EZETROL 10 mg comprimidos, 100 comprimidos

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	EZETIMIBA
Código Nacional:	624023
Código Registro:	65376
Nombre de presentación:	EZETROL 10 mg comprimidos, 100 comprimidos
Laboratorio:	MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.
Fecha de autorización:	2003-04-28
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2003-04-28

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Si tiene alguna duda, consulte a su farmacéutico o médico, esta información en ningún momento sustituye la consulta profesional.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.

Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Ezetrol® 10 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.
Comprimidos de color blanco a blanquecino, con forma de cápsula y grabado con «414» en una
cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia primaria
Ezetrol, administrado concomitantemente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa
(estatina), está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con
hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar), que no están
controlados adecuadamente con una estatina sola.

Ezetrol en monoterapia está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes
con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) en los que una
estatina se considera inadecuada o no se tolera.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)
Ezetrol, administrado concomitantemente con una estatina, está indicado como
tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con HFHo. Los pacientes podrán recibir
también otros tratamientos complementarios (por ejemplo, aféresis de las LDL).

Sitosterolemia homocigótica (Fitosterolemia)
Ezetrol está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con
sitosterolemia familiar homocigótica.

No se han terminado todavía los estudios para demostrar la eficacia de Ezetrol en la prevención de
complicaciones de la ateroesclerosis.

4.2 Posología y forma de administración

El paciente deberá seguir una dieta hipolipemiante adecuada, con la que debería continuar durante
el tratamiento con Ezetrol.

La vía de administración es oral. La dosis recomendada es un comprimido de Ezetrol 10 mg al
día. Ezetrol puede administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Cuando Ezetrol se añade a una estatina, debe continuarse con la administración de la estatina a la
dosis de inicio habitual de la misma, o bien continuar con la dosis más alta previamente
establecida. En cualquier caso, deben consultarse las instrucciones de uso de la estatina.

Administración con secuestrantes de ácidos biliares
Ezetrol deberá tomarse al menos 2 horas antes ó 4 horas después de la administración de un
secuestrante de ácidos biliares.

Uso en pacientes ancianos
No se precisa el ajuste de dosis en pacientes ancianos (véase la sección 5.2).

Uso en pacientes pediátricos
Niños y adolescentes mayores de 10 años: No se precisa ajuste de dosis (véase la sección 5.2). Sin
embargo, la experiencia clínica en niños y adolescentes (entre 9 y 17 años) es limitada.

Niños menores de 10 años: No se recomienda el uso de Ezetrol en niños menores de 10 años
debido a que no hay suficientes datos sobre la seguridad y la eficacia (véase la sección 5.2).

Uso en la insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de Ezetrol en pacientes con insuficiencia hepática leve
(puntuación de Child Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con Ezetrol en pacientes
con disfunción hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de
Child Pugh > 9). (Véanse las secciones 4.4 y 5.2.)

Uso en la insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Cuando Ezetrol se administre junto con una estatina, debe consultarse la Ficha Técnica de la
estatina.

La administración de Ezetrol junto con una estatina está contraindicada durante el embarazo y la
lactancia.

La administración de Ezetrol junto con una estatina está contraindicada en pacientes con
hepatopatía activa o elevaciones persistentes y de origen desconocido de las transaminasas
séricas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando Ezetrol se administra junto con una estatina, debe consultarse la Ficha Técnica de la
estatina.

Enzimas hepáticas
En ensayos clínicos controlados en los que se administró Ezetrol junto a una estatina, se
observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas ( 3 x límite superior de la normal
[LSN]). Cuando se administre Ezetrol junto a una estatina, deben realizarse pruebas de función
hepática al inicio del tratamiento y seguir las recomendaciones de la estatina a este respecto.
(Véase la sección 4.8.)

Sistema músculo esquelético
En la experiencia post-comercialización con Ezetrol, se han comunicado casos de miopatía y
rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis tomaban una estatina
concomitantemente con Ezetrol. Sin embargo, se han comunicado muy raramente casos de
rabdomiólisis con Ezetrol en monoterapia y muy raramente con la adición de Ezetrol a otros
fármacos que aumentan el riesgo de rabdomiólisis. Si se sospecha miopatía en base a los síntomas
musculares o si se confirma por un nivel de la creatinina fosfoquinasa (CPK) > 10 veces el límite
superior normal, Ezetrol, cualquier estatina y cualquiera de estos otros fármacos que el pacientes
esté tomando concomitantemente deben interrumpirse inmediatamente. Todos los pacientes que
empiecen el tratamiento con Ezetrol deben ser advertidos del riesgo de miopatía y que deben
informar rápidamente si aparece dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular sin causa
aparente (véase la sección 4.8).

Insuficiencia hepática
Dado que no se conocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en los pacientes con
insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de Ezetrol (véase la
sección 5.2).

Fibratos
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Ezetrol cuando se administra junto con fibratos;
por tanto, no se recomienda su administración concomitante (véase la sección 4.5).

Ciclosporina
Se debe tener precaución cuando se inicia el tratamiento con Ezetrol en pacientes que reciben
ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigilarse en pacientes que estén
recibiendo Ezetrol y ciclosporina (véase la sección 4.5).

Anticoagulantes
Si se añade Ezetrol a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el cociente
internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente (véase la sección 4.5).

Excipientes
Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa
de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de
glucosa-o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas
metabolizadoras de fármacos del sistema del citocromo P450. No se han observado interacciones
farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos metabolizados por las
isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 o por la N-acetiltransferasa.

En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona,
dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinil estradiol y levonorgestrel), glipizida,
tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la
biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente.

Antiácidos: La administración simultánea de antiácidos redujo la tasa de absorción de ezetimiba,
pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta reducción de la tasa de absorción no se
consideró clínicamente relevante.

Colestiramina: La administración simultánea de colestiramina redujo el valor medio del área bajo
la curva (ABC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un
55 %. Es posible que el incremento en la reducción de C-LDL que se produciría al añadir Ezetrol
a colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción (véase la sección 4.2).

Fibratos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta la
concentración total de ezetimiba aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente; no obstante,
estos aumentos no se consideraron clínicamente relevantes.

Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En un
estudio preclínico en el perro, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar (véase la
sección 5.3). Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico en el ser humano, no
se recomienda la administración de Ezetrol junto con fibratos hasta que se haya estudiado el uso
en seres humanos (véase la sección 4.4).

Estatinas: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes cuando
ezetimiba se administró junto con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina,
fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina: En un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de Ezetrol a ocho
pacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y en
tratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9
veces) del área bajo la curva (ABC) media para ezetimiba total en comparación con una población
control sana, de otro estudio (n=17) que estaba recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio
diferente, se encontró en un paciente con transplante renal e insuficiencia renal grave que recibía
ciclosporina y con otros medicamentos, una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a la
encontrada en sujetos controles que estaban recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio
cruzado de 2 periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba
durante 8 días y una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7, resultó en un aumento medio
del 15 % en el ABC de ciclosporina (intervalo del 10 % de descenso al 51 % de aumento), en
comparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg de
ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración
conjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con
transplante renal. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con Ezetrol en pacientes que
reciben ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigilarse en pacientes que estén
recibiendo Ezetrol y ciclosporina (véase la sección 4.4).

Anticoagulantes: la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un
efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un
estudio en doce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la
comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que
tomaron Ezetrol con warfarina o fluindiona. Si se añade Ezetrol a warfarina, a otro anticoagulante
cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (véase la sección 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

Ezetrol administrado junto con una estatina está contraindicado durante el embarazo y la lactancia
(véase la sección 4.3). En estos casos, debe consultarse la Ficha Técnica de la estatina.

Embarazo:
Solo se debe administrar Ezetrol a mujeres embarazadas si es claramente necesario. No se dispone
de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Los estudios en animales sobre el
uso de Ezetrol en monoterapia no han demostrado efectos lesivos directos o indirectos sobre el
embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el nacimiento o el desarrollo posnatal (véase la sección 5.3).

Lactancia:
No se debe utilizar Ezetrol durante la lactancia. Los estudios en la rata han demostrado que
ezetimiba se excreta en la leche. Se desconoce si ezetimiba se elimina en la leche humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante,
no se espera que Ezetrol influya sobre la capacidad de conducir y el uso de máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Estudios clínicos

En ensayos clínicos de 8 a 14 semanas de duración, se administró 10 mg de Ezetrol al día solo o
con una estatina a 3.366 pacientes. Las reacciones adversas eran habitualmente leves y pasajeras.
La incidencia global de reacciones adversas comunicadas con Ezetrol fue similar entre Ezetrol y
placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también
comparable entre Ezetrol y placebo.

En pacientes tratados con Ezetrol solo (n = 1.691) o junto a una estatina (n = 1.675), se
comunicaron los siguientes acontecimientos adversos frecuentes (1/100, <1/10) relacionados con el fármaco:

Ezetrol administrado solo:
Trastornos del sistema nervioso: cefalea
Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal y diarrea

Ezetrol coadministrado con una estatina:
Trastornos del sistema nervioso: cefalea y cansancio
Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia y náuseas
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgia

Valores de laboratorio:
En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente
relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST 3 X LSN, consecutivas) fue similar con
Ezetrol (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en
los pacientes tratados con Ezetrol junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes
tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se
asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el
mismo. (Véase la sección 4.4.)

En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1674 (0,2 %) pacientes
a los que se les administró Ezetrol solo frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les
administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró Ezetrol y una
estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo
exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a Ezetrol en comparación con el grupo control
correspondiente (placebo o estatina sola). (Véase la sección 4.4).

Experiencia post-comercialización

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas adicionales raras ( 1/10000, < 1/1000) o muy raras (<1/10000) en la experiencia tras la comercialización: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia (muy rara) Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea (rara), urticaria (rara), anafilaxia (muy rara) y angioedema (muy rara) Trastornos gastrointestinales: nauseas (rara); pancreatitis (muy rara) Trastornos hepatobiliares: hepatitis (rara), colelitiasis (muy rara) y colecistitis (muy rara) Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia (rara); mialgia (rara); miopatía/rabdomiólisis (muy rara; véase la sección 4.4).

Valores de laboratorio: elevaciones de las transaminasas (rara), aumento de CPK (rara).

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a 15 sujetos sanos a dosis de 50 mg/día
durante 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante 56 días, fue
generalmente bien tolerada. En animales, no se observó toxicidad tras dosis orales únicas de
5.000 mg/kg de ezetimiba en la rata y el ratón y dosis de 3.000 mg/kg en el perro.

Se han comunicado unos pocos casos de sobredosis con Ezetrol; la mayoría no se han asociado
con experiencias adversas. Las experiencias adversas comunicadas no han sido graves. En caso de
sobredosis, deberán instituirse medidas sintomáticas y de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros reductores del colesterol y de los triglicéridos, código ATC:
C10A X09

Ezetrol pertenece a una nueva familia de compuestos hipolipemiantes que inhiben selectivamente
la absorción intestinal de colesterol y de otros esteroles de origen vegetal relacionados. Ezetrol es
activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que le diferencia de otras familias de agentes
hipocolesterolemiantes (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas],
derivados del ácido fíbrico y estanoles de origen vegetal). La diana molecular de ezetimiba es el
transportador de esterol, el Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la captación
intestinal de colesterol y fitoesteroles.

MINISTERIO
Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción de
colesterol, reduciendo el paso de colesterol desde el intestino al hígado; las estatinas reducen la
síntesis de colesterol en el hígado y estos diferentes mecanismos juntos proporcionan una
reducción complementaria del colesterol. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en el
que se incluyeron 18 pacientes con hipercolesterolemia, Ezetrol inhibió la absorción intestinal de
colesterol en un 54 % en comparación con el placebo.

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para
inhibir la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin efecto
sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil estradiol o
las vitaminas liposolubles A y D.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares
varían directamente con el nivel de C-total y de C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL.
Todavía no se han completado los estudios para demostrar la eficacia de Ezetrol en la prevención
de las complicaciones de la aterosclerosis.

ENSAYOS CLÍNICOS

En ensayos clínicos controlados, Ezetrol tanto en monoterapia como administrado junto con una
estatina, redujo significativamente el colesterol total (C-total), el colesterol unido a lipoproteínas
de baja densidad (C-LDL), la apolipoproteína B (Apo B) y los triglicéridos (TG) y aumentó el
colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria

En un estudio doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración, se aleatorizaron
769 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban en monoterapia con una estatina y que no
habían alcanzado el objetivo de C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dl] dependiendo de las
características basales) señalado por el National Colesterol Education Program (NCEP), a 10 mg
de Ezetrol o placebo, además de continuar recibiendo la estatina.

Entre los pacientes tratados con una estatina que no habían alcanzado el objetivo de C-LDL al
inicio del estudio (~82 %), un porcentaje significativamente superior de pacientes aleatorizados a
Ezetrol alcanzaron el objetivo de C-LDL en la evaluación final del estudio, en comparación con el
porcentaje de pacientes aleatorizados a placebo (72% y 19%, respectivamente). Las reducciones
correspondientes de C-LDL fueron significativamente diferentes (25% y 4% para Ezetrol frente a
placebo, respectivamente). Además, Ezetrol, añadido al tratamiento previo con una estatina,
disminuyó significativamente los valores de C-total, Apo B y TG y elevó los de C-HDL, en
comparación con el placebo. Ezetrol o el placebo añadidos al tratamiento con una estatina
redujeron la mediana de la proteína C reactiva un 10 % ó 0 % frente al basal, respectivamente.

En dos estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, con 1.719 pacientes con
hipercolesterolemia primaria y de 12 semanas de duración, Ezetrol a dosis de 10 mg redujo
significativamente los niveles de C-total (13%), C-LDL (19%), Apo B (14%) y TG (8%) y
aumentó los niveles de C-HDL (3%) en comparación con el placebo. Además, Ezetrol no tuvo
efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E, no modificó
el tiempo de protrombina y, como otros fármacos hipolipemiantes, no afectó a la producción de
hormonas esteroideas por la corteza suprarrenal.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)

MINISTERIO
Un estudio aleatorizado, doble ciego y de 12 semanas de duración incluyó a 50 pacientes con
diagnóstico clínico y/o genotípico de HFHo que estaban recibiendo atorvastatina o simvastatina
(40 mg) con o sin aféresis de LDL concomitante. Ezetrol, administrado concomitantemente con
atorvastatina (40 u 80 mg) o simvastatina (40 u 80 mg), redujo significativamente el C-LDL en un
15% en comparación con el aumento de la dosis de la monoterapia de simvastatina o atorvastatina
desde 40 a 80 mg.

Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia)

En un ensayo, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración, se aleatorizaron
37 pacientes con sitosterolemia homocigótica a Ezetrol 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Algunos
pacientes recibían además otros tratamientos (p. ej., estatinas, resinas). Ezetrol redujo
significativamente los dos esteroles vegetales principales, sitosterol y campesterol, un 21 % y
24 % frente al basal, respectivamente. Se desconocen los efectos sobre la morbilidad y la
mortalidad en esta población al disminuir el sitosterol.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Tras su administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga
ampliamente conjugada con un glucurónido fenólico que es farmacológicamente activo
(ezetimiba-glucurónido). La media de las concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) tiene lugar
entre 1 y 2 horas en el caso de ezetimiba-glucurónido y entre 4 y 12 horas en el caso de ezetimiba.
No pudo determinarse la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que el compuesto es
prácticamente insoluble en los medios acuosos adecuados para inyección.

La administración concomitante de alimentos (comidas con/sin alto contenido en grasa) no tuvo
efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba en su administración en forma de comprimidos
de 10 mg de Ezetrol. Ezetrol puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y del 88 al
92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.

Biotransformación: Ezetimiba se metaboliza fundamentalmente en el intestino delgado y el
hígado a través de su conjugación con glucurónidos (una reacción de fase II), con excreción biliar
posterior. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una
reacción de fase I). Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido son los principales
compuestos derivados del fármaco que se detectan en plasma, representando aproximadamente
del 10 al 20 % y del 80 al 90 % del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba
como el complejo ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma, con evidencia de una
importante recirculación enterohepática. La semivida de ezetimiba y del complejo ezetimiba-
glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Eliminación: Tras la administración oral de ezetimiba marcada con C14 (20 mg) a voluntarios,
ezetimiba total supuso aproximadamente el 93 % de la radiactividad total en plasma.
Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la radiactividad administrada se recuperó en heces y
orina, respectivamente, a lo largo de los 10 días del periodo de recogida de muestras. A las
48 horas ya no había niveles de radiactividad detectables en plasma.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos
La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños y adolescentes (10 a 18 años)
y adultos. Con respecto a ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y
adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 10 años de edad. La
experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (edades, 9 a 17) se limita a pacientes
con HFHo o sitosterolemia.

Pacientes geriátricos
Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son unas dos veces más altas en las personas
de edad avanzada ( 65 años) que en las jóvenes (18 a 45 años). Tanto la reducción de C-LDL
como el perfil de seguridad son comparables en los sujetos de edad avanzada y en los jóvenes
tratados con Ezetrol. Por tanto, no se precisan ajustes de dosis en ancianos.

Insuficiencia hepática
Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó
aproximadamente 1,7 veces en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child
Pugh de 5 ó 6) en comparación con los sujetos sanos. En un estudio en pacientes con insuficiencia
hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) con administración repetida durante 14
días (10 mg al día), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces
el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No se precisan ajustes de dosis en los
pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que se desconocen los efectos del aumento de la
exposición a Ezetrol en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación de
Child Pugh > 9), no se recomienda ezetimiba en estos pacientes (véase la sección 4.4).

Insuficiencia renal
Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad
renal grave (n=8; CrCl medio < 30 ml/min/1,73 m2), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos (n=9). No se consideró que este resultado fuera clínicamente importante. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con afectación renal.

En este estudio, otro paciente (sometido a trasplante renal y en tratamiento con múltiples
medicamentos, entre ellos ciclosporina) presentó un aumento de la exposición a ezetimiba total de
12 veces.

Sexo
Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente más altas (aproximadamente
20 %) en las mujeres que en los hombres. Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de
seguridad son comparables en los hombres y las mujeres tratados con Ezetrol. Por tanto, no se
necesita ajustes de dosis en función del sexo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales sobre toxicidad crónica de ezetimiba no identificaron órganos diana para
efectos tóxicos. En perros tratados con ezetimiba (> 0,03 mg/kg/día) durante cuatro semanas, la
concentración de colesterol en bilis en la vesícula se multiplicó por 2,5 a 3,5. Sin embargo, en un
estudio de un año de duración en perros a los que se administraron dosis de hasta 300 mg/kg/día
la incidencia de colelitiasis no aumentó ni se observaron otros efectos hepatobiliares. Se
desconoce la relevancia de estos datos para los humanos. No puede excluirse un riesgo litogénico
asociado con el uso terapéutico de Ezetrol.

En estudios en los que se administró ezetimiba junto a estatinas, los efectos tóxicos observados
fueron esencialmente aquellos que se asocian típicamente a las estatinas. Algunos de los efectos
tóxicos fueron más pronunciados que los observados durante el tratamiento con estatinas solo.
Esto se atribuye a interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en el tratamiento
concomitante. No se produjeron tales interacciones en los estudios clínicos. Se produjeron
miopatías en ratas solo después de la exposición a dosis que fueron varias veces superiores a la
dosis terapéutica humana (aproximadamente 20 veces el nivel de ABC para estatinas y de 500 a
2.000 veces el nivel de ABC para los metabolitos activos).

En una serie de ensayos in vivo e in vitro no se observó que ezetimiba tuviera potencial
genotóxico ni cuando se administró sola ni junto con estatinas. Los resultados de los estudios de
carcinogenicidad con ezetimiba fueron negativos.

Ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de la rata macho o hembra, ni fue teratógena en la rata
o el conejo, ni afectó al desarrollo prenatal o posnatal. Ezetimiba atravesó la barrera placentaria en
la rata y la coneja gestante tratadas a las que se administró dosis repetidas de 1.000 mg/kg/día. La
administración concomitante de ezetimiba y estatinas no produjo teratogenicidad en la rata. En
conejas gestantes, se observó un pequeño número de deformidades esqueléticas (vértebras
torácicas y caudales fusionadas, reducción del número de vértebras caudales). La administración
concomitante de ezetimiba y lovastatina produjo efectos embrioletales.

6. INFORMACIONES FARMACÉUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidrato
Estearato magnésico
Celulosa microcristalina
Povidona (K29-32)
Laurilsulfato sódico

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 30°C.
Blisters: Conservar en el envase original.
Frascos: Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blísters despegables unidosis de policlorotrifloroetileno/PVC transparentes sellados a lámina de
aluminio recubierta de vinilo, con fondo de papel y poliéster, en envases con 7, 10, 14, 20, 28, 30,
50, 98, 100 ó 300 comprimidos.
Blísters para presionar de policlorotrifloroetileno/PVC transparentes sellados a lámina de
aluminio recubierta de vinilo en envases de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 ó 300
comprimidos.

Blísters unidosis para presionar de policlorotrifloroetileno/PVC transparentes sellados a lámina de
aluminio en envases de 50, 100 ó 300 comprimidos.

Frascos de HDPE con tapón de polipropileno, conteniendo 100 comprimidos.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MSD-SP Ltd.
Hertford Road
UK-Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido.

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.376

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

28 de abril de 2003.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Otras presentaciones de este medicamento:

EZETROL 10 mg comprimidos, 28 comprimidos

Ezetrol 10 mg comprimidos 100 Comprimido

Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)

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