GLIVEC 100MG 120 CAPSULAS DURAS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	IMATINIB
Código Nacional:	741975
Código Registro:	1198005
Nombre de presentación:	GLIVEC 100MG 120 CAPSULAS DURAS
Laboratorio:	NOVARTIS EUROPHARM LTD.
Fecha de autorización:	2001-11-16
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2001-11-16

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Glivec 50 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene 50 mg de imatinib (como mesilato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsula dura

Cápsula opaca de color amarillo claro a amarillo-anaranjado conteniendo un polvo blanco-amarillo con la
marca «NVR SH».

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Glivec está indicado en el tratamiento de
· pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC), cromosoma Filadelfia
positivo (Ph +) (bcr-abl) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de
primera línea el trasplante de médula ósea.
· pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph + en fase crónica tras el fallo del tratamiento con
interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica.
· pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de
diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia.
· pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, como monoterapia.
· pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con el
reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).
· pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica
(LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFR.

No se ha determinado el efecto de Glivec en el resultado del trasplante de médula ósea.

Glivec también está indicado en el tratamiento de
· pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o
metastásicos Kit (CD 117) positivos.
· pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable y pacientes adultos
con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía.

En pacientes adultos y pediátricos, la efectividad de Glivec se basa en las tasas de respuesta hematológica
y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión en LMC, en las tasas de respuesta
hematológica y citogenética en LLA Ph+, SMD/SMP, en las tasas de respuesta hematológica en SHE/LEC
y en las tasas de respuesta objetiva en pacientes adultos con GIST y DFSP. La experiencia con Glivec en
pacientes con SMD/SMP asociados con el reordenamiento del gen del PDGFR es muy limitada (ver apartado 5.1). Excepto en LMC de diagnóstico reciente en fase crónica, no existen ensayos controlados que
demuestren el beneficio clínico o el aumento de la supervivencia para estas enfermedades.
4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con procesos
malignos hematológicos y sarcomas malignos, según el caso.

La dosis prescrita debe ser administrada oralmente con alimentos y con un gran vaso de agua para
minimizar el riesgo de irritaciones gastrointestinales. Dosis de 400 mg ó 600 mg deben administrarse una
vez al día, mientras que una dosis diaria de 800 mg debe administrarse en dosis de 400 mg dos veces al
día, por la mañana y por la noche. Para los pacientes (niños) incapaces de tragar las cápsulas, puede
diluirse el contenido en un vaso de agua o zumo de manzana. Dado que los estudios en animales han
mostrado toxicidad reproductiva y no se conoce el riesgo potencial para el feto humano, las mujeres en
edad fértil que abran las cápsulas deberán ser advertidas que manejen el contenido con precaución y eviten
el contacto de la piel con los ojos o la inhalación (ver apartado 4.6). Se deberán lavar las manos
inmediatamente después de manipular las cápsulas abiertas.

Posología para LMC en pacientes adultos
La dosis recomendada de Glivec para pacientes con LMC en fase crónica es de 400 mg/día. La fase
crónica de la LMC está definida por los siguientes criterios: blastos < 15% en sangre y en médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20%, plaquetas > 100 x 109/l.

La dosis recomendada de Glivec para pacientes en fase acelerada es de 600 mg/día. La fase acelerada está
definida por la presencia de cualquiera de los siguientes parámetros: blastos 15% pero < 30% en sangre o en médula ósea, blastos más promielocitos 30% en sangre o en médula ósea (siempre que blastos < 30%), basófilos en sangre periférica 20%, plaquetas < 100 x 109/l no relacionados con el tratamiento.

La dosis recomendada de Glivec para pacientes en crisis blástica es de 600 mg/día. La crisis blástica está
definida como blastos 30% en sangre o médula ósea, o enfermedad extramedular diferente a la
hepatosplenomegalia.

Duración del tratamiento: En los ensayos clínicos, el tratamiento con Glivec se continuó hasta la
progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento después de
conseguir una respuesta citogenética completa.

Los aumentos de la dosis de 400 mg a 600 mg ó 800 mg en pacientes en fase crónica de la enfermedad, o
de 600 mg hasta un máximo de 800 mg (administrados en dosis de 400 mg dos veces al día) en pacientes
en fase acelerada o crisis blástica, pueden considerarse en ausencia de reacciones adversas severas y
neutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia, en las siguientes circunstancias:
progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica
satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; si no se consigue una respuesta citogenética
después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada
previamente. Debido a la posibilidad de un aumento de la incidencia de reacciones adversas a dosis
superiores, los pacientes deben ser estrechamente controlados tras la escalada de dosis.

Posología para LMC en niños
La dosificación en niños deberá basarse en la superficie corporal (mg/m2). Se recomienda una dosis de
340 mg/m2 al día en niños con LMC en fase crónica y LMC en fases avanzadas (sin superar la dosis total
de 800 mg). El tratamiento puede administrarse una vez al día o, alternativamente, puede dividirse la dosis
en dos administraciones ­ una por la mañana y otra por la noche. La recomendación posológica se basa
actualmente en un número pequeño de pacientes pediátricos (ver secciones 5.1 y 5.2). No existe
experiencia en el tratamiento de niños menores de 2 años de edad.

Se pueden considerar aumentos de dosis de 340 mg/m2 diarios a 570 mg/m2 diarios (sin superar la dosis

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total de 800 mg) en niños, en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia
no relacionados con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en
cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos
3 meses de tratamiento, si no se consigue una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento,
o pérdida de respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente. Debido a la posibilidad de
un aumento de la incidencia de reacciones adversas a dosis superiores, los pacientes deben ser
estrechamente controlados tras la escalada de dosis.

Posología para LLA Ph+
La dosis recomendada de Glivec para pacientes con LLA Ph+ es de 600 mg/día. Los hematólogos con
experiencia en el manejo de esta enfermedad deben supervisar el tratamiento durante todas las fases.

Pauta de tratamiento: En base a los datos existentes, Glivec ha demostrado ser eficaz y seguro cuando se
administró a dosis de 600 mg/día combinado con quimioterapia en la fase de inducción, las fases de
consolidación y mantenimiento de la quimioterapia (ver apartado 5.1) para pacientes adultos con LLA Ph+
de diagnóstico reciente. La duración del tratamiento con Glivec puede variar con el programa de
tratamiento seleccionado, pero generalmente las exposiciones más prolongadas a Glivec han mostrado
mejores resultados.

Para pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, la monoterapia con Glivec a 600 mg/día es
segura, eficaz y puede administrarse hasta la progresión de la enfermedad.

Posología para SMD/SMP
La dosis recomendada de Glivec para pacientes con SMD/SMP es de 400 mg/día.

Duración del tratamiento: En el único ensayo clínico realizado hasta ahora, el tratamiento con Glivec
continuó hasta la progresión de la enfermedad (ver apartado 5.1). En el momento del análisis, la duración
mediana del tratamiento era de 47 meses (24 días ­ 60 meses).

Posología para SHE/LEC
La dosis recomendada de Glivec es de 100 mg/día para pacientes con SHE/LEC.

Se puede considerar un aumento de dosis de 100 mg a 400 mg en ausencia de reacciones adversas al
fármaco si las valoraciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento.

Posología para GIST
La dosis recomendada de Glivec para pacientes con GIST maligno no resecable y/o metastásico es de
400 mg/día.

Existen datos limitados sobre el efecto del aumento de la dosis desde 400 mg a 600 mg ó 800 mg en
pacientes que muestran progresión con la primera de las dosis (ver apartado 5.1).

Actualmente no se dispone de datos basados en una resección gastrointestinal previa que apoyen las
recomendaciones posológicas específicas para pacientes con GIST. La mayoría de los pacientes (98%) del
ensayo clínico (ver apartado 5.2) habían sido sometidos a una resección previa. Para todos los pacientes del
estudio, había transcurrido como mínimo un intervalo de dos semanas entre la resección y la
administración de la primera dosis de Glivec. No obstante, no se pueden hacer recomendaciones
adicionales basadas en este estudio.

Duración del tratamiento: En los ensayos clínicos en pacientes con GIST, el tratamiento con Glivec
continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración del tratamiento era
de 7 meses de mediana (7 días a 13 meses). No ha sido investigado el efecto de la interrupción del
tratamiento después de alcanzar una respuesta.

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Posología para DFSP
La dosis recomendada de Glivec para pacientes con DFSP es de 800 mg/día.

Ajuste de dosis para las reacciones adversas
Reacciones adversas no hematológicas
Si se desarrolla una reacción adversa severa no hematológica con el uso de Glivec, el tratamiento se
interrumpirá hasta que la reacción se haya resuelto. Después, el tratamiento puede reanudarse según
corresponda dependiendo de la severidad inicial de la reacción.

Si se producen aumentos en la bilirrubina > 3 veces el límite superior normal institucional (LSNI) o en las
transaminasas hepáticas > 5 veces el LSNI, Glivec debería interrumpirse hasta que los niveles de
bilirrubina hayan vuelto a < 1,5 veces el LSNI y los niveles de transaminasas a < 2,5 veces el LSNI. El tratamiento con Glivec puede entonces continuarse a la dosis diaria reducida. En adultos la dosis deberá reducirse de 400 mg a 300 mg ó de 600 mg a 400 mg, o de 800 mg a 600 mg, y en niños de 340 a 260 mg/m2/día.

Reacciones adversas hematológicas
Se recomienda la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento si se produce neutropenia y
trombocitopenia severas, tal como se indica en la siguiente tabla.

Ajuste de dosis por neutropenia y trombocitopenia:

RAN < 1,0 x 109/l SHE/LEC (dosis 1. Interrumpir Glivec hasta que RAN inicial 100 mg) y/o LMC fase crónica, 1. Interrumpir Glivec hasta que RAN SMD/SMP y GIST y/o (dosis inicial 400 mg) 2. Reanudar el tratamiento con Glivec a la SHE/LEC (a dosis de dosis previa (antes de la reacción 400 mg) adversa). LMC fase crónica 1. Interrumpir Glivec hasta que RAN pediátrica y/o (a dosis de 340 mg/m2) plaquetas < 50 x 109/l 2. Reanudar el tratamiento con Glivec a la LMC fase acelerada y 1. Comprobar si la citopenia está crisis blástica y LLA y/o relacionada con la leucemia (aspirado de Ph+ (dosis inicial médula ósea o biopsia). 600 mg) 2. Si la citopenia no está relacionada con la LMC pediátrica fase 1. Comprobar si la citopenia está acelerada y crisis y/o relacionada con la leucemia (aspirado de blástica médula ósea o biopsia). (dosis inicial 2. Si la citopenia no está relacionada con la 340 mg/m2) leucemia reducir la dosis de Glivec a DFSP 1. Interrumpir Glivec hasta que RAN (a una dosis de y/o plaquetas 800 mg) 2. Reanudar el tratamiento con Glivec a RAN = Recuento absoluto de neutrófilos a que ocurra al menos después de 1 mes de tratamiento

Uso en pediatría: No hay experiencia en niños con LMC menores de 2 años de edad (ver apartado 5.1). La
experiencia en niños con LLA Ph+ es limitada y la experiencia en niños con SMD/SMP y DFSP es muy
limitada. No hay experiencia en niños o adolescentes con GIST y SHE/LEC.

Insuficiencia hepática: Imatinib es metabolizado principalmente por el hígado. Los pacientes con
alteración hepática leve, moderada o grave deberán recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg
diarios. La dosis puede reducirse en caso que no sea bien tolerada (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

Clasificación de la función hepática:

Alteración hepática Pruebas de función hepática
Leve
Moderada
Grave
LSNI = límite superior normal institucional
AST = aspartato aminotransferasa

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Insuficiencia renal: No se espera un descenso en el aclaramiento del imatinib libre en pacientes con
insuficiencia renal ya que el aclaramiento renal de imatinib es despreciable. Los pacientes con alteración
renal leve o moderada (Aclaramiento de creatinina = 20­59 ml/min) deberán recibir la dosis mínima
recomendada de 400 mg diarios como dosis inicial. Aunque se dispone de información muy limitada, los
pacientes con alteración renal grave (Aclaramiento de creatinina = < 20 ml/min) o en diálisis pueden también iniciar el tratamiento a la misma dosis de 400 mg. Sin embargo, en estos pacientes se recomienda precaución. La dosis puede reducirse en caso que no sea bien tolerada, o puede aumentarse por falta de eficacia (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado la farmacocinética de imatinib específicamente en
personas de edad avanzada. En los ensayos clínicos en pacientes adultos, que incluyeron más de un 20%
de pacientes de 65 años o mayores, no se han observado diferencias significativas en la farmacocinética
relacionadas con la edad. No es necesaria una recomendación específica de dosis en pacientes de edad
avanzada.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando se administra Glivec con con otros medicamentos existe un potencial de interacciones entre fármacos
(ver apartado 4.5).

El uso concomitante de imatinib y medicamentos que inducen el CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína,
carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San
Juan) puede reducir significativamente la exposición a Glivec, aumentando potencialmente el riesgo de
fallo terapéutico. Por lo tanto, deberá evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 e
imatinib (ver apartado 4.5).

Durante el tratamiento con Glivec se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes
tiroidectomizados y que reciben tratamiento de sustitución con levotiroxina (ver apartado 4.5). En estos
pacientes deberán controlarse estrechamente los niveles de TSH.

El metabolismo de Glivec es principalmente hepático, y sólo un 13% de la excreción es a través de los
riñones. En pacientes con alteración hepática (leve, moderada o grave) deben monitorizarse
cuidadosamente los recuentos en sangre periférica y los enzimas hepáticos (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2).
Debe tenerse en cuenta que los pacientes con GIST pueden presentar metástasis hepáticas que pueden dar
lugar a una insuficiencia hepática.

Se han observado casos de daño hepático, incluyendo fallo hepático y necrosis hepática con imatinib.
Cuando se combina imatinib con regímenes de quimioterapia a dosis altas, se ha detectado un aumento de
las reacciones hepáticas graves. Deberá monitorizarse estrechamente la función hepática cuando imatinib
se combine con regímenes de quimioterapia que se sabe que también están asociados a alteraciones
hepáticas (ver secciones 4.5 y 4.8).

Se han notificado casos de retención severa de líquidos (efusión pleural, edema, edema pulmonar, ascitis,
edema superficial) en aproximadamente 2,5% de los pacientes de LMC de diagnóstico reciente tratados
con Glivec, por lo que es altamente recomendable pesar a los pacientes de forma regular. Deberá
estudiarse cuidadosamente un aumento rápido e inesperado de peso, y si se considera necesario, deberán
llevarse a cabo medidas terapéuticas y de soporte. En los ensayos clínicos, hubo un aumento de la
incidencia de estos acontecimientos en pacientes de edad avanzada y en aquéllos con una historia previa

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de enfermedad cardíaca. Por lo tanto, deberá tenerse precaución en pacientes con disfunción cardíaca.

Los pacientes con enfermedad cardiaca o factores de riesgo para insuficiencia cardiaca deben ser
controlados cuidadosamente y cualquier paciente con signos y síntomas consistentes con insuficiencia
cardiaca deberá ser evaluado y tratado.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) y afectación cardiaca, se han asociado casos aislados
de shock cardiogénico /disfunción ventricular izquierda con el inicio del tratamiento con imatinib. Se
notificó que la situación era reversible tras la administración de corticosteroides sistémicos, medidas de
soporte circulatorio y la retirada temporal de imatinib. Puesto que se han notificado reacciones adversas
cardiacas de forma poco frecuente con imatinib, se deberá evaluar cuidadosamente la relación
beneficio/riesgo del tratamiento con imatinib en los pacientes con SHE/LEC antes de iniciar el
tratamiento. Los síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos con reordenamiento del gen PDGFR
podrían estar asociados con eosinofilia. Se deberá considerar por lo tanto, la evaluación por parte de un
cardiólogo, la realización de un ecocardiograma y la determinación de troponina sérica en pacientes con
SHE/LEC, y en pacientes con SMD/SMP asociados con eosinofilia, antes de administrar imatinib. Si
alguno no es normal, al inicio del tratamiento deberá considerarse el seguimiento por parte de un
cardiólogo y el uso profiláctico de corticosteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante una a dos semanas de
forma concomitante con imatinib.

En el ensayo clínico de GIST, se notificaron tanto hemorragias gastrointestinales como intra-tumorales
(ver apartado 4.8). En base a los datos disponibles, no se han identificado factores de predisposición (por
ejemplo: tamaño del tumor, localización del tumor, trastornos de la coagulación) que supongan a los
pacientes con GIST un mayor riesgo para cualquier tipo de hemorragia. Dado que la vascularidad
aumentada y la propensión a hemorragias es parte de la naturaleza y el curso clínico de GIST, deberán
aplicarse prácticas y procedimientos estandarizados para el control y el manejo de las hemorragias en
todos los pacientes.

Pruebas de laboratorio
Durante el tratamiento con Glivec deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos completos. El
tratamiento con Glivec de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia o trombocitopenia. Sin
embargo, la presencia de estas citopenias está probablemente relacionada con la fase de la enfermedad que
se esté tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada de LMC o crisis blástica, en
comparación con pacientes en fase crónica de LMC. El tratamiento con Glivec puede ser interrumpido o la
dosis reducida, tal como se recomienda en la sección 4.2.

La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe ser controlada regularmente en
pacientes que estén recibiendo Glivec.

En pacientes con alteración de la función renal, la exposición plasmática a imatinib parece ser superior
que en pacientes con función renal normal, probablemente debido a un elevado nivel plasmático de
glicoproteina alfa-ácida (GAA), una proteina de unión a imatinib, en estos pacientes. Los pacientes con
alteración renal deberán recibir la dosis inicial mínima. Los pacientes con alteración renal grave deberán
tratarse con precaución. La dosis puede reducirse si no es bien tolerada (ver secciones 4.2 y 5.2).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Principios activos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib:
Las sustancias que inhiben la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 (p. ej. ketoconazol,
itraconazol, eritromicina, claritromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones
de imatinib. Hubo un aumento significativo en la exposición a imatinib (la Cmáx y AUC medias de
imatinib aumentaron en un 26% y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando fue administrado
conjuntamente con una dosis única de ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4). Deberá tenerse precaución

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cuando se administre Glivec con inhibidores de la familia del CYP3A4.

Principios activos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib:
Las sustancias que son inductoras de la actividad del CYP3A4 podrían aumentar el metabolismo y reducir
las concentraciones plasmáticas de imatinib. La administración conjunta de medicamentos que inducen el
CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína,
primidona o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir
significativamente la exposición a Glivec, aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico. El
tratamiento previo con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg seguidos de una dosis única de 400 mg de
Glivec, representa una reducción en la Cmáx, y AUC(0-) de al menos el 54% y 74% de los valores
respectivos sin el tratamiento con rifampicina. Se observaron unos resultados similares en pacientes con
gliomas malignos tratados con Glivec mientras tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos
como carbamazepina, oxcarbamazepina y fenitoína. El AUC plasmática de imatinib disminuyó un 73% en
comparación con pacientes que no estaban siendo tratados con fármacos antiepilépticos inductores
enzimáticos. Deberá evitarse el uso concomitante de rifampicina u otro inductor potente del CYP3A4 e
imatinib.

Principios activos a los que Glivec puede alterar su concentración plasmática
Imatinib aumenta la Cmáx y AUC medias de simvastatina (sustrato del CYP3A4) 2 y 3,5 veces,
respectivamente, lo que indica que imatinib inhibe el CYP3A4. Por lo tanto, se recomienda precaución
cuando se administre Glivec con sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p. ej.
ciclosporina o pimozida). Glivec puede aumentar la concentración plasmática de otros fármacos
metabolizados por el CYP3A4 (p. ej. triazolo-benzodiazepinas, dihidropiridina, bloqueantes de los canales
de calcio, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc.).

Los pacientes que precisen anticoagulantes deberán recibir heparina de bajo peso molecular o estándar ya
que la warfarina se metaboliza mediante el CYP2C9.

In vitro, Glivec inhibe la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP2D6 a concentraciones similares a
las que afectan la actividad del CYP3A4. Las dosis de imatinib de 400 mg dos veces al día mostraron un
efecto inhibidor sobre el metabolismo de metoprolol mediado por CYP2D6, con un aumento de la Cmax y
del AUC de metoprolol de aproximadamente un 23% (IC 90% [1,16-1,30]). No parecen ser necesarios
ajustes de dosis cuando imatinib se administra conjuntamente con sustratos de CYP2D6, sin embargo se
recomienda precaución para sustratos de CYP2D6 con un estrecho margen terapéutico como metoprolol.
En pacientes tratados con metoprolol deberá considerarse la supervisión clínica.

In vitro, Glivec inhibe la O-glucuronidación de paracetamol (valor Ki de 58,5 micromoles/l a niveles
terapéuticos).

Por lo tanto, deberá tenerse precaución cuando se use Glivec y paracetamol de forma concomitante,
especialmente con dosis altas de paracetamol.

En pacientes tiroidectomizados que reciben tratamiento con levotiroxina, puede disminuir la exposición
plasmática de levotiroxina cuando se administra Glivec conjuntamente (ver apartado 4.4). Por lo tanto, se
recomienda precaución. Sin embargo, en la actualidad se desconoce el mecanismo de la interacción
observada.

Existe experiencia clínica sobre la administración conjunta de Glivec con quimioterapia en pacientes con
LLA Ph+ (ver apartado 5.1), pero las interacciones fármaco-fármaco entre imatinib y regimenes de
quimioterapia no están bien caracterizadas. Los acontecimientos adversos de imatinib, p.ej.
hepatotoxicidad, mielosupresión u otros, pueden aumentar y se ha notificado que el uso concomitante con
L-asparaginasa puede estar asociado con una hepatotoxicidad aumentada (ver apartado 4.8). Por tanto, el
uso de Glivec en combinación requiere una precaución especial.

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4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de imatinib en mujeres embarazadas. Sin embargo, los
estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3) y se desconoce el riesgo para
el feto. Glivec no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si se
utiliza durante el embarazo, la paciente ha de ser informada del riesgo potencial para el feto. Las mujeres
en edad fértil han de ser advertidas de que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Lactancia
Se desconoce si imatinib se excreta en la leche en humanos. En animales, imatinib y /o sus metabolitos se
excretaron de forma extensa en la leche. Por lo tanto, las mujeres que están tomando Glivec no deben
amamantar a sus hijos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin
embargo, los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con imatinib pueden tener
reacciones adversas tales como mareos o visión borrosa. Por lo tanto, debe recomendarse precaución
cuando se conduzca un coche o se utilice maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Los pacientes en fases avanzadas de procesos malignos pueden tener múltiple sintomatología clínica que
puede hacer difícil la atribución de causalidad de las reacciones adversas, dada la variedad de síntomas
relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosos
medicamentos.

En los ensayos clínicos en LMC, la interrupción del tratamiento debido a las reacciones adversas
relacionadas con el fármaco se observó en el 2,4% de los pacientes de diagnóstico reciente, el 4% de los
pacientes en fase crónica tardía tras el fallo del tratamiento con interferón, el 4% de los pacientes en fase
acelerada tras el fallo del tratamiento con interferón y el 5% de los pacientes en crisis blástica tras el fallo
del tratamiento con interferón. En GIST el 4% de los pacientes interrumpió la medicación del estudio
debido a reacciones adversas del fármaco.

Las reacciones adversas en todas las indicaciones fueron similares con dos excepciones. Se observó más
mielosupresión en pacientes con LMC que con GIST, lo que probablemente sea debido a la enfermedad
subyacente. En el ensayo clínico de GIST, 7 (5%) pacientes presentaron Criterios de Toxicidad Comunes
(CTC) de grado 3 / 4: hemorragias gastrointestinales (3 pacientes), hemorragias intra-tumorales
(3 pacientes) o ambas (1 paciente). La localización del tumor gastrointestinal podría haber sido la causa de
las hemorragias gastrointestinales (ver apartado 4.4). Las hemorragias gastrointestinales y tumorales
podrían ser graves y en ocasiones fatales. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento
notificadas más comúnmente ( 10%) en ambas patologías fueron leves: náuseas, vómitos, diarrea, dolor
abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción. Un hallazgo común en todos los estudios
fueron los edemas superficiales, siendo descritos principalmente como edemas periorbitales o de los
miembros inferiores. Sin embargo, estos edemas raramente fueron severos y pudieron ser tratados con
diuréticos, otras medidas de soporte o reduciendo la dosis de Glivec.

Cuando se combinó imatinib con quimioterapia a altas dosis en pacientes con LLA Ph+, se observó
toxicidad hepática transitoria en forma de elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia.

Diversas reacciones adversas tales como efusión pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de

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peso con o sin edema superficial pueden ser descritos de forma conjunta como «retención de líquidos».
Estas reacciones pueden normalmente ser tratadas retirando temporalmente el tratamiento con Glivec, y
administrando diuréticos y otras medidas terapéuticas de soporte. Sin embargo, algunas de estas
reacciones pueden ser graves o comportar riesgo para la vida. Diversos pacientes con crisis blástica
murieron con una historia clínica compleja de efusión pleural, insuficiencia cardíaca congestiva y fallo
renal. En los ensayos clínicos pediátricos no se observaron hallazgos especiales respecto a la seguridad.

Reacciones adversas
Se detallan a continuación las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, por órganos y
sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100,
1/10), poco frecuentes (>1/1.000, 1/100), raras (1/1.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse
a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia dentro de cada categoría de
frecuencias.
Las reacciones adversas y sus frecuencias que se presentan en la Tabla 1 están basadas en los principales
estudios para el registro.

Tabla 1 Reacciones adversas en ensayos clínicos

Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Aumento de peso
Frecuentes: Pérdida de peso
Poco frecuentes: Aumento de la creatinina sérica, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica, aumento
Raras: Aumento de la amilasa sérica
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes:
Raras: Arritmia, fibrilación auricular, paro cardiaco, infarto de miocardio, angina de pecho,
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Frecuentes: Pancitopenia, neutropenia febril
Poco frecuentes: Trombocitemia, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia,
Raras: Anemia hemolítica
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:
Frecuentes: Mareo, parestesia, alteraciones del gusto, hipoestesia
Poco frecuentes: Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, alteración de la memoria,
Raras: Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica
Trastornos oculares
Frecuentes: Edema palpebral, aumento del lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, ojo
Poco frecuentes: Irritación ocular, dolor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragia
Raras: Catarata, glaucoma, papiloedema
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes: Vértigo, tinnitus, pérdida de audición
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

11
Frecuentes: Disnea, epistaxis, tos
Poco frecuentes:
Raras: Dolor pleural, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:
Frecuentes: Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad
Poco frecuentes:
Raras: Colitis, íleo, enfermedad inflamatoria intestinal
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: Edema periorbital, dermatitis/eccema/erupción
Frecuentes: Prurito, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna,
Poco frecuentes: Erupción pustular, contusión, aumento de la sudoración, urticaria, equimosis,
Raras: Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración de las uñas,
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes: Espasmos y calambres musculares, dolor musculoesquelético incluyendo mialgia,
Frecuentes: Hinchazón de las articulaciones
Poco frecuentes: Rigidez de articulaciones y músculos
Raras: Debilidad muscular, artritis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: Anorexia
Poco frecuentes: Hipocalemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito,
Raras: Hipercalemia, hipomagnesemia
Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes:
Raras: Infección fúngica
Trastornos vasculares
Frecuentes: Sofocos, hemorragia
Poco frecuentes: Hipertensión, hematomas, enfriamiento periférico, hipotensión, fenómeno de
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: Retención de líquidos y edema, fatiga
Frecuentes: Debilidad, pirexia, anasarca, escalofríos, rigidez
Poco frecuentes: Dolor en el pecho, malestar
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: Aumento de enzimas hepáticos
Poco frecuentes: Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia

12
Raras:
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, menstruación irregular, disfunción
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: Insomnio
Poco frecuentes: Depresión, disminución de la líbido, ansiedad
Raras: Confusión

1 Basándose en los resultados por paciente-año, los trastornos cardiacos, incluyendo insuficiencia
cardiaca congestiva, se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada que
en pacientes con LMC crónica.
2 La cefalea fue la más frecuente en pacientes con GIST.
3 El derrame pleural se notificó de forma más frecuente en pacientes con GIST y en pacientes con
LMC transformada (LMC-fase acelerada y LMC-crisis blástica) que en pacientes con LMC crónica.
4+5 El dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal se observaron de forma más frecuente en
pacientes con GIST.
6 El dolor musculoesquelético y los acontecimientos relacionados se observaron de forma más
frecuente en pacientes con LMC que en pacientes con GIST.
7 La neumonía se notificó de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada y en pacientes
con GIST.
8 Los sofocos fueron más frecuentes en pacientes con GIST y los sangrados (hematoma, hemorragia)
fueron más frecuentes en pacientes con GIST y con LMC transformada (LMC-FA y LMC-CB).
9 Se han notificado algunos casos mortales de insuficiencia hepática y de necrosis hepática.

Se han notificado los siguientes tipos de reacciones, principalmente a partir de la experiencia post-
comercialización con Glivec. Incluyen casos espontáneos notificados así como reacciones adversas graves
de los estudios en marcha, los programas de acceso expandido, los estudios de farmacología clínica y
estudios exploratorios en indicaciones no autorizadas. Debido a que estas reacciones se recogen a partir de
una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer
una relación causal con la exposición a imatinib.

Tabla 2 Reacciones adversas procedentes de informes post-comercialización

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
No conocida: Hemorragia del tumor/necrosis tumoral
Trastornos del sistema inmunológico
No conocida: Shock anafiláctico
Trastornos cardiacos
No conocida:
Trastornos del sistema nervioso
No conocida:
Trastornos oculares
No conocida:
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
No conocida:
Trastornos gastrointestinales
No conocida:
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
No conocida: Queratosis liquenoide, liquen plano
No conocida: Necrolisis tóxica epidérmica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
No conocida:
Trastornos vasculares
No conocida:

1 Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves,
neutropenia grave y otras situaciones concomitantes graves.

Anormalidades en las pruebas de laboratorio
Hematología
En todos los estudios en LMC se han observado citopenias, particularmente neutropenia y
trombocitopenia, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas 750 mg (estudio de fase I). Sin
embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la fase de la enfermedad, la
frecuencia de neutropenias (RAN < 1,0 x 109/l) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50 x 109/l) de grado 3 ó 4, siendo entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (59­64% y 44­63% para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) comparado con pacientes con LMC en fase crónica de diagnóstico reciente (16,7% neutropenia y 8,9% trombocitopenia). Se observó neutropenia (RAN < 0,5 x 109/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 x 109/l) de grado 4 en el 3,6% y en menos del 1% respectivamente, de los pacientes con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica. La mediana de la duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos efectos normalmente pueden ser tratados con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con Glivec, pero en casos raros puede llevar al cese definitivo del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades observadas de forma más frecuente fueron citopenias de grado 3 ó 4 incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Éstos generalmente ocurren durante los primeros meses de tratamiento.

En pacientes con GIST se informó de anemias de grado 3 y 4 en el 5,4% y 0,7% de los pacientes,
respectivamente, que pueden estar relacionadas con las hemorragias gastrointestinales o intratumorales al
menos en alguno de estos casos. Se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 7,5% y 2,7% de los
pacientes, respectivamente y trombocitopenia de grado 3 en el 0,7% de los pacientes. Ningún paciente
desarrolló trombocitopenia de grado 4. El descenso de los leucocitos y recuento de neutrófilos tuvo lugar
principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento, permaneciendo después los valores
relativamente estables.

Bioquímica
Se observó un aumento severo de las transaminasas (< 5%) o de la bilirrubina (< 1%) en pacientes con LMC y normalmente se controló con reducción de dosis o interrupción (la mediana de duración de estos episodios fue aproximadamente de una semana). En menos del 1% de los pacientes con LMC el tratamiento se interrumpió de forma permanente debido a la alteración de las pruebas hepáticas de laboratorio. En pacientes con GIST (estudio B2222) se observaron un 6,8% de aumento de ALT (alanino aminotransferasa) de grado 3 ó 4 y un 4,8% de aumento de AST (aspartato aminotransferasa) de grado 3 ó 4. El aumento de la bilirrubina fue inferior al 3%.

Se han dado casos de hepatitis citolítica y colestásica y fallo hepático; en algunos de los cuales el
desenlace fue fatal, incluyendo un paciente tratado con paracetamol a dosis alta.

4.9 Sobredosis

La experiencia con dosis superiores a 800 mg es limitada. Se han notificado casos aislados de
sobredosificación con Glivec.

Un paciente con crisis mieloide blástica tomó 1.200 mg de Glivec durante 6 días de forma inadvertida y
experimentó aumento de creatinina sérica de Grado 1, ascitis y aumento de los niveles de transaminasas
hepáticas de Grado 2 y aumento de la bilirrubina de Grado 3. Se interrumpió temporalmente el tratamiento

14
y en una semana se revertieron completamente todas las anormalidades. El tratamiento se reanudó a la
dosis de 400 mg sin recurrencia de problemas. Otro paciente desarrolló calambres musculares severos
después de tomar 1.600 mg diarios de Glivec durante seis días. Tras la interrupción del tratamiento, se
observó una resolución completa de los calambres musculares y el tratamiento se reaunudó
posteriormente.

En caso de sobredosis, el paciente deberá someterse a observación y recibir el tratamiento de soporte
apropiado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteína tirosina-kinasa, código ATC: L01XE01

Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-kinasa que inhibe de forma potente la Bcr-Abl tirosina
kinasa in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la
apoptosis en las líneas celulares Bcr-Abl positivo así como en las células leucémicas nuevas de la LMC
cromosoma Filadelfia positivo y en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA).

In vivo el compuesto muestra actividad antitumoral como agente único en modelos animales utilizando
células tumorales Bcr-Abl positivos.

Imatinib también es un inhibidor del receptor tirosina-kinasa para el factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF), PDGFR y factor de células troncales (FCT), c-Kit e inhibe los procesos celulares
mediados por PDGFy FCT. In vitro, imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células de
tumores del estroma gastrointestinal (GIST), las cuales expresan una mutación kit activa. En la
patogénesis de SMD/SMP, SHE/LEC y de DFSP se han implicado la activación constitutiva del receptor
del PDGF o la proteina Abl tirosina quinasa como consecuencia de la fusión a diferentes proteinas o la
producción constitutiva del PDGF. Imatinib inhibe la señal y la proliferación de células generada por una
actividad no regulada del PDGFR y la actividad quinasa del Abl.

Ensayos clínicos en leucemia mieloide crónica
La efectividad de Glivec se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y
supervivencia libre de progresión. Excepto en LMC en fase crónica, de diagnóstico reciente, no existen
ensayos controlados que demuestren el beneficio clínico, tales como mejora de los síntomas relacionados
con la enfermedad o el aumento de la supervivencia.

Tres grandes ensayos fase II, internacionales, abiertos, no controlados se llevaron a cabo en pacientes con
LMC cromosoma Filadelfia positivo (Ph +), en fase avanzada de la enfermedad, crisis blástica o fase
acelerada, otras leucemias Ph + o con LMC en fase crónica en los que había fallado la terapia con
interferón-alfa (IFN). Se ha realizado un gran ensayo internacional, abierto, multicéntrico, aleatorizado,
fase III en pacientes con LMC Ph+ de diagnóstico reciente. Además, se han tratado niños en dos ensayos
fase I y un ensayo fase II.

En todos los ensayos clínicos el 38­40% de los pacientes eran 60 años y el 10­12% de los pacientes
eran 70 años.

Fase crónica, diagnóstico reciente: Este ensayo fase III en pacientes adultos comparó el tratamiento con
Glivec como agente único frente a una combinación de interferón-alfa (IFN) junto con citarabina (Ara-C).
Los pacientes que mostraron una ausencia de respuesta (ausencia de respuesta hematológica completa
(RHC) a los 6 meses, aumento de recuento de leucocitos, ausencia de respuesta citogenética mayor (RCM)

15
a los 24 meses), pérdida de respuesta (pérdida de RHC o RCM) o intolerancia grave al tratamiento
pudieron cruzar al brazo de tratamiento alternativo. En el brazo de Glivec, los pacientes fueron tratados
con 400 mg al día. En el brazo de IFN, los pacientes fueron tratados con una dosis diana de IFN de
5 MUI/m2/día subcutánea en combinación con Ara-C 20 mg/m2/día subcutánea durante 10 días/mes.

Se aleatorizaron un total de 1.106 pacientes, 553 en cada brazo. Las características basales estaban bien
equilibradas entre los dos brazos. La mediana de edad fue de 51 años (rango 18­70 años), con un 21,9%
de los pacientes 60 años de edad. Hubo un 59% de hombres y un 41% de mujeres; los pacientes eran en
un 89,9% caucasianos y en un 4,7% negros. Cinco años después de la inclusión del último paciente, la
mediana de duración del tratamiento de primera línea fue de 60 y 8 meses en los brazos de Glivec e IFN,
respectivamente. La mediana de duración del tratamiento con Glivec como segunda línea fue de 45 meses.
En total, en pacientes en tratamiento con Glivec en primera linea, la dosis diaria media administrada fue
de 389 ± 71 mg. El objetivo de eficacia primario del estudio es la supervivencia sin progresión. Se definió
progresión como cualquiera de los acontecimientos siguientes: progresión a fase acelerada o crisis
blástica, muerte, pérdida de RHC o RCM, o en pacientes que no alcanzaron un RHC un aumento de
leucocitos a pesar de un manejo terapéutico apropiado. Los principales objetivos secundarios son una
respuesta citogenética mayor, una respuesta hematológica, una respuesta molecular (evaluación de la
enfermedad residual mínima) el tiempo hasta fase acelerada o crisis blástica y la supervivencia. Los datos
de respuesta se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Respuesta en el ensayo en LMC de diagnóstico reciente (datos a 60 meses)

Glivec IFN+Ara-C
(Mejores tasas de respuesta)
Respuesta hematológica
Tasa RHC n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)*
[95% IC] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]

Respuesta citogenética
Respuesta mayor n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)*
[95% IC] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]
RC completa n (%) 454 (82,1%)* 64 (11,6%)*
RC parcial n (%) 36 (6,5%) 65 (11,8%)

Respuesta molecular
Respuesta mayor a 12 meses (%) 40%* 2%*
Respuesta mayor a 24 meses (%) 54% NA**
* p<0,001, Test exacto de Fischer ** datos insuficientes, sólo dos pacientes con muestras disponibles Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas deben confirmarse tras 4 semanas): Leucocitos < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocitos+metamielocitos < 5% en sangre, sin blastos ni promielocitos en sangre, basófilos < 20%, sin afectación extramedular Criterios de respuesta citogenéticos: completo (0% Ph+ metafases), parcial (1­35%), menor (36­ 65%) o mínimo (66­95%). Una respuesta mayor (0­35%) combina respuestas parciales y completas. Criterio de respuesta molecular mayor: en sangre periférica una reducción 3 logaritmos en la cantidad de tránscritos BCR-ABL (medidos por PCR transcriptasa inversa cuantitativa a tiempo real) respecto al basal estandarizado.

Se estimaron las tasas de respuesta hematológica, respuesta citogenética mayor y respuesta citogenética
completa en el tratamiento de primera línea utilizando la aproximación de Kaplan-Meier, para lo cual se
censuraron las faltas de respuesta en la fecha del último examen. Utilizando esta aproximación, las tasas
de respuesta acumulada estimadas para el tratamiento de primera línea con Glivec mejoraron de 12 meses
de tratamiento a 60 meses de tratamiento del siguiente modo: RHC de 96,4% a 98,4% y RCC de 69,5% a
86,7%, respectivamente.

Tras 5 años de seguimiento, se observaron 86 (15,6%) acontecimientos de progresión en el brazo de
Glivec: en 35 (6,3%) supuso una progresión a fase acelerada/crisis blástica, en 28 (5,1%) pérdida de
RCM, en 14 (2,5%) pérdida de RHC o aumento de leucocitos, y 9 (1,6%) muertes no relacionadas con la
LMC. Por otro lado, se observaron 155 (28,0%) acontecimientos en el brazo de IFN+Ara-C, de los cuales
128 aparecieron durante el tratamiento de primera línea con IFN+Ara-C.

La tasa estimada de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica a los 60 meses fue
significativamente superior en el brazo de Glivec en comparación con el brazo de IFN (92,9% frente a
86,2%, p<0,001). La tasa anual de progresión a fase acelerada o crisis blástica disminuyó con el tiempo de tratamiento y fue inferior al 1% anual en el cuarto y quinto año. La tasa estimada de supervivencia sin la enfermedad a los 60 meses fue del 83,2% en el brazo de Glivec y del 64,1% en el brazo control (p<0,001). La tasas anuales de progresión de cualquier tipo para Glivec también disminuyeron con el tiempo.

Un total de 57 (10,3%) y 73 (13,2%) pacientes murieron en los grupos de Glivec y de IFN+Ara-C,
respectivamente. A los 60 meses, la supervivencia global estimada es de 89,4% (86, 92) frente a 85,6%
(82, 89) en los grupos aleatorizados a Glivec y a IFN+Ara-C, respectivamente (p=0,049, test de log-rank).
Esta variable principal de «tiempo hasta el acontecimiento» está afectado de forma importante por la alta
tasa de cruce de tratamiento de IFN+Ara-C a Glivec. El efecto del tratamiento con Glivec sobre la
supervivencia en la fase crónica, en LMC de diagnóstico reciente ha sido más estudiada en un análisis
retrospectivo de los datos de Glivec mencionados anteriormente con los datos primarios de otro estudio
Fase III utilizando IFN+Ara-C (n=325) en una pauta idéntica. En este análisis retrospectivo, se demostró
la superioridad de Glivec sobre IFN+Ara-C en la supervivencia global (p<0,001); a los 42 meses, habían muerto 47 pacientes (8,5%) con Glivec y 63 pacientes (19,4%) con IFN+Ara-C.

El grado de respuesta citogenética y respuesta molecular tuvo un efecto claro sobre los resultados a largo
plazo en pacientes con Glivec. Mientras un 97% estimado de pacientes (93%) con RCC (RCP) a los
12 meses no mostraban progresión a fase acelerada/crisis blástica a los 60 meses, sólo un 81% de
pacientes sin RCM a los 12 meses estaban libres de progresión a LMC avanzada a los 60 meses (p<0,001 global, p=0,20 entre RCC y RCP). Para pacientes con RCC y reducción en los tránscritos Bcr-Abl de al menos 3 logaritmos a 12 meses, la probabilidad de permanecer libre de progresión a la fase acelerada/crisis blástica fue de 100% a los 60 meses.En base a un análisis a 18 meses se hallaron unos resultados similares.

En este estudio, se permitió la escalada de dosis de 400 mg diarios a 600 mg diarios, y entonces de 600 mg
diarios a 800 mg diarios. Después de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes experimentaron una pérdida
confirmada (en 4 semanas) de su respuesta citogenética. De estos 11 pacientes, 4 pacientes aumentaron la
dosis hasta 800 mg diarios, 2 de los cuales obtuvieron de nuevo una respuesta citogenética (1 parcial y
1 completa, esta última también consiguió una respuesta molecular), mientras que de los 7 pacientes que
no aumentaron la dosis, sólo uno obtuvo de nuevo una respuesta citogenética completa. El porcentaje de
algunas reacciones adversas fue superior en los 40 pacientes en los cuales la dosis se aumentó a 800 mg
diarios comparado a la población de pacientes antes del aumento de dosis (n=551). Las reacciones
adversas más frecuentes incluyeron hemorragias gastrointestinales, conjuntivitis y aumento de
transaminasas o bilirrubina. Se notificaron otras reacciones adversas con una frecuencia menor o igual.

Fase crónica, fallo del Interferón: 532 pacientes adultos fueron tratados con una dosis inicial de 400 mg.
Los pacientes fueron distribuidos en tres categorías principales: fallo hematológico (29%), fallo
citogenético (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido tratamiento previo
con IFN durante una mediana de 14 meses a dosis de 25 x 106 UI/semana y todos estaban en una fase
crónica tardía, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico de 32 meses. La variable principal de
eficacia del estudio fue la tasa de respuesta citogenética mayor (respuesta completa más parcial, 0­35%
metafases Ph + en médula ósea).

17
En este estudio el 65% de los pacientes alcanzaron una respuesta citogenética mayor que fue completa en
el 53% (confirmado en el 43%) de los pacientes (Tabla 4). En el 95% de los pacientes se consiguió una
respuesta hematológica completa.

Fase acelerada: se incluyeron 235 pacientes adultos con la enfermedad en fase acelerada. Los primeros
77 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, se rectificó posteriormente el protocolo para permitir
una mayor dosificación y los restantes 158 pacientes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada como respuesta
hematológica completa, no evidencia de leucemia (es decir, aclaramiento blástico desde médula ósea y
sangre, pero sin una recuperación total de sangre periférica como en una respuesta completa) o retorno a la
fase crónica de la LMC. Se consiguió una respuesta hematológica confirmada en el 71,5% de los pacientes
(Tabla 4). De forma importante, el 27,7% de los pacientes también consiguieron una respuesta
citogenética mayor, que fue completa en el 20,4% (confirmado en el 16%) de los pacientes. Para los
pacientes tratados con 600 mg, la estimación actual para la mediana de la incidencia de supervivencia libre
de progresión y la supervivencia global fueron 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis mieloide blástica: se incluyeron 260 pacientes con crisis mieloide blástica. 95 (37%) habían
recibido anteriormente quimioterapia para el tratamiento tanto de la fase acelerada como la crisis blástica
(«pacientes pretratados») mientras 165 (63%) no («pacientes no tratados»). Los primeros 37 pacientes
iniciaron el tratamiento con 400 mg, se rectificó posteriormente el protocolo para permitir una mayor
dosificación y los restantes 223 pacientes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada tanto como respuesta
hematológica completa, no evidencia de leucemia o vuelta a la fase crónica de la LMC utilizando el
mismo criterio que para el estudio en fase acelerada. En este estudio, el 31% de los pacientes alcanzaron
una respuesta hematológica (36% de los pacientes no tratados previamente y 22% de los pacientes
previamente tratados). La tasa de respuesta también fue superior en los pacientes tratados con 600 mg
(33%) en comparación con los pacientes tratados con 400 mg (16%, p=0,0220). La mediana estimada de
supervivencia de los pacientes no tratados previamente y los tratados fue de 7,7 y 4,7 meses,
respectivamente.

Crisis linfoide blástica: se incluyeron un número limitado de pacientes en los estudios de fase I (n=10). La
tasa de respuesta hematológica fue del 70% con una duración de 2­3 meses.

Tabla 4 Respuesta en los ensayos LMC en adultos

Estudio 0110 Estudio 0109 Estudio 0102
Respuesta hematológica1 95% (92,3­96,3) 71% (65,3­77,2) 31% (25,2­36,8)
Respuesta hematológica completa 95% 42% 8%
(RHC)
Sin evidencia de leucemia (NEL) No aplicable 12% 5%
Retorno a la fase crónica (RFC) No aplicable 17% 18%
Respuesta citogenética mayor2 65% (61,2­69,5) 28% (22,0­33,9) 15% (11,2­20,4)
Completa 53% 20% 7%
(Confirmada3) [95% IC] (43%) [38,6­47,2] (16%) [11,3­21,0] (2%) [0,6­4,4]
Parcial 12% 7% 8%

18
1
Criterio de respuesta hematológica (todas las respuestas confirmadas tras 4 semanas):
RHC: Estudio 0110 [Recuento de leucocitos < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocitos+metamielocitos en sangre < 5%, sin blastos ni promielocitos en sangre, basófilos < 20%, sin implicación extramedular] y los estudios 0102 y 0109 [RAN 1,5 x 109/l, plaquetas 100 x 109/l, sin blastos en sangre, blastos en la médula ósea < 5% y sin enfermedad extramedular] NEL: Mismo criterio que para RHC pero RAN 1 x 109/l y plaquetas 20 x 109/l (solo 0102 y 0109) RFC: < 15% de blastos en médula ósea y sangre periférica, < 30% blastos + promielocitos en médula ósea y sangre periférica, < 20% basófilos en sangre periférica, sin enfermedad extramedular aparte del bazo e hígado (solo para 0102 y 0109). MO = médula ósea, SP = sangre periférica 2 Criterio de respuesta citogenética: Una respuesta mayor combina ambas, la respuesta completa y la parcial: completa (0% de metafases Ph +), parcial (1­35%) 3 Respuesta citogenética completa confirmada mediante una segunda evaluación citogenética de la médula ósea realizada al menos un mes después del estudio inicial de la médula ósea.

Pacientes pediátricos: Un total de 26 pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad con LMC en fase
crónica (n=11) o LMC en crisis blástica o leucemias agudas Ph+ (n=15) participaron en un ensayo de
fase I de escalada de dosis. Se trataba de una población de pacientes fuertemente pretratados, ya que el
46% había recibido TMO previo y el 73% una poliquimioterapia previa. Se trató a los pacientes con dosis
de Glivec de 260 mg/m2/día (n=5), 340 mg/m2/día (n=9), 440 mg/m2/día (n=7) y 570 mg/m2/día (n=5). De
los 9 pacientes con LMC en fase crónica y datos citogenéticos disponibles, 4 (44%) y 3 (33%) alcanzaron
una respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, para una tasa de RCM del 77%.

Un total de 51 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica, no tratada y de diagnóstico reciente
participaron en un ensayo de fase II de un único brazo, multicéntrico y abierto. Los pacientes fueron
tratados con Glivec a dosis de 340 mg/m2/día, sin interrupciones en ausencia de toxicidad limitada por la
dosis. El tratamiento con Glivec induce una respuesta rápida en los pacientes pediátricos con LMC de
diagnóstico reciente con una RHC del 78% después de 8 semanas de tratamiento. La alta proporción de
RHC se acompañada del desarrollo de una respuesta citogenética completa (RCC) del 65%, que es
comparable a los resultados observados en adultos. Además, se observó una respuesta citogenética parcial
(RCP) del 16% para una RCM del 81%. La mayoría de pacientes que alcanzaron una RCC desarrollaron
la RCC entre los meses 3 y 10 con una mediana de tiempo hasta la respuesta basada en la estimación de
Kaplan-Meier de 5,6 meses.

Ensayos clínicos en LLA Ph+
LLA Ph+ de diagnóstico reciente: En un ensayo controlado (ADE10) de imatinib frente a quimioterapia
de inducción en 55 pacientes de diagnóstico reciente de 55 ó más años de edad, imatinib utilizado como
agente único indujo una tasa de respuesta hematológica completa significativamente mayor que la
quimioterapia (96,3% frente a 50%; p=0,0001). Cuando se administró tratamiento de rescate con imatinib
a pacientes que no respondieron o con respuesta baja a la quimioterapia, se observó que 9 (81,8%) de
11 pacientes alcanzaron una respuesta hematológica completa. Este efecto clínico se asoció con una
reducción mayor en los tránscritos bcr-abl en los pacientes tratados con imatinib que en el brazo de
quimioterapia después de 2 semanas de tratamiento (p=0,02). Todos los pacientes recibieron imatinib y
quimioterapia de consolidación (ver Tabla 5) tras la inducción y los niveles de tránscritos bcr-abl fueron
idénticos en los dos brazos a las 8 semanas. Tal como se esperaba en base al diseño del estudio, no se
observó diferencia en la duración de la remisión, en la supervivencia libre de enfermedad o en la
supervivencia global, aunque los pacientes con respuesta molecular completa y manteniendo una
enfermedad mínima residual mostraron un mejor resultado en términos de duración en la remisión
(p=0,01) y supervivencia libre de enfermedad (p=0,02).

Los resultados observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph+ de diagnóstico reciente en
cuatro ensayos clínicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) son consistentes con los
resultados descritos anteriormente. Imatinib en combinación con quimioterapia de inducción (ver Tabla 5)
mostró una tasa de respuesta hematológica completa del 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y una tasa
de respuesta citogenética mayor del 90% (19 de 21 pacientes evaluables). La tasa de respuesta molecular
completa fue del 48% (49 de 102 pacientes evaluables). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la
supervivencia global (SG) excedieron constantemente 1 año y fueron superiores al control histórico (DFS
p<0,001; OS p<0,0001) en dos estudios (AJP01 and AUS01).

Tabla 5 Régimen de quimioterapia usado en combinación con imatinib

Estudio ADE10
Prefase
Inducción a la remisión
Terapia de consolidación
I, III, V
Terapia de consolidación
II, IV
Estudio AAU02
Terapia de inducción
(LLA Ph+ de novo)
Consolidación (LLA
Ph+ de novo ) días 3-5; MTX 15 mg intratecal, día 1; metilprednisolona 40 mg
Estudio ADE04
Prefase
Terapia de inducción I
Terapia de inducción II
Terapia de consolidación
Estudio AJP01
Terapia de inducción
Terapia de consolidación Ciclo de quimioterapia alternando altas dosis de quimioterapia con MTX
Mantenimiento
Estudio AUS01
Terapia de inducción-

20
consolidación
Mantenimiento VCR 2 mg i.v. mensualmente durante 13 meses; prednisolona 200 mg
Todos los regimenes de tratamiento incluyen la administración de esteroides para la profilaxis de
SNC.
Ara-C: citosina arabinósido; CP: ciclofosfamida; DEX: dexametasona; MTX: metotrexato; 6-MP: 6-
mercaptopurina; VM26: tenipósido; VCR: vincristina; IDA: idarubicina; i.v.: intravenoso

LLA Ph+ en recaída/refractaria: Cuando se utilizó imatinib como agente único en pacientes con LLA
Ph+ en recaída/refractaria se observó en los 53 de los 411 pacientes evaluables para la respuesta, una tasa
de respuesta hematológica del 30% (9% completa) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 23%. (A
destacar, de los 411 pacientes, 353 se trataron en un programa de acceso ampliado sin recogida de datos
de respuesta primarios). La mediana de tiempo a la progresión en la población general de los
411 pacientes con LLA Ph+ en recaída/refractaria varió de 2,6 a 3,1 meses, y la mediana de supervivencia
global en los 401 pacientes evaluables varió de 4,9 a 9 meses. Los datos fueron similares cuando se re-
analizaron para incluir sólo aquellos pacientes de 55 ó más años de edad.

Ensayos clínicos en SMD/SMP
La experiencia con Glivec en esta indicación es muy limitada y está basada en tasas de respuesta
hematológica y citogenética. No existen ensayos clínicos controlados que demuestren un beneficio clínico
o un aumento de la supervivencia. Se llevó a cabo un ensayo abierto, multicéntrico fase II (estudio B2225)
para evaluar Glivec en diversas poblaciones de pacientes que sufrían enfermedades con riesgo vital
asociadas con proteinas tirosina quinasa Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluyó a 7 pacientes con
SMD/SMP que fueron tratados con 400 mg de Glivec diarios. Tres pacientes presentaron una respuesta
hematológica completa (RHC) y un paciente experimentó una respuesta hematológica parcial (RHP). En
el momento del análisis original, tres de los cuatro pacientes con reordenamientos del gen PDGFR
detectados, desarrollaron una respuesta hematológica (2 RHC y 1 RHP). La eda