Paclitaxel se administró antes que la
epirubicina comparado con la toxicidad cuando se administró después.

Un estudio ha mostrado que el aclaramiento de Paclitaxel es reducido por la epirubicina.

La quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirubicina de la sangre al interior de los
tejidos y puede tener influencia en la separación de las células rojas sanguíneas de la epirubicina.

La cimetidina 400 mg b.i.d («bis die» dos veces al día) administrada antes de epirubicina 100
mg/m2 cada tres semanas causó un aumento del 50% en el área bajo la curva de epirubicina y un
aumento del 41% en el área bajo la curva de epirubicinol (en el segundo caso, p<0,05). No se observó una reducción en el área bajo la curva de 7-deoxi-doxorubicinol aglicona y en el flujo sanguíneo hepático, de forma que los resultados no se explican mediante la reducción en la actividad del citocromo P450.

Epirubicina empleada en combinación con otros agentes citóxicos puede provocar mielotoxicidad
aditiva.

La posibilidad de una marcada alteración de la hematopoyesis necesita ser tenida en cuenta si se
ha recibido (pre-) tratamiento con medicamentos que influyan en la médula ósea (por ejemplo,
agentes citostáticos, sulfonamida, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivado de la amidopirina,
agentes antiretrovirales).

El riesgo potencial de cardiotoxicidad puede incrementarse en pacientes que han recibido
concomitantemente agentes cardiotóxicos (tales como 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino,
taxanos), o concomitantes (o previos) radioterapia del área mediastinal.
Si la epirubicina se emplea concomitantemente con con otros medicamentos puede provocar fallo
cardíaco, por ejemplo, bloqueantes de los canales de calcio, por lo que la función cardíaca debe
monitorizarse durante el curso del tratamiento.

Epirubicina es principalmente metabolizada en el hígado; cada medicación concomitante que
afecte a la función hepática puede también afectar a la metabolización o la farmacocinética de
epirubicina y, consecuentemente, a su eficacia y/o toxicidad.

De manera general no se recomienda el uso de este medicamento en combinación con vacunas
vivas atenuadas.

4.6 Embarazo y lactancia

No se tiene información concluyente que indique si la epirubicina podría afectar adversamente la
fertilidad humana o causar teratogénesis. Sin embargo, los datos experimentales sugieren que la
epirubicina podría dañar al feto. Como en la mayoría de los agentes anticancerígenos, se ha
demostrado que la epirubicina posee propiedades mutagénicas y carcinogénicas en animales.
Tanto los hombres como las mujeres tratados con epirubicina deberán recibir información sobre el
riesgo potencial de efectos adversos sobre la reproducción. Las mujeres en edad fértil deberán
recibir información completa sobre los riesgos potenciales para el feto y debería considerarse la
posibilidad de asesoramiento genético si se quedasen embarazadas durante la terapia con
epirubicina. Durante la quimioterapia contra el cáncer, no deberá usarse epirubicina en las
mujeres embarazadas o en edad fértil que pudiesen quedarse embarazadas, a menos que los
beneficios potenciales a la mujer sean mayores a los riesgos posibles al feto.

La lactancia debe interrumpirse antes y durante el tratamiento con Epirubicina Mayne.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se tienen informes de reacciones adversas especiales relacionadas con los efectos sobre la
capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Epirubicina puede causar episodios de naúseas y vómitos, que pueden provocar una alteración
temporal de la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La frecuencia estimada de las reacciones adversas se ha clasificado de la manera siguiente: Muy
frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000, < 1/100); rara (>
1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000, incluyendo casos aislados)

Infecciones e infestaciones:
Puede aparecer fiebre, infecciones, neumonía, sepsis y shock séptico como resultado de
mielosupresión.

Neoplasma benigno, maligno y no especificado (incluyendo quistes y pólipos):
Raros: leucemia mieloide aguda secundaria con o sin fase pre-leucémica, en pacientes tratados
con epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos que dañen el ADN.
Estas leucemias son cortas (1-3 años de latencia).

MINISTERIO
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Mielosupresión (leucopenia, granulocitopenia,
neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, anemia). Hemorragia e hipoxia tisular pueden
ocurrir como resultado de la mielosupresión.

Se han administrado con seguridad altas dosis de epirubicina en un gran número de pacientes no
tratados que presentaban varios tumores sólidos y se observaron reacciones adversas que no
difieren de las observadas usando dosis convencionales con la excepción de neutropenia
reversible grave (< 500 neutrófilos/mm3 durante < 7 días) la que ocurrió en la mayoría de los pacientes. Sólo en pocos pacientes fue necesaria la hospitalización y terapia de apoyo debido a las complicaciones infecciosas graves al administrar dosis elevadas.

Trastornos del sistema inmune:
Frecuentes: reacciones alérgicas tras la administración intravesical.
Poco frecuentes: Sensibilidad a la luz o hipersensibilidad en caso de radioterapia (fenómeno de
recuerdo).
Raros: anafilaxis (reacciones anafilácticas/anfilactoides con o sin shock incluyendo rash cutáneo,
prurito, fiebre y escalofríos).

Trastornos cardíacos:
Raros: Cardiotoxicidad (cambios en el ECG, taquicardia, arritmia, cardiomiopatía, fallo cardíaco
congestivo (disnea, edema, aumento del hígado, ascitis, edema pulmonar, efusiones pleurales,
ritmo de galope), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo AV, obstrucción de la ramificación
del fascículo (ver apartado 4.4).

Trastornos vasculares:
Poco frecuentes: Tromboflebitis.
Han ocurrido también casos coincidentes de sucesos tromboembólicos (incluyendo embolismo
pulmonar, en casos aislados con desenlace fatal).

Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarreas que pueden desencadenar deshidratación, pérdida de
apetito y dolor abdominal. También puede ocurrir esofagitis e hiperpigmentación de la mucosa
oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes: En 60-90% de los casos tratados se observa alopecia, normalmente reversible;
acompañada de la falta de crecimiento de la barba en varones.
Frecuentes: Sofocos.
Poco frecuentes: Hiperpigmentación de la piel y de las uñas. Enrojecimiento de la piel.
Raros: urticaria.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración:

Frecuentes: Mucositis- puede aparecer 5-10 días después del comienzo del tratamiento, y
usualmente incluye estomatitis con áreas de erosiones dolorosas, ulceración y hemorragia,
principalmente en los lados de la lengua y en la mucosa sublingual.
Frecuentes: Enrojecimiento a lo largo de la vena de infusión. Flebitis local, flebosclerosis. Puede
aparecer dolor local y necrosis tisular (tras inyección paravenosa accidental).
Poco frecuentes: cefaleas.

MINISTERIO
Raros: Fiebre, escalofríos, mareos, amenorrea, azoospermia, hiperuricemia (como resultado de
una rápida lisis de las células neoplásicas). Se ha registrado hiperpirexia, malestar, debilidad e
incremento de los niveles de transaminasas.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del proceso:
Frecuentes: tras la administración intravesical. Se ha observado cistitis química, algunas veces
hemorrágica,

4.9 Sobredosis

Podría esperarse que las dosis únicas muy altas de epirubicina causen degeneración miocárdica
aguda a las 24 horas y mielosupresión grave a los 10-14 días. El objetivo del tratamiento deberá
ser de apoyo al paciente durante este período y deberán usarse medidas tales como antibióticos y
transfusión sanguínea y los procedimientos de enfermería de barrera inversa. Se ha observado
insuficiencia cardiaca tardía con antraciclinas hasta 6 meses después de la sobredosis. Los
pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente y, si aparecen signos de insuficiencia
cardiaca, deberán tratarse siguiendo las líneas convencionales. Epirubicina no es dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplástico. Código ATC: L01D B03
Epirubicina es un antibiótico activo citotóxico del grupo de las antraciclinas.
El mecanismo de acción de la epirubicina está relacionado con su capacidad de unirse al ADN. En
estudios de cultivos celulares se ha demostrado una penetración celular rápida, localización en el
núcleo e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y mitosis. Se ha demostrado la actividad de
epirubicina sobre un amplio espectro de tumores experimentales, incluyendo leucemias L1210 y
P388, sarcomas SA180 (formas sólida y ascítica, melanoma B16, carcinoma de mama, carcinoma
pulmonar de Lewis y carcinoma de colon 38. También ha demostrado actividad contra los
tumores humanos trasplantados en ratones atímicos desnudos (melanoma, carcinomas de mama,
pulmonar, prostático y ovárico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En pacientes con una función hepática y renal normal, se observa un patrón tri-exponencial de
disminución en el nivel en plasma después de la inyección intravenosa de 60-150 mg/m2 del
fármaco con una fase inicial muy rápida y una fase terminal lenta con una vida media promedio
de unas 40 horas. Estas dosis caen dentro de los límites de linealidad farmacocinética, tanto en
función de los valores de aclaramiento plasmático como de la vía metabólica. Entre 60 y 120
mg/m2 existe una farmacocinética lineal extensa, 150 mg/ m2 es el margen de la linealidad de la
dosis. Los metabolitos principales que han sido identificados son: epirubicinol (13-OH
epirubicina) y glucuronidos de epirubicina y epirubicinol.

En estudios farmacocinéticos de pacientes con carcinoma in situ de la vesícula, los niveles
plasmáticos de epirubicina tras la instilación intravesical son típicamente bajos (< 10 ng/ml), no se puede, por tanto, asumir una resorción sistémica significativa. En pacientes con lesiones de la mucosa de la vesícula (por ejemplo, tumores, cistitis, operaciones quirúrgicas), puede esperarse un incremento en la relación de resorción.

MINISTERIO
La 4´-O-glucuronidación permite distinguir entre epirubicina y doxorubicina y a ella podría
deberse la eliminación más rápida de epirubicina y su menor toxicidad. Los niveles en plasma del
metabolito principal, el derivado 13-OH (epirubicinol), son consistentemente inferiores y
virtualmente paralelos a los del fármaco inalterado.

La epirubicina se elimina principalmente en el hígado; los altos valores de eliminación en plasma
(0,9 l/min) indican que esta eliminación lenta se debe a una extensa distribución en los tejidos.
Aproximadamente 9-10% de la dosis administrada se elimina por excreción urinaria en 48 horas.

La ruta principal de eliminación es la excreción biliar, y se recupera un 40% de la dosis
administrada en la bilis en 72 horas. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Después de la dosificación repetida con epirubicina, se encontró que los órganos diana en ratas,
conejos y perros están en el sistema hemolinfopoyético, tracto GI, riñones, hígado y órganos de
reproducción. La epirubicina también es cardiotóxica en ratas, conejos y perros.

Como es el caso con otras antraciclinas, la epirubicina es mutagénica, genotóxica, embriotóxica y
carcinogénica en ratas.

No se observaron deformaciones en ratas o conejos, pero como con otras antraciclinas y fármacos
citotóxicos, la epirubicina debe considerarse potencialmente teratogénica.

En un estudio de tolerancia local en ratas y ratones se demostró que la extravasación de
epirubicina causa necrosis tisular.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico
Agua para inyección
Ácido clorhídrico para ajustar el pH

6.2 Incompatibilidades

Deberá evitarse el contacto prolongado con soluciones de pH alcalino ya que causarían la
hidrólisis del fármaco; éstas incluyen soluciones que contienen bicarbonato sódico. Sólo deberán
usarse los diluyentes indicados en la Sección 6.3.

No deberá mezclarse la inyección o cualquier solución diluida con cualquier otro fármaco. (Se
han recibido informes de una incompatibilidad física con heparina).

No deberá mezclarse la epirubicina con otros fármacos.

6.3 Período de validez

Viales de cristal transparente y ONCO-TAIN®: 2 años

Durante el uso: El clorhidrato de epirubicina 2 mg/ml inyectable puede diluirse más, bajo
condiciones asépticas, con glucosa 5% o cloruro de sodio 0,9% y administrarse como una
perfusión intravenosa. Cuando se almacena en bolsas de perfusión de PVC, la solución de
perfusión es químicamente estable, preparada bajo condiciones completamente controladas
asépticamente, durante 14 días a temperatura ambiente o durante 28 días a 2-8ºC protegida de la
luz. Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, el producto debería usarse
inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones
previas de uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 24 horas a
2 – 8ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Consérvese entre 2ºC – 8ºC (en nevera)
Conservar el envase en el embalaje exterior para preservarlo de la luz

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Epirubicina Mayne 2 mg/ml solución inyectable se presenta en viales transparentes
ONCOTAIN®, conteniendo 5 ml, 25 ml, 50 ml y 100 ml de solución estéril de clorhidrato de
epirubicina 2 mg/ml.

Envases de 1 vial o 5 viales.

Es posible que no se comercialicen todas las presentaciones.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Epirubicina Mayne 2 mg/ml solución inyectable puede diluirse de nuevo con glucosa 5% o
cloruro sódico 0,9% y administrarse como una perfusión intravenosa. La solución de perfusión
deberá prepararse inmediatamente antes de usarse.

La solución inyectable no contiene conservantes y cualquier porción no usada del vial deberá
desecharse inmediatamente.

Directrices para la manipulación segura y la eliminación de agentes anti-neoplásicos:

1. La preparación de una solución de perfusión deberá ser llevada a cabo por personal
cualificado bajo condiciones asépticas.
2. La preparación de una solución de perfusión deberá hacerse en un área aséptica designada.
3. Deberán usarse guantes protectores desechables adecuados, gafas de protección, bata y
mascarilla.
4. Deberá tenerse cuidado para evitar que el medicamento entre accidentalmente en contacto con
los ojos. En caso de contacto con los ojos, lavar abundantemente con agua y/o cloruro sódico
al 0,9%. Después acuda al médico para que lo evalúe a nivel clínico.
5. En caso de contacto con la piel, lávese bien el área afectada con agua y jabón o solución de
bicarbonato sódico. Sin embargo, no se restriegue la piel usando un cepillo. Lávese siempre
las manos después de quitarse los guantes.
6. Los derrames o escapes deberán tratase con solución de hipoclorito de sodio diluido (1% de
cloro disponible), preferentemente empapándolo primero y después lavando con agua.
Deberán desecharse todos los materiales de limpieza como se indica a continuación.
7. El personal embarazado no deberá manejar la preparación citotóxica.
8. Deberán tenerse cuidado y precauciones adecuadas al desechar los artículos (jeringas, agujas,
etc.) usados para reconstituir y/o diluir los medicamentos citotóxicos. Cualquier producto no
usado o material de desecho deberá desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Mayne Pharma Plc
Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire
CV31 3RW
Reino Unido

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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PL 04515/0157

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA

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AUTORIZACIÓN
Mayo 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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