EUCREAS 50MG/850MG 60 COMPRIMIDOS RECUB PE

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	VILDAGLIPTINA
Código Nacional:	660433
Código Registro:	7425003
Nombre de presentación:	EUCREAS 50MG/850MG 60 COMPRIMIDOS RECUB PE
Laboratorio:	NOVARTIS EUROPHARM LTD.
Fecha de autorización:	2008-01-31
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2008-01-31

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Eucreas 50 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de vildagliptina y 850 mg de hidrocloruro de
metformina (correspondientes a 660 mg de metformina).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película ovalado, amarillo, de bordes biselados, marcado con «NVR» en
una cara y «SEH» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Eucreas está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no pueden
conseguir un control suficiente de la glucemia con la dosis máxima tolerada de metformina en
monoterapia por vía oral o que ya están en tratamiento con la combinación de vildagliptina y
metformina en comprimidos individuales.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
Dependiendo de la dosis de metformina que esté tomando el paciente, el tratamiento con Eucreas
puede iniciarse con dos comprimidos diarios de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1000 mg, uno por la
mañana y otro por la noche. La dosis diaria recomendada es de 100 mg de vildagliptina más 2000 mg
de hidrocloruro de metformina.

Los pacientes en tratamiento con vildagliptina y metformina en comprimidos individuales pueden
cambiarse al tratamiento con Eucreas manteniendo la misma dosis de cada componente.

No se recomiendan dosis superiores a 100 mg de vildagliptina.

No se dispone de experiencia clínica con vildagliptina y metformina en combinación triple con otros
fármacos antidiabéticos.

La administración de Eucreas con o justo después de las comidas puede reducir los síntomas
gastrointestinales asociados a metformina (ver también sección 5.2).

Información adicional sobre poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Eucreas no debe utilizarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática
Eucreas no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes con
valores pre-tratamiento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)
> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.8).

Pacientes de edad avanzada ( 65 años)
Dado que metformina se excreta por vía renal y que los pacientes de edad avanzada tienden a presentar
una función renal disminuida, cuando estos pacientes estén en tratamiento con Eucreas debe
monitorizarse regularmente su función renal (ver apartado 4.4). La administración de Eucreas no ha
sido estudiada en pacientes mayores de 75 años. Por ello no se recomienda el uso de Eucreas en esta
población.

Población pediátrica (< 18 años) Eucreas no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los principios activos o alguno de los excipientes
– Cetoacidosis diabética o pre-coma diabético
– Fallo o insuficiencia renal, definida como un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (ver apartado 4.4) - Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como: - deshidratación, - infección grave, - shock, - administración intravascular de medios de contraste yodados (ver apartado 4.4). - Enfermedad crónica o aguda que pueda causar hipoxia tisular, como: - insuficiencia cardiaca o respiratoria, - infarto de miocardio reciente, - shock. - Insuficiencia hepática (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8) - Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo - Lactancia (ver apartado 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General
Eucreas no es un sustituto de la insulina en pacientes que requieran insulina y no debe administrarse
en pacientes con diabetes tipo 1.

Acidosis láctica
La acidosis láctica es un trastorno metabólico grave que se produce muy raramente y puede deberse a
la acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con
metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal
significativa. El aclaramiento de lactato puede estar disminuido en pacientes con insuficiencia
hepática. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación de
otros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situación de
ayuno prolongado, ingesta de alcohol excesiva, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a
hipoxia (ver también secciones 4.3 y 4.5).

Diagnóstico de la acidosis láctica
La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos por
coma. El diagnóstico de laboratorio incluye un descenso del pH sanguíneo, niveles plasmáticos de
lactato mayores de 5 mmol/l y aumento del desequilibrio aniónico (anion gap) y del cociente

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lactato/piruvato. Si se sospecha una acidosis metabólica, debe interrumpirse el tratamiento con el
medicamento y el paciente debe hospitalizarse inmediatamente (ver apartado 4.9).

Insuficiencia renal
Dado que metformina se excreta por vía renal, deben monitorizarse regularmente las concentraciones
séricas de creatinina:
– al menos una vez al año en pacientes con función renal normal;
– al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite
superior del intervalo normal y en pacientes de edad avanzada.

La insuficiencia renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Debe tenerse
especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo al
iniciar una terapia con diuréticos, antihipertensivos o AINEs.

Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes con valores pre-tratamiento de
ALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), no deben ser tratados con Eucreas
(ver secciones 4.2, 4.3 y 4.8).

Monitorización de las enzimas hepáticas
Con vildagliptina, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos
casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y los resultados de los
controles de la función hepática volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Deben
realizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Eucreas para determinar
los valores basales del paciente. Durante el tratamiento con Eucreas debe monitorizarse la función
hepática a intervalos de tres meses durante el primer año y después de forma periódica. Los pacientes
que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitorizados con una segunda
evaluación de la función hepática para confirmar los hallazgos y se les debe realizar un seguimiento
posterior con controles frecuentes de la función hepática hasta que los valores anormales vuelvan a la
normalidad. En caso de que persistan aumentos de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
de AST o ALT o aumentos mayores, se recomienda interrumpir el tratamiento con Eucreas. Debe
interrumpirse el tratamiento con Eucreas en los pacientes que presenten ictericia u otros signos que
sugieran una disfunción hepática.

Tras la interrupción del tratamiento con Eucreas y la normalización de los resultados de las pruebas de
función hepática, el tratamiento con Eucreas no debe reiniciarse.

Insuficiencia cardiaca
La experiencia con vildagliptina es limitada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de
clase funcional I-II de la New York Heart Association (NYHA) y, por ello, vildagliptina ha de
utilizarse con precaución en estos pacientes. No hay experiencia del uso de vildagliptina en ensayos
clínicos en pacientes con clase funcional NYHA III-IV y, por ello, no se recomienda su uso en estos
pacientes.

Metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca, por lo que Eucreas está
contraindicado en esta población de pacientes (ver apartado 4.3).

Trastornos de la piel
En estudios toxicológicos no clínicos en monos se han observado lesiones de la piel, incluyendo
ampollas y úlceras, en extremidades (ver apartado 5.3). Aunque en los ensayos clínicos no se ha
observado un aumento de la incidencia de lesiones de la piel, se dispone de experiencia limitada en
pacientes con complicaciones diabéticas de la piel. Por ello, como cuidados de rutina del paciente
diabético, se recomienda la monitorización de los trastornos de la piel, tales como ampollas o úlceras.

Cirugía
Puesto que Eucreas contiene metformina, el tratamiento debe interrumpirse 48 horas antes de la
cirugía programada con anestesia general y no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas desde la
intervención.

Administración de medios de contraste yodados
La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede
producir fallo renal. Por lo tanto, debido al principio activo metformina, debe interrumpirse el
tratamiento con Eucreas antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no debe reanudarse hasta
48 horas después de la prueba, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y se
haya obtenido un resultado normal (ver apartado 4.5).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacciones con Eucreas. A continuación se presenta la
información disponible sobre los principios activos individuales.

Vildagliptina
Vildagliptina presenta un bajo potencial de interacción con con otros medicamentos que se administran
simultáneamente. Dado que vildagliptina no es un sustrato enzimático del citocromo P (CYP) 450 y no
inhibe o induce las enzimas del CYP 450, no es probable que interactúe con principios activos que
sean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.

Los resultados de ensayos clínicos realizados con vildagliptina en combinación con los antidiabéticos
orales pioglitazona, metformina y gliburida no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantes
en la población diana.

Los ensayos clínicos de interacción farmacológica realizados en voluntarios sanos con digoxina
(sustrato de la glicoproteína P, gpP), warfarina (sustrato del CYP2C9) no han mostrado interacciones
farmacocinéticas relevantes tras la administración concomitante con vildagliptina.

Se han realizado ensayos clínicos de interacciones farmacológicas con amlodipino, ramipril, valsartán
y simvastatina en sujetos sanos. En estos ensayos no se han observado interacciones farmacocinéticas
relevantes tras la administración concomitante con vildagliptina. Sin embargo, esto no se ha
establecido en la población diana.

Como ocurre con otros antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de vildagliptina puede verse
reducido por determinados principios activos, incluyendo tiazidas, corticosteroides, productos para la
tiroides y simpaticomiméticos.

Metformina
Combinaciones no recomendadas
El riesgo de acidosis láctica aumenta en casos de intoxicación alcohólica aguda (particularmente en
situación de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina de
Eucreas (ver apartado 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de los medicamentos que lo
contengan.

Los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (p.ej. cimetidina) pueden
interactuar con metformina al competir con ésta por los sistemas de transporte tubular renal comunes y
por lo tanto retrasar la eliminación de metformina, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica.
Un ensayo en voluntarios sanos mostró que cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos veces
al día, aumentaba la exposición sistémica de metformina (AUC) en un 50%. Por ello, cuando se
administran simultáneamente medicamentos con carga catiónica que se eliminan a través de la
secreción tubular renal (ver apartado 4.4), se debe considerar la monitorización rigurosa del control de
la glucemia, ajustes de la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de la
diabetes.

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La administración intravascular de medios de contraste yodados puede producir fallo renal, con la
consiguiente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Debe interrumpirse el
tratamiento con metformina antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no debe reanudarse hasta
48 horas después de la prueba y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y se
haya obtenido un resultado normal.

Combinaciones que requieren precauciones de uso
Los glucocorticoides, los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen una actividad hiperglucemiante
intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar un control más frecuente de la glucosa en sangre,
especialmente al inicio del tratamiento. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis de
Eucreas durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) pueden disminuir los niveles de
glucosa en sangre. Si fuese necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el
tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se interrumpa.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de Eucreas en mujeres embarazadas. Para
vildagliptina, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. Para
metformina, los estudios en animales no han mostrado toxicidad reproductiva. Los estudios en
animales realizados con vildagliptina y metformina no han mostrado evidencia de teratogenicidad pero
mostraron efectos fetotóxicos a dosis maternotóxicas (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo en seres
humanos. Eucreas no debe utilizarse durante el embarazo.

Estudios en animales han demostrado la excreción de metformina y vildagliptina en la leche. Se
desconoce si vildagliptina se excreta en la leche humana pero metformina se excreta en cantidades
bajas. Debido al riesgo potencial de hipoglucemia en el neonato relacionada con metformina y a la
ausencia de datos en seres humanos con vildagliptina, Eucreas no debe administrarse durante la
lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los
pacientes que puedan experimentar mareos como reacción adversa deben evitar conducir vehículos o
utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con Eucreas. Sin embargo, se ha demostrado la
bioequivalencia de Eucreas con la administración concomitante de vildagliptina y metformina (ver apartado 5.2). Los datos aquí presentados se refieren a la administración concomitante de vildagliptina
y metformina, al añadir vildagliptina a un tratamiento con metformina. No se dispone de ensayos en
los que metformina se haya añadido a vildagliptina.

La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias, no fue necesario interrumpir el
tratamiento. No se encontró asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, origen étnico,
duración de la exposición o dosis diaria.

Con vildagliptina, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos
casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y la función hepática
volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. En ensayos clínicos controlados en
monoterapia y combinación o add-on de hasta 24 semanas de duración, la incidencia de elevaciones
tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) de ALT o AST (a efectos de clasificación,
presentes al menos en 2 determinaciones consecutivas o en la visita final durante el tratamiento) fue de

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0,2%; 0,3% y 0,2% con 50 mg de vildagliptina una vez al día, 50 mg de vildagliptina dos veces al día
y todos los comparadores, respectivamente. Estas elevaciones de las transaminasas fueron
generalmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia.

Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptina con una incidencia similar a los
controles. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptina se administró en
combinación con un IECA. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron durante
el tratamiento con vildagliptina.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina en ensayos doble ciego
en terapia add-on con metformina (Tabla 1) y en monoterapia (Tabla 2) se enumeran a continuación
según la clasificación por órganos / sistemas y frecuencias absolutas. Las reacciones adversas
ennumeradas en la Tabla 3 se basan en la información de la Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto de metformina autorizada en la Unión Europea. Las frecuencias se
definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente 100 mg de
vildagliptina en terapia add-on con metformina comparadas con placebo más
metformina en ensayos doble ciego (N=280)

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Temblor
Frecuentes Cefalea
Frecuentes Mareos
Poco frecuentes Fatiga
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes Náuseas

En los ensayos clínicos controlados de la combinación de 100 mg diarios de vildagliptina más
metformina, no se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas en los
grupos tratados con 100 mg diarios de vildagliptina más metformina o con placebo más metformina.

En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue frecuente en pacientes que recibieron
vildagliptina en combinación con metformina (1%) y poco frecuente en pacientes que recibieron
placebo + metformina (0,4%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de
tratamiento con vildagliptina.

En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal al añadir 100 mg
diarios de vildagliptina a metformina (+0,2 kg y -1,0 kg para vildagliptina y placebo,
respectivamente).

Información adicional sobre los principios activos individuales de la combinación a dosis fijas

Vildagliptina

Tabla 2 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente 100 mg de
vildagliptina en monoterapia en ensayos doble ciego (N=1.855)

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Mareos
Poco frecuentes Cefalea
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes Estreñimiento
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes Artralgia
Infecciones e infestaciones
Muy raras Infecciones del aparato respiratorio superior
Muy raras Nasofaringitis
Trastornos vasculares
Poco frecuentes Edema periférico

La incidencia global de interrupciones del tratamiento en los ensayos de monoterapia controlados
debidas a reacciones adversas no fue superior en los pacientes tratados con dosis de 100 mg de
vildagliptina al día (0,3%) que en los tratados con placebo (0,6%) o comparadores activos (0,5%).

En los ensayos clínicos controlados comparativos de vidalgliptina en monoterapia, la hipoglucemia
fue poco frecuente, se notificó en un 0,4% (7 de 1.855) de los pacientes tratados con 100 mg de
vildagliptina al día en comparación con un 0,2% (2 de 1.082) de los pacientes tratados con un
comparador activo o placebo, sin que se notificaran episodios graves o severos.

En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal cuando 100 mg diarios
de vildagliptina se administraron como monoterapia (-0,3 kg y -1,3 kg para vildagliptina y placebo,
respectivamente).

Metformina

Tabla 3 Reacciones adversas conocidas de la metformina

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy raras Disminución de la absorción de la vitamina B12 y acidosis láctica*
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Sabor metálico
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito
Trastornos hepatobiliares
Muy raras Anormalidades en las pruebas de la función hepática o hepatitis**
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras Reacciones cutáneas como eritema, prurito y urticaria
*En pacientes tratados a largo plazo con metformina muy raramente se ha observado una
disminución en la absorción de la vitamina B12 con disminución en los niveles séricos. Se recomienda
considerar esta etiología si un paciente presenta una anemia megaloblástica.
**Se han notificado casos aislados de anormalidades en las pruebas de la función hepática o
hepatitis que se resolvieron tras la interrupción del tratamiento con metformina.

Las reacciones adversas gastrointestinales se observan con mayor frecuencia al iniciar el tratamiento y
desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlas, se recomienda administrar
metformina en dos dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis
también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

4.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de Eucreas.

Vildagliptina
La información sobre la sobredosis de vildagliptina es limitada.

Se ha obtenido información sobre los síntomas probables en caso de sobredosis a partir de un estudio
de tolerabilidad con dosis crecientes de vildagliptina en voluntarios sanos durante 10 días. Con
400 mg se observaron tres casos de dolor muscular y casos individuales de parestesia leve y
transitoria, fiebre, edema y un aumento transitorio de los niveles de lipasa. Con 600 mg se observó un
caso de edema en pies y manos y aumentos en los niveles de creatinina fosfokinasa (CPK), AST,
proteína C-reactiva (CRP) y mioglobina. Otros tres sujetos experimentaron edema en los pies, con
parestesia en dos casos. Tras interrumpir la administración del medicamento en estudio, todos los
síntomas y los valores de laboratorio anormales se resolvieron sin necesidad de tratamiento.

Metformina
Una sobredosis masiva de metformina (o si existe riesgo de acidosis láctica) puede dar lugar a acidosis
láctica, lo que es una urgencia médica y debe tratarse en un hospital.

Tratamiento
El método más eficaz para eliminar metformina es la hemodiálisis. Sin embargo, vildagliptina no
puede eliminarse por hemodialisis, pero sí su principal metabolito de hidrólisis (LAY 151). Se
recomienda un tratamiento de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC:
pendiente.

Eucreas combina dos fármacos antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios para
mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: vildagliptina, un miembro del grupo de
los potenciadores de los islotes pancreáticos, e hidrocloruro de metformina, un miembro del grupo de
las biguanidas.

Vildagliptina, un miembro del grupo de los potenciadores de los islotes pancreáticos, es un inhibidor
potente y selectivo de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Metformina actúa principalmente
disminuyendo la producción hepática endógena de glucosa.

La adición de vildagliptina al tratamiento de pacientes con un control insuficiente de la glucemia a
pesar del tratamiento con metformina en monoterapia dio lugar tras seis meses de tratamiento a
reducciones medias adicionales de la HbA1c estadísticamente significativas en comparación con
placebo (diferencias entre grupos de -0,7% a -1,1% para 50 mg y 100 mg de vildagliptina,
respectivamente). La proporción de pacientes que lograron una disminución de la HbA1c de 0,7%
respecto al valor basal fue más alta y estadísticamente significativa en ambos grupos con vildagliptina
más metformina (46% y 60%, respectivamente) en comparación con el grupo con metformina más
placebo (20%).

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Vildagliptina
Vildagliptina actúa principalmente inhibiendo la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), un enzima
responsable de la degradación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP
(polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).

La administración de vildagliptina da lugar a una inhibición rápida y completa de la actividad de la
DPP-4, lo que origina un aumento de los niveles endógenos post-prandiales y en ayunas de las
hormonas incretinas GLP-1 y GIP.

Mediante el aumento de los niveles endógenos de las hormonas incretinas, vildagliptina potencia la
sensibilidad a la glucosa de las células beta, favoreciendo la secreción de insulina dependiente de
glucosa. El tratamiento con dosis de vildagliptina de 50-100 mg al día en pacientes con diabetes tipo 2
mejoró de forma significativa los marcadores de la función de las células beta, incluyendo el HOMA-
(Homeostasis Model Assessment-), el cociente proinsulina/ insulina y las medidas de sensibilidad de
las células beta en el test de tolerancia a la comida con muestreo múltiple. En individuos no diabéticos
(glucemia normal), vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce los niveles de glucosa.

Mediante el aumento de los niveles de GLP-1, vildagliptina también potencia la sensibilidad de las
células alfa a la glucosa, adecuando mejor la secreción de glucagón en función de la glucosa.

Al aumentar los niveles de la hormona incretina y con ello potenciar el aumento del cociente
insulina/glucagón durante la hiperglucemia, disminuye la liberación hepática de glucosa en la fase
post-prandial o en ayunas, consiguiendo una reducción de la glucemia.

El efecto de retraso sobre el vaciado gástrico, conocido cuando aumentan los niveles de GLP-1, no se
observa con el tratamiento con vildagliptina.

Metformina
Metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que disminuye la glucosa plasmática
basal y post-prandial. No estimula la producción de insulina y por lo tanto no produce hipoglucemia ni
un aumento del peso corporal.

Metformina puede disminuir la glucemia mediante tres mecanismos:
– reducción de la producción hepática de glucosa por la inhibición de la gluconeogénesis y
glucogenolisis;
– en músculo, incrementando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación
y utilización de la glucosa periféricas;
– retrasando la absorción de glucosa intestinal.
Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular al actuar sobre la glucógeno sintasa y
aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de membrana de la glucosa
(GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina tiene efectos favorables
sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos
controlados a medio o largo plazo: metformina reduce los niveles séricos de colesterol total, LDL
colesterol y triglicéridos.

El ensayo clínico aleatorizado prospectivo UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ha establecido el
beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2. El análisis de
los resultados de pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso de la dieta como
tratamiento único mostró:
– una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la
diabetes en el grupo con metformina (29,8 acontecimientos/1.000 pacientes-año) en
comparación a la dieta como único tratamiento (43,3 acontecimientos/1.000 pacientes-año),
p=0,0023 y en comparación a los grupos combinados de insulina y sulfonilurea, ambas en
monoterapia (40,1 acontecimientos/1.000 pacientes-año), p=0,0034;

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– una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad relacionada con diabetes:
metformina 7,5 acontecimientos/1.000 pacientes-año, dieta como único tratamiento
12,7 acontecimientos/1.000 pacientes-año, p=0,017;
– una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad global: metformina
13,5 acontecimientos/1.000 pacientes-año en comparación a la dieta como único tratamiento
20,6 acontecimientos/1.000 pacientes-año (p=0,011), y en comparación a los grupos
combinados de insulina y sulfonilurea, ambas en monoterapia
18,9 acontecimientos/1.000 pacientes-año (p=0,021);
– una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina
11 acontecimientos/1.000 pacientes-año, dieta como único tratamiento
18 acontecimientos/1.000 pacientes-año (p=0,01).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Eucreas
Absorción
Se ha demostrado la bioequivalencia entre tres combinaciones a dosis fijas de Eucreas
(50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg) y la coadministración de los comprimidos
individuales de hidrocloruro de metformina y vildagliptina a las dosis correspondientes.

La ingesta de comida no tiene efecto sobre la magnitud y velocidad de absorción de vildagliptina a
partir de los comprimidos de Eucreas. La velocidad y magnitud de absorción de metformina a partir
los comprimidos de Eucreas 50 mg/1000 mg disminuyó al administrarlos con la comida como se
refleja en la disminución de la Cmax del 26%, AUC del 7% y el retraso en la Tmax (2,0 a 4,0 h).

A continuación se presentan las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de
Eucreas.

Vildagliptina
Absorción
Tras la administración de una dosis por vía oral en ayunas, vildagliptina se absorbe rápidamente y se
observan concentraciones plasmáticas máximas a las 1,7 horas. La comida retrasa ligeramente el
tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima a las 2,5 horas, pero no modifica la
exposición global (AUC). La administración de vildagliptina con la comida da lugar a una
disminución de la Cmax (19%) en comparación con la administración en ayunas. Sin embargo, la
magnitud del cambio no es clínicamente significativa, por ello vildagliptina puede administrarse con o
sin comida. La biodisponibilidad absoluta es del 85%.

Distribución
La unión a proteínas plasmáticas de vildagliptina es baja (9,3%) y vildagliptina se distribuye
equitativamente entre el plasma y los eritrocitos. El volumen de distribución medio de vildagliptina en
estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es 71 litros, lo que sugiere una distribución
extravascular.

Biotransformación
El metabolismo es la principal vía de eliminación de vildagliptina en humanos, afectando a un 69% de
la dosis. El metabolito principal (LAY 151), farmacológicamente inactivo, se obtiene por hidrólisis del
grupo ciano y representa un 57% de la dosis, seguido del producto de la hidrólisis amídica (4% de la
dosis). La DPP-4 participa parcialmente en la hidrólisis de vildagliptina, según un estudio in vivo en
ratas con deficiencia en DPP-4. Vildagliptina no se metaboliza por las enzimas del CYP 450 en grado
cuantificable alguno. En consecuencia, no es previsible que el aclaramiento metabólico de
vildagliptina se vea afectado por la administración concomitante de medicamentos que sean
inhibidores o inductores de las enzimas del CYP 450. Estudios in vitro han demostrado que
vildagliptina no inhibe/induce las enzimas del CYP 450. Por ello, no es probable que vildagliptina
afecte al aclaramiento metabólico de medicamentos administrados concomitantemente y
metabolizados por las isoenzimas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o
CYP 3A4/5.

11
Eliminación
Tras la administración por vía oral de [14C] vildagliptina, aproximadamente el 85% de la dosis se
excretó en la orina y el 15% de la dosis se recuperó en las heces. La excreción renal de vildagliptina
inalterada representó un 23% de al dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa
a sujetos sanos, el aclaramiento plasmático total y renal de vildagliptina es de 41 y 13 l/h,
respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es de
aproximadamente 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es de
aproximadamente 3 horas.

Linealidad / no-linealidad
La Cmax y el AUC de vildagliptina aumentaron de forma aproximadamente proporcional a la dosis en
el rango de dosis terapéuticas.

Características de los pacientes
Género: No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de vildagliptina
entre mujeres y hombres sanos, dentro de un amplio rango de edades e índices de masa corporal
(IMC). La inhibición de la DPP-4 por vildagliptina no está afectada por el género.

Edad: En individuos de edad avanzada ( 70 años), la exposición global a vildagliptina (100 mg una
vez al día) aumentó en un 32%, con un aumento del 18% de las concentraciones plasmáticas máximas
en comparación con las de individuos jóvenes sanos (18-40 años). Sin embargo, estos cambios no se
consideraron clínicamente relevantes. La inhibición de la DPP-4 por vildagliptina no está afectada por
la edad.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh
A-C) no se observaron cambios clínicamente significativos (máximo ~30%) en la exposición a
vildagliptina.

Insuficiencia renal: En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, la exposición sistémica
a vildagliptina aumentó (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) y el aclaramiento corporal total disminuyó en
comparación con sujetos con función renal normal.

Grupos étnicos: Datos limitados sugieren que la raza no tiene una influencia relevante en la
farmacocinética de vildagliptina.

Metformina
Absorción
Tras la administración oral de una dosis de metformina, la concentración plasmática máxima (Cmax) se
alcanza después de unas 2,5 h (tmax). La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de
metformina es aproximadamente del 50-60% en sujetos sanos. Tras la administración oral de una
dosis, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la
farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. Con las dosis y pautas posológicas
habituales de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan entre las
24-48 h y generalmente son inferiores a 1 µg/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles
plasmáticos máximos de metformina (Cmax) no excedieron de 4 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

La ingesta de alimentos retrasa ligeramente y disminuye la magnitud de la absorción de metformina.
Tras la administración de una dosis de 850 mg, la concentración plasmática máxima fue un 40%
menor, el AUC disminuyó un 25% y el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima se
prolongó en 35 minutos. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución.

Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. Metformina se distribuye en los eritrocitos. El
volumen de distribución medio (Vd) oscila entre 63-276 litros.

12
Metabolismo
Metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación
Metformina se elimina por excreción renal. El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min, lo
que indica que metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Tras la
administración de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente
6,5 h. En caso de insuficiencia renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al
aclaramiento de creatinina y, por lo tanto, se prolonga la semivida de eliminación, dando lugar a un
aumento de los niveles plasmáticos de metformina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con la combinación de los
principios activos de Eucreas. No se han identificado nuevas formas de toxicidad asociadas a la
combinación. Los datos siguientes se han obtenido de estudios realizados con vildagliptina o
metformina por separado.

Vildagliptina
Se observaron retrasos en la conducción intra-cardiaca del impulso eléctrico en perros; la dosis sin
efecto fue de 15 mg/kg (7 veces la exposición en humanos en base a la Cmax).

En ratas y ratones se observó una acumulación de macrófagos alveolares espumosos en los pulmones.
La dosis sin efecto en ratas fue de 25 mg/kg (5 veces la exposición en humanos en base al AUC) y en
ratones de 750 mg/kg (142 veces la exposición en humanos).

En perros se observaron síntomas gastrointestinales, en particular heces blandas, heces mucoides,
diarrea y a dosis altas, sangre en heces. No se estableció un nivel sin efecto.

Vildagliptina no demostró ser mutagénica en los ensayos convencionales in vitro e in vivo para
genotoxicidad.

Estudios de fertilidad y de desarrollo embrionario inicial en ratas no mostraron evidencias de
trastornos de la fertilidad, del desarrollo reproductivo o del desarrollo embrionario inicial debidos a
vildagliptina. La toxicidad embriofetal se evaluó en ratas y conejos. En ratas se observó un aumento de
la incidencia de costillas onduladas asociado a una reducción en los parámetros del peso corporal de la
madre; la dosis sin efecto de fue de 75 mg/kg (10 veces la exposición en humanos). En conejos, se
detectaron disminuciones del peso fetal medio y cambios en el esqueleto indicativos de retrasos en el
desarrollo solamente en casos de toxicidad materna grave; la dosis sin efecto fue de 50 mg/kg (9 veces
la exposición en humanos). En ratas se realizó un estudio de desarrollo pre- y postnatal. Solamente se
observaron hallazgos asociados a toxicidad maternal a dosis 150 mg/kg que incluyeron una
disminución transitoria del peso corporal y una reducción de la actividad motora en la generación F1.

En ratas se realizó un estudio de carcinogénesis de dos años de duración con dosis orales de hasta
900 mg/kg (aproximadamente 200 veces la exposición en humanos con la dosis máxima
recomendada). No se observaron aumentos en la incidencia de tumores atribuibles a vildagliptina. Otro
estudio de carcinogénesis de dos años de duración se realizó en ratones con dosis orales de hasta
1000 mg/kg. Se observó un aumento de la incidencia de adenocarcinomas mamarios y de
hemangiosarcomas con una dosis sin efectos de 500 mg/kg (59 veces la exposición en humanos) y
100 mg/kg (16 veces la exposición en humanos), respectivamente. El aumento en la incidencia de
estos tumores en ratones se consideró que no representaba un riesgo importante en humanos dada la
ausencia de genotoxicidad de vildagliptina y de su principal metabolito, la aparición de tumores en
únicamente una especie, y el elevado grado de exposición sistémica al que se observaron los tumores.

13
En un estudio toxicológico de 13 semanas en monos cinomolgos, se observaron lesiones de la piel a
dosis 5 mg/kg/día. Estas lesiones se localizaron de forma consistente en las extremidades (manos,
pies, oídos y cola). A dosis de 5 mg/kg/día (aproximadamente equivalentes a la exposición según
AUC en humanos a la dosis de 100 mg), solamente se observaron ampollas. Éstas revirtieron a pesar
de la continuación del tratamiento y no se asociaron a anormalidades histopatológicas. Con dosis
20 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la exposición según AUC en humanos a la dosis de
100 mg) se observó descamación de la piel, costras y úlceras en la cola relacionadas con cambios
histopatológicos. Con dosis 80 mg/kg/día se observaron lesiones necróticas en la cola. Las lesiones
de la piel no revirtieron durante un periodo de recuperación de 4 semanas en monos tratados con dosis
de 160 mg/kg/día.

Metformina
Los datos de los estudios no clínicos realizados con metformina no muestran riesgos especiales para
los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis
repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Hidroxipropilcelulosa
Estearato de magnesio

Cubierta pelicular:
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E 171)
Óxido de hierro amarillo (E 172)
Macrogol 4000
Talco

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original (blister) para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister aluminio/aluminio (PA/Al/PVC//Al)
Disponible en envases con 10, 30, 60, 120, 180 ó 336 comprimidos recubiertos con película.
Los envases con 120 (2×60), 180 (3×60) ó 360 (6×60) comprimidos recubiertos con película son
envases múltiples.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases y dosis.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

EU/1/07/425/001­006
EU/1/07/425/013­015

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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14.11.2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Eucreas 50 mg/1000 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de vildagliptina y 1000 mg de hidrocloruro
de metformina (correspondientes a 780 mg de metformina).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película ovalado, amarillo oscuro, de bordes biselados, marcado con
«NVR» en una cara y «FLO» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Eucreas está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no pueden
conseguir un control suficiente de la glucemia con la dosis máxima tolerada de metformina en
monoterapia por vía oral o que ya están en tratamiento con la combinación de vildagliptina y
metformina en comprimidos individuales.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
Dependiendo de la dosis de metformina que esté tomando el paciente, el tratamiento con Eucreas
puede iniciarse con dos comprimidos diarios de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1000 mg, uno por la
mañana y otro por la noche. La dosis diaria recomendada es de 100 mg de vildagliptina más 2000 mg
de hidrocloruro de metformina.

Los pacientes en tratamiento con vildagliptina y metformina en comprimidos individuales pueden
cambiarse al tratamiento con Eucreas manteniendo la misma dosis de cada componente.

No se recomiendan dosis superiores a 100 mg de vildagliptina.

No se dispone de experiencia clínica con vildagliptina y metformina en combinación triple con otros
fármacos antidiabéticos.

La administración de Eucreas con o justo después de las comidas puede reducir los síntomas
gastrointestinales asociados a metformina (ver también sección 5.2).

Información adicional sobre poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Eucreas no debe utilizarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática
Eucreas no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes con
valores pre-tratamiento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)
> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.8).

Pacientes de edad avanzada ( 65 años)
Dado que metformina se excreta por vía renal y que los pacientes de edad avanzada tienden a presentar
una función renal disminuida, cuando estos pacientes estén en tratamiento con Eucreas debe
monitorizarse regularmente su función renal (ver apartado 4.4). La administración de Eucreas no ha
sido estudiada en pacientes mayores de 75 años. Por ello no se recomienda el uso de Eucreas en esta
población.

Población pediátrica (< 18 años) Eucreas no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los principios activos o alguno de los excipientes
– Cetoacidosis diabética o pre-coma diabético
– Fallo o insuficiencia renal, definida como un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (ver apartado 4.4) - Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como: - deshidratación, - infección grave, - shock, - administración intravascular de medios de contraste yodados (ver apartado 4.4). - Enfermedad crónica o aguda que pueda causar hipoxia tisular, como: - insuficiencia cardiaca o respiratoria, - infarto de miocardio reciente, - shock. - Insuficiencia hepática (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8) - Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo - Lactancia (ver apartado 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General
Eucreas no es un sustituto de la insulina en pacientes que requieran insulina y no debe administrarse
en pacientes con diabetes tipo 1.

Acidosis láctica
La acidosis láctica es un trastorno metabólico grave que se produce muy raramente y puede deberse a
la acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con
metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal
significativa. El aclaramiento de lactato puede estar disminuido en pacientes con insuficiencia
hepática. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación de
otros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situación de
ayuno prolongado, ingesta de alcohol excesiva, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a
hipoxia (ver también secciones 4.3 y 4.5).

Diagnóstico de la acidosis láctica
La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos por
coma. El diagnóstico de laboratorio incluye un descenso del pH sanguíneo, niveles plasmáticos de
lactato mayores de 5 mmol/l y aumento del desequilibrio aniónico (anion gap) y del cociente

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lactato/piruvato. Si se sospecha una acidosis metabólica, debe interrumpirse el tratamiento con el
medicamento y el paciente debe hospitalizarse inmediatamente (ver apartado 4.9).

Insuficiencia renal
Dado que metformina se excreta por vía renal, deben monitorizarse regularmente las concentraciones
séricas de creatinina:
– al menos una vez al año en pacientes con función renal normal;
– al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite
superior del intervalo normal y en pacientes de edad avanzada.

La insuficiencia renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Debe tenerse
especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo al
iniciar una terapia con diuréticos, antihipertensivos o AINEs.

Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes con valores pre-tratamiento de
ALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), no deben ser tratados con Eucreas
(ver secciones 4.2, 4.3 y 4.8).

Monitorización de las enzimas hepáticas
Con vildagliptina, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos
casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y los resultados de los
controles de la función hepática volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Deben
realizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Eucreas para determinar
los valores basales del paciente. Durante el tratamiento con Eucreas debe monitorizarse la función
hepática a intervalos de tres meses durante el primer año y después de forma periódica. Los pacientes
que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitorizados con una segunda
evaluación de la función hepática para confirmar los hallazgos y se les debe realizar un seguimiento
posterior con controles frecuentes de la función hepática hasta que los valores anormales vuelvan a la
normalidad. En caso de que persistan aumentos de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
de AST o ALT o aumentos mayores, se recomienda interrumpir el tratamiento con Eucreas. Debe
interrumpirse el tratamiento con Eucreas en los pacientes que presenten ictericia u otros signos que
sugieran una disfunción hepática.

Tras la interrupción del tratamiento con Eucreas y la normalización de los resultados de las pruebas de
función hepática, el tratamiento con Eucreas no debe reiniciarse.

Insuficiencia cardiaca
La experiencia con vildagliptina es limitada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de
clase funcional I-II de la New York Heart Association (NYHA) y, por ello, vildagliptina ha de
utilizarse con precaución en estos pacientes. No hay experiencia del uso de vildagliptina en ensayos
clínicos en pacientes con clase funcional NYHA III-IV y, por ello, no se recomienda su uso en estos
pacientes.

Metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca, por lo que Eucreas está
contraindicado en esta población de pacientes (ver apartado 4.3).

Trastornos de la piel
En estudios toxicológicos no clínicos en monos se han observado lesiones de la piel, incluyendo
ampollas y úlceras, en extremidades (ver apartado 5.3). Aunque en los ensayos clínicos no se ha
observado un aumento de la incidencia de lesiones de la piel, se dispone de experiencia limitada en
pacientes con complicaciones diabéticas de la piel. Por ello, como cuidados de rutina del paciente
diabético, se recomienda la monitorización de los trastornos de la piel, tales como ampollas o úlceras.

Cirugía
Puesto que Eucreas contiene metformina, el tratamiento debe interrumpirse 48 horas antes de la
cirugía programada con anestesia general y no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas desde la
intervención.

Administración de medios de contraste yodados
La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede
producir fallo renal. Por lo tanto, debido al principio activo metformina, debe interrumpirse el
tratamiento con Eucreas antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no debe reanudarse hasta
48 horas después de la prueba, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y se
haya obtenido un resultado normal (ver apartado 4.5).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacciones con Eucreas. A continuación se presenta la
información disponible sobre los principios activos individuales.

Vildagliptina
Vildagliptina presenta un bajo potencial de interacción con con otros medicamentos que se administran
simultáneamente. Dado que vildagliptina no es un sustrato enzimático del citocromo P (CYP) 450 y no
inhibe o induce las enzimas del CYP 450, no es probable que interactúe con principios activos que
sean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.

Los resultados de ensayos clínicos realizados con vildagliptina en combinación con los antidiabéticos
orales pioglitazona, metformina y gliburida no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantes
en la población diana.

Los ensayos clínicos de interacción farmacológica realizados en voluntarios sanos con digoxina
(sustrato de la glicoproteína P, gpP), warfarina (sustrato del CYP2C9) no han mostrado interacciones
farmacocinéticas relevantes tras la administración concomitante con vildagliptina.

Se han realizado ensayos clínicos de interacciones farmacológicas con amlodipino, ramipril, valsartán
y simvastatina en sujetos sanos. En estos ensayos no se han observado interacciones farmacocinéticas
relevantes tras la administración concomitante con vildagliptina. Sin embargo, esto no se ha
establecido en la población diana.

Como ocurre con otros antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de vildagliptina puede verse
reducido por determinados principios activos, incluyendo tiazidas, corticosteroides, productos para la
tiroides y simpaticomiméticos.

Metformina
Combinaciones no recomendadas
El riesgo de acidosis láctica aumenta en casos de intoxicación alcohólica aguda (particularmente en
situación de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina de
Eucreas (ver apartado 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de los medicamentos que lo
contengan.

Los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (p.ej. cimetidina) pueden
interactuar con metformina al competir con ésta por los sistemas de transporte tubular renal comunes y
por lo tanto retrasar la eliminación de metformina, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica.
Un ensayo en voluntarios sanos mostró que cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos veces
al día, aumentaba la exposición sistémica de metformina (AUC) en un 50%. Por ello, cuando se
administran simultáneamente medicamentos con carga catiónica que se eliminan a través de la
secreción tubular renal (ver apartado 4.4), se debe considerar la monitorización rigurosa del control de
la glucemia, ajustes de la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de la
diabetes.

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La administración intravascular de medios de contraste yodados puede producir fallo renal, con la
consiguiente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Debe interrumpirse el
tratamiento con metformina antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no debe reanudarse hasta
48 horas después de la prueba y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y se
haya obtenido un resultado normal.

Combinaciones que requieren precauciones de uso
Los glucocorticoides, los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen una actividad hiperglucemiante
intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar un control más frecuente de la glucosa en sangre,
especialmente al inicio del tratamiento. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis de
Eucreas durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) pueden disminuir los niveles de
glucosa en sangre. Si fuese necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el
tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se interrumpa.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de Eucreas en mujeres embarazadas. Para
vildagliptina, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. Para
metformina, los estudios en animales no han mostrado toxicidad reproductiva. Los estudios en
animales realizados con vildagliptina y metformina no han mostrado evidencia de teratogenicidad pero
mostraron efectos fetotóxicos a dosis maternotóxicas (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo en seres
humanos. Eucreas no debe utilizarse durante el embarazo.

Estudios en animales han demostrado la excreción de metformina y vildagliptina en la leche. Se
desconoce si vildagliptina se excreta en la leche humana pero metformina se excreta en cantidades
bajas. Debido al riesgo potencial de hipoglucemia en el neonato relacionada con metformina y a la
ausencia de datos en seres humanos con vildagliptina, Eucreas no debe administrarse durante la
lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los
pacientes que puedan experimentar mareos como reacción adversa deben evitar conducir vehículos o
utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con Eucreas. Sin embargo, se ha demostrado la
bioequivalencia de Eucreas con la administración concomitante de vildagliptina y metformina (ver apartado 5.2). Los datos aquí presentados se refieren a la administración concomitante de vildagliptina
y metformina, al añadir vildagliptina a un tratamiento con metformina. No se dispone de ensayos en
los que metformina se haya añadido a vildagliptina.

La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias, no fue necesario interrumpir el
tratamiento. No se encontró asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, origen étnico,
duración de la exposición o dosis diaria.

Con vildagliptina, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos
casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y la función hepática
volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. En ensayos clínicos controlados en
monoterapia y combinación o add-on de hasta 24 semanas de duración, la incidencia de elevaciones
tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) de ALT o AST (a efectos de clasificación,
presentes al menos en 2 determinaciones consecutivas o en la visita final durante el tratamiento) fue de

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0,2%; 0,3% y 0,2% con 50 mg de vildagliptina una vez al día, 50 mg de vildagliptina dos veces al día
y todos los comparadores, respectivamente. Estas elevaciones de las transaminasas fueron
generalmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia.

Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptina con una incidencia similar a los
controles. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptina se administró en
combinación con un IECA. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron durante
el tratamiento con vildagliptina.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina en ensayos doble ciego
en terapia add-on con metformina (Tabla 1) y en monoterapia (Tabla 2) se enumeran a continuación
según la clasificación por órganos / sistemas y frecuencias absolutas. Las reacciones adversas
ennumeradas en la Tabla 3 se basan en la información de la Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto de metformina autorizada en la Unión Europea. Las frecuencias se
definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente 100 mg de
vildagliptina en terapia add-on con metformina comparadas con placebo más
metformina en ensayos doble ciego (N=280)

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Temblor
Frecuentes Cefalea
Frecuentes Mareos
Poco frecuentes Fatiga
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes Náuseas

En los ensayos clínicos controlados de la combinación de 100 mg diarios de vildagliptina más
metformina, no se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas en los
grupos tratados con 100 mg diarios de vildagliptina más metformina o con placebo más metformina.

En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue frecuente en pacientes que recibieron
vildagliptina en combinación con metformina (1%) y poco frecuente en pacientes que recibieron
placebo + metformina (0,4%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de
tratamiento con vildagliptina.

En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal al añadir 100 mg
diarios de vildagliptina a metformina (+0,2 kg y -1,0 kg para vildagliptina y placebo,
respectivamente).

Información adicional sobre los principios activos individuales de la combinación a dosis fijas

Vildagliptina

Tabla 2 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente 100 mg de
vildagliptina en monoterapia en ensayos doble ciego (N=1.855)

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Mareos
Poco frecuentes Cefalea
Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes Estreñimiento
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes Artralgia
Infecciones e infestaciones
Muy raras Infecciones del aparato respiratorio superior
Muy raras Nasofaringitis
Trastornos vasculares
Poco frecuentes Edema periférico

La incidencia global de interrupciones del tratamiento en los ensayos de monoterapia controlados
debidas a reacciones adversas no fue superior en los pacientes tratados con dosis de 100 mg de
vildagliptina al día (0,3%) que en los tratados con placebo (0,6%) o comparadores activos (0,5%).

En los ensayos clínicos controlados comparativos de vidalgliptina en monoterapia, la hipoglucemia
fue poco frecuente, se notificó en un 0,4% (7 de 1.855) de los pacientes tratados con 100 mg de
vildagliptina al día en comparación con un 0,2% (2 de 1.082) de los pacientes tratados con un
comparador activo o placebo, sin que se notificaran episodios graves o severos.

En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal cuando 100 mg diarios
de vildagliptina se administraron como monoterapia (-0,3 kg y -1,3 kg para vildagliptina y placebo,
respectivamente).

Metformina

Tabla 3 Reacciones adversas conocidas de la metformina

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy raras Disminución de la absorción de la vitamina B12 y acidosis láctica*
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Sabor metálico
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito
Trastornos hepatobiliares
Muy raras Anormalidades en las pruebas de la función hepática o hepatitis**
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras Reacciones cutáneas como eritema, prurito y urticaria
*En pacientes tratados a largo plazo con metformina muy raramente se ha observado una
disminución en la absorción de la vitamina B12 con disminución en los niveles séricos. Se recomienda
considerar esta etiología si un paciente presenta una anemia megaloblástica.
**Se han notificado casos aislados de anormalidades en las pruebas de la función hepática o
hepatitis que se resolvieron tras la interrupción del tratamiento con metformina.

Las reacciones adversas gastrointestinales se observan con mayor frecuencia al iniciar el tratamiento y
desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlas, se recomienda administrar
metformina en dos dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis
también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

4.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de Eucreas.

Vildagliptina
La información sobre la sobredosis de vildagliptina es limitada.

Se ha obtenido información sobre los síntomas probables en caso de sobredosis a partir de un estudio
de tolerabilidad con dosis crecientes de vildagliptina en voluntarios sanos durante 10 días. Con

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400 mg se observaron tres casos de dolor muscular y casos individuales de parestesia leve y
transitoria, fiebre, edema y un aumento transitorio de los niveles de lipasa. Con 600 mg se observó un
caso de edema en pies y manos y aumentos en los niveles de creatinina fosfokinasa (CPK), AST,
proteína C-reactiva (CRP) y mioglobina. Otros tres sujetos experimentaron edema en los pies, con
parestesia en dos casos. Tras interrumpir la administración del medicamento en estudio, todos los
síntomas y los valores de labor