GONAL-F 150UI 10 INYECTABLES
Informaci贸n completa del medicamento:
Datos generales del medicamento
| Principio activo: | FOLITROPINA ALFA |
| C贸digo Nacional: | 677278 |
| C贸digo Registro: | 95001012 |
| Nombre de presentaci贸n: | GONAL-F 150UI 10 INYECTABLES |
| Laboratorio: | SERONO EUROPE LTD |
| Fecha de autorizaci贸n: | 1997-03-01 |
| Estado: | Anulado |
| Fecha de estado: | 2004-05-31 |
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Prospecto del medicamento
Toda la información del medicamento:
NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICI脫N CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMAC脡UTICA | DATOS CL脥NICOS | PROPIEDADES FARMACOL脫GICAS | DATOS FARMAC脡UTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACI脫N DE COMERCIALIZACI脫N | N脷MERO(S) DE LA AUTORIZACI脫N DE COMERCIALIZACI脫N | FECHA DE LA AUTORIZACI脫N/RENOVACI脫N DE LA AUTORIZACI脫N | FECHA DE LA REVISI脫N DEL TEXTO |
ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTER脥STICAS DEL PRODUCTO
1. DENOMINACI脫N DEL MEDICAMENTO
GONAL-f 75 UI polvo y disolvente para soluci贸n inyectable.
2. COMPOSICI脫N CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Una ampolla contiene 75 UI de folitropina alfa, hormona foliculoestimulante humana recombinante
(FSH). La soluci贸n reconstituida contiene 75 UI/ml. La folitropina alfa se produce en c茅lulas de ovario
de h谩mster chino (CHO), modificadas por ingenier铆a gen茅tica.
Excipientes: 30 mg de sacarosa, 1,11 mg de fosfato dis贸dico dihidrato, 0,45 mg de fosfato monos贸dico
monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver secci贸n 6.1.
3. FORMA FARMAC脡UTICA
Polvo y disolvente para soluci贸n inyectable.
Aspecto del polvo: pastilla liofilizada blanca.
Aspecto del disolvente: soluci贸n l铆mpida, incolora.
El pH de la soluci贸n reconstituida es 6,5 – 7,5.
4. DATOS CL脥NICOS
4.1 Indicaciones terap茅uticas
路 Anovulaci贸n (incluyendo la enfermedad del ovario poliqu铆stico, PCOD) en mujeres que no han
respondido al tratamiento con citrato de clomifeno.
路 Estimulaci贸n del desarrollo folicular m煤ltiple en mujeres sometidas a superovulaci贸n para
practicar t茅cnicas de reproducci贸n asistida (ART), tales como la fertilizaci贸n in vitro (FIV),
transferencia intratub谩rica de gametos (GIFT) y transferencia intratub谩rica de zigotos (ZIFT).
路 GONAL-f, asociado a un preparado de hormona luteinizante (LH), se recomienda para la
estimulaci贸n del desarrollo folicular en mujeres con d茅ficit severo de LH y FSH. En los ensayos
cl铆nicos, estas pacientes se definieron por un nivel s茅rico de LH end贸gena de <1,2 UI/l.
路 GONAL-f est谩 indicado para estimular la espermatog茅nesis en varones con hipogonadismo
hipogonadotropo cong茅nito o adquirido, admininistrado de forma concomitante con
gonadotropina cori贸nica humana (hCG).
4.2 Posolog铆a y forma de administraci贸n
El tratamiento con GONAL-f debe iniciarse bajo la supervisi贸n de un m茅dico con experiencia en el
tratamiento de los problemas de la fertilidad.
GONAL-f se administra por v铆a subcut谩nea. El polvo debe reconstituirse inmediatamente antes de su
uso, con el disolvente suministrado. Para evitar la inyecci贸n de grandes vol煤menes pueden disolverse
hasta 3 envases de producto en 1 ml de disolvente.
Las recomendaciones posol贸gicas para GONAL-f son las mismas que se utilizan para la FSH urinaria.
La evaluaci贸n cl铆nica de GONAL-f indica que sus dosis diarias, pautas de administraci贸n y
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procedimientos para monitorizar el tratamiento no deben ser distintos de los que se utilizan
actualmente para los preparados de FSH urinaria. No obstante, cuando se utilizaron dichas dosis en un
estudio cl铆nico comparativo entre GONAL-f y la FSH urinaria, GONAL-f fue m谩s eficaz que la FSH
urinaria, en cuanto a que se requiri贸 una dosis total menor y un periodo de tratamiento m谩s corto para
lograr unas condiciones pre-ovulatorias. Se aconseja adherirse a las dosis de partida recomendadas,
que se indican a continuaci贸n.
Mujeres con anovulaci贸n (incluyendo la PCOD):
El objetivo del tratamiento con GONAL-f es desarrollar un 煤nico fol铆culo de Graaf maduro a partir del
cual se liberar谩 el 贸vulo tras la administraci贸n de hCG.
GONAL-f puede administrarse mediante un ciclo de inyecciones diarias. En pacientes que menstr煤an
el tratamiento deber铆a comenzar dentro de los primeros 7 d铆as del ciclo menstrual.
El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tama帽o
folicular determinado por ecograf铆a y/o la secreci贸n de estr贸genos. Una pauta com煤nmente utilizada
comienza con 75-150 UI de FSH diarias y se incrementa en 37,5 UI 贸 75 UI, a intervalos de 7 d铆as o,
preferentemente, 14 d铆as, si fuera necesario, para obtener una respuesta adecuada, pero no excesiva.
La dosis m谩xima diaria no suele ser superior a 225 UI de FSH. Si una paciente no responde
adecuadamente despu茅s de 4 semanas de tratamiento, ese ciclo debe interrumpirse y la paciente deber谩
reiniciar el tratamiento con una dosis inicial m谩s alta que la del ciclo cancelado.
Cuando se obtiene una respuesta 贸ptima, debe administrarse una inyecci贸n 煤nica de 5000 UI, hasta
10.000 UI de hCG, 24-48 horas despu茅s de la 煤ltima inyecci贸n de GONAL-f. Se recomienda a la
paciente que realice el coito el mismo d铆a de la administraci贸n de hCG, as铆 como al d铆a siguiente.
Alternativamente, puede practicarse inseminaci贸n intrauterina (IIU).
Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG (ver la
secci贸n 4.4). El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis m谩s baja que la del
ciclo previo.
Mujeres sometidas a estimulaci贸n ov谩rica para el desarrollo folicular m煤ltiple previo a la fertilizaci贸n
in vitro u otras t茅cnicas de reproducci贸n asistida:
Una pauta frecuente de tratamiento para inducir superovulaci贸n consiste en la administraci贸n de 150-
225 UI de GONAL-f por d铆a, comenzando el d铆a 2 贸 3 del ciclo. El tratamiento debe continuar hasta
que se alcance un desarrollo folicular adecuado (seg煤n los niveles s茅ricos de estr贸genos y/o la
ecograf铆a); las dosis deben ajustarse en funci贸n de la respuesta de la paciente, sin que se rebasen
habitualmente las 450 UI diarias. En general, se alcanza un desarrollo folicular adecuado como media
antes del d茅cimo d铆a de tratamiento (entre 5 y 20 d铆as).
Al cabo de 24-48 horas de la 煤ltima inyecci贸n de GONAL-f, debe administrarse una dosis 煤nica de
hCG (hasta 10.000 UI), para inducir la maduraci贸n folicular final.
En la actualidad, se realiza frecuentemente un bloqueo hipofisario con un an谩logo de la hormona
liberadora de gonadotropinas (GnRH), para suprimir el pico end贸geno de LH y controlar su secreci贸n
t贸nica. En un protocolo habitual, la administraci贸n de GONAL-f se inicia aproximadamente 2
semanas despu茅s de iniciar el tratamiento con el an谩logo, continuando ambos tratamientos hasta lograr
un desarrollo folicular adecuado. Por ejemplo, tras 2 semanas de tratamiento con el an谩logo, se
administran 150-225 UI de GONAL-f durante los primeros 7 d铆as y, a continuaci贸n, se ajusta la dosis
seg煤n la respuesta ov谩rica.
La experiencia global con t茅cnicas de FIV indica que, en general, la tasa de 茅xitos del tratamiento
permanece estable durante los primeros cuatro intentos, disminuyendo posteriormente de forma
gradual.
Mujeres con anovulaci贸n debida a un d茅ficit severo de LH y FSH
En mujeres con d茅ficit de LH y FSH (hipogonadismo hipogonadotropo), el objetivo del tratamiento
con GONAL-f asociado a lutropina alfa es desarrollar un 煤nico fol铆culo de Graaf maduro, a partir del
cual se liberar谩 el ovocito tras la administraci贸n de gonadotropina cori贸nica humana (hCG). GONAL-f
debe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con lutropina alfa. Puesto que
estas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreci贸n end贸gena de estr贸genos, el tratamiento
puede comenzar en cualquier momento.
El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tama帽o
folicular determinado por ecograf铆a y la respuesta estrog茅nica. Una pauta recomendada comienza con
75 UI de lutropina alfa por d铆a y 75-150 UI de FSH.
Si se considera apropriado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el ajuste de dosis deber铆a
realizarse a intervalos de 7-14 d铆as y preferentemente con incrementos de 37,5-75 UI. Puede ser
aceptable prolongar la duraci贸n de la estimulaci贸n en un ciclo determinado hasta 5 semanas.
Cuando se obtiene una respuesta 贸ptima, debe administrarse una inyecci贸n 煤nica de 5000 UI a 10.000
UI de hCG, 24-48 horas despu茅s de la 煤ltima inyecci贸n de GONAL-f y lutropina alfa. Se recomienda
a la paciente que realice el coito el mismo d铆a de la administraci贸n de hCG, as铆 como al d铆a siguiente.
De forma alternativa, se puede realizar inseminaci贸n intrauterina (IIU).
Puede considerarse la necesidad de apoyo de fase l煤tea, ya que la falta de sustancias con actividad
luteotropa (LH/hCG) despu茅s de la ovulaci贸n puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo l煤teo.
Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG. El
tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis de FSH m谩s baja que la del ciclo
previo.
Varones con hipogonadismo hipogonadotropo
GONAL-f debe administrarse a dosis de 150 UI tres veces por semana, concomitantemente con hCG,
durante un m铆nimo de 4 meses. Si despu茅s de este periodo el paciente no ha respondido, puede
continuarse el tratamiento combinado; la experiencia cl铆nica actual indica que puede requerirse un
tratamiento de al menos 18 meses para lograr la espermatog茅nesis.
4.3 Contraindicaciones
GONAL-f no debe utilizarse en caso de:
路 hipersensibilidad al principio activo folitropina alfa, a la FSH o a cualquiera de los excipientes
路 tumores del hipot谩lamo o de la hip贸fisis
y en mujeres:
路 aumento del tama帽o de los ovarios o quistes no debidos a enfermedad del ovario poliqu铆stico
路 hemorragias ginecol贸gicas de etiolog铆a desconocida
路 carcinoma ov谩rico, uterino o mamario.
GONAL-f no debe utilizarse cuando no puede obtenerse una respuesta eficaz, en casos tales como:
En mujeres:
路 fallo ov谩rico primario
路 malformaciones de los 贸rganos sexuales incompatibles con el embarazo
路 tumores fibroides del 煤tero incompatibles con el embarazo.
En varones:
路 Fallo testicular primario.
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4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
GONAL-f es una gonadotropina potente capaz de causar reacciones adversas leves o graves, y s贸lo
debe utilizarse por m茅dicos que est茅n muy familiarizados con los problemas de la infertilidad y su
tratamiento.
El tratamiento con gonadotropinas requiere una cierta dedicaci贸n de tiempo por parte de los m茅dicos y
profesionales sanitarios, adem谩s de disponer de las instalaciones de monitorizaci贸n apropiadas. En
mujeres, el uso seguro y eficaz de GONAL-f requiere monitorizar la respuesta ov谩rica mediante
ecograf铆as, solas o preferentemente combinadas con la determinaci贸n de los niveles s茅ricos de
estradiol, de manera regular. Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a la
administraci贸n de FSH entre unas pacientes y otras, con una respuesta escasa a la FSH en algunas
pacientes. Tanto en varones como en mujeres, se deber铆a utilizar la m铆nima dosis efectiva para lograr
el objetivo del tratamiento.
La autoadministraci贸n de GONAL-f s贸lo debe realizarse por pacientes adecuadamente motivados y
entrenados para ello, con acceso al consejo de un profesional.
La primera inyecci贸n de GONAL-f debe administrarse bajo supervisi贸n m茅dica directa.
Los pacientes con porfiria o con historia familiar de porfiria deben controlarse estrechamente durante
el tratamiento con GONAL-f. El deterioro de dicha enfermedad o su aparici贸n por primera vez puede
requerir la interrupci贸n del tratamiento.
GONAL-f contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, est谩 pr谩cticamente 芦libre
de sodio禄.
Tratamiento en mujeres
Antes de iniciar el tratamiento, debe valorarse adecuadamente el tipo de infertilidad de la pareja y la
posible existencia de contraindicaciones para el embarazo. En particular, debe descartarse la presencia
de hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hiperprolactinemia y tumores hipofisarios o
hipotal谩micos, instaurando el tratamiento espec铆fico apropiado.
Las pacientes sometidas a estimulaci贸n del desarrollo folicular, ya sea como tratamiento de la
infertilidad por anovulaci贸n o bien para practicar ART, pueden presentar aumento del tama帽o de los
ovarios o hiperestimulaci贸n. La incidencia de estos eventos puede minimizarse aplicando las dosis y
pautas de administraci贸n de GONAL-f recomendadas y monitorizando cuidadosamente el tratamiento.
Para evaluar correctamente los 铆ndices de desarrollo y maduraci贸n folicular se requiere un m茅dico con
experiencia en la interpretaci贸n de las pruebas correspondientes.
En los ensayos cl铆nicos se ha demostrado un aumento de la sensibilidad ov谩rica a GONAL-f cuando se
administra con lutropina alfa. Si se considera apropiado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el
ajuste de dosis deber铆a realizarse a intervalos de 7-14 d铆as y con incrementos de 37,5-75 UI.
No se ha efectuado una comparaci贸n directa de GONAL-f/LH frente a la gonadotropina menop谩usica
humana (hMG). La comparaci贸n con datos hist贸ricos sugiere que la tasa de ovulaci贸n obtenida con
GONAL-f/LH es similar a la que puede obtenerse con hMG.
S铆ndrome de Hiperestimulaci贸n Ov谩rica (SHO)
El SHO es un cuadro cl铆nico distinto del aumento de tama帽o ov谩rico no complicado. El SHO es un
s铆ndrome que puede manifestarse con grados crecientes de gravedad. Incluye un aumento ov谩rico
marcado, niveles elevados de esteroides sexuales y un aumento de la permeabilidad vascular que
puede dar lugar a un ac煤mulo de l铆quidos en la cavidad peritoneal, pleural y, raramente, peric谩rdica.
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En los casos de SHO grave puede observarse la siguiente sintomatolog铆a: dolor abdominal, distensi贸n
abdominal, aumento importante de los ovarios, aumento de peso, disnea, oliguria y s铆ntomas
gastrointestinales incluyendo n谩useas, v贸mitos y diarrea. La evaluaci贸n cl铆nica puede revelar
hipovolemia, hemoconcentraci贸n, alteraciones del equilibrio electrol铆tico, ascitis, hemoperitoneo,
derrames pleurales, hidrot贸rax, distr茅s respiratorio agudo y fen贸menos tromboemb贸licos. Muy
raramente, el SHO grave puede complicarse con embolia pulmonar, accidente cerebrovascular
isqu茅mico o infarto de miocardio.
La respuesta ov谩rica excesiva al tratamiento con gonadotropinas raramente da lugar a un SHO, a no
ser que se administre hCG para inducir la ovulaci贸n. Por tanto, en caso de hiperestimulaci贸n ov谩rica
es prudente no administrar hCG, advirtiendo a la paciente que no realice el coito o que utilice m茅todos
anticonceptivos de barrera durante al menos 4 d铆as. El SHO puede progresar r谩pidamente (en menos
de 24 horas o en varios d铆as) hasta convertirse en un cuadro cl铆nico grave, por lo que debe seguirse a
las pacientes durante al menos dos semanas tras la administraci贸n de hCG.
Para minimizar el riesgo de SHO o de embarazo m煤ltiple se recomienda practicar ecograf铆as, as铆 como
determinaciones de estradiol. En caso de anovulaci贸n, el riesgo de SHO y de embarazo m煤ltiple
aumenta si existe un nivel s茅rico de estradiol > 900 pg/ml (3300 pmol/l) y m谩s de 3 fol铆culos con un
di谩metro igual o superior a 14 mm. En caso de ART, aumenta el riesgo de SHO con unos niveles
s茅ricos de estradiol > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) y 20 fol铆culos o m谩s con un di谩metro igual o superior
a 12 mm. Si el nivel de estradiol es > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) y si existe un total de 40 fol铆culos o
m谩s, puede ser necesario abstenerse de administrar hCG.
La incidencia del s铆ndrome de hiperestimulaci贸n ov谩rica y de embarazo m煤ltiple puede minimizarse
utilizando la dosis y el esquema posol贸gico de GONAL-f recomendados y monitorizando
cuidadosamente el tratamiento (ver las secciones 4.2 y 4.8 ).
En las t茅cnicas de reproducci贸n asistida, la aspiraci贸n de todos los fol铆culos, antes de la ovulaci贸n,
puede reducir la incidencia de hiperestimulaci贸n.
El SHO puede ser m谩s grave y m谩s prolongado si se produce embarazo. Muy a menudo el SHO se
produce despu茅s de interrumpir el tratamiento hormonal y alcanza su m谩xima intensidad al cabo de
siete a diez d铆as despu茅s del tratamiento. Habitualmente, el SHO se resuelve espont谩neamente al
comenzar la menstruaci贸n.
Si se produce SHO grave, debe interrumpirse el tratamiento con gonadotropinas si es que todav铆a
contin煤a, hospitalizar a la paciente e iniciar el tratamiento espec铆fico del SHO.
La incidencia de este s铆ndrome es mayor en pacientes con enfermedad del ovario poliqu铆stico.
Embarazo m煤ltiple
El embarazo m煤ltiple, especialmente si el n煤mero de fetos es alto, conlleva un mayor riesgo de
complicaciones maternas y perinatales.
En pacientes sometidas a la inducci贸n de la ovulaci贸n con Gonal-f, la incidencia de embarazos
m煤ltiples es m谩s elevada que en el caso de concepci贸n natural. La mayor铆a de embarazos m煤ltiples
son gemelares. Para minimizar el riesgo de embarazo m煤ltiple, se recomienda una monitorizaci贸n
cuidadosa de la respuesta ov谩rica.
El riesgo de embarazos m煤ltiples en pacientes sometidas a ART se relaciona principalmente con el
n煤mero de embriones implantados, con la calidad de los mismos y con la edad de la paciente.
Antes de empezar el tratamiento se debe informar a las pacientes del riesgo potencial de partos
m煤ltiples.
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Fracaso del embarazo
La incidencia de fracaso del embarazo debido a aborto en pacientes sometidas a estimulaci贸n del
desarrollo folicular para inducir la ovulaci贸n o practicar ART es superior a la observada en la
poblaci贸n normal.
Embarazo ect贸pico
Las mujeres con historia de enfermedad tub谩rica presentan riesgo de embarazo ect贸pico, tanto si el
embarazo es por concepci贸n espont谩nea como si se logra mediante tratamientos de fertilidad. Se ha
descrito que la prevalencia del embarazo ect贸pico tras practicar FIV es del 2 % – 5 %, por
comparaci贸n con un 1 % – 1,5 % en la poblaci贸n general.
Neoplasias del aparato reproductor
Se han descrito neoplasias de ovario y de otros 贸rganos del aparato reproductor, tanto benignas como
malignas, en mujeres sometidas a m煤ltiples tratamientos para la infertilidad. Todav铆a no est谩
establecido si el tratamiento con gonadotropinas aumenta o no el riesgo habitual de estos tumores en
mujeres inf茅rtiles.
Malformaciones cong茅nitas
La prevalencia de malformaciones cong茅nitas tras ART puede ser ligeramente superior a la observada
tras la concepci贸n natural. Esto se considera debido a diferencias en las caracter铆sticas de los
progenitores (por ejemplo, la edad de la madre o las caracter铆sticas del semen) y a los embarazos
m煤ltiples.
Fen贸menos tromboemb贸licos
En mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos para presentar problemas
tromboemb贸licos, tales como historia familiar o personal, el tratamiento con gonadotropinas puede
aumentar m谩s dicho riesgo. En estas mujeres, los beneficios de la administraci贸n de gonadotropinas
deben sopesarse frente a los riesgos. No obstante, hay que tener en cuenta que el embarazo por s铆
mismo tambi茅n comporta un aumento del riesgo de fen贸menos tromboemb贸licos.
Tratamiento en varones
Unos niveles elevados de FSH end贸gena indican fallo testicular primario. Dichos pacientes no
responden al tratamiento con GONAL-f/hCG.
Se recomienda practicar espermiogramas 4 a 6 meses despu茅s de iniciar el tratamiento para evaluar la
respuesta al mismo.
4.5 Interacci贸n con con otros medicamentos y otras formas de interacci贸n
La utilizaci贸n concomitante de GONAL-f con otros f谩rmacos utilizados para estimular la ovulaci贸n
(por ejemplo, hCG, citrato de clomifeno) puede potenciar la respuesta folicular, mientras que la
utilizaci贸n concomitante de un agonista de GnRH para provocar desensibilizaci贸n hipofisaria puede
incrementar la dosis de GONAL-f necesaria para lograr una respuesta ov谩rica adecuada. No se han
descrito otras interacciones con medicamentos cl铆nicamente significativas durante el tratamiento con
GONAL-f.
GONAL-f no debe mezclarse con con otros medicamentos en la misma jeringa, excepto con lutropina alfa,
ya que los estudios correspondientes han demostrado que la co-administraci贸n de ambos f谩rmacos no
altera significativamente la actividad, estabilidad, ni las propiedades farmacocin茅ticas o
farmacodin谩micas de los principios activos.
4.6 Embarazo y lactancia
Uso durante el embarazo
No existe ninguna indicaci贸n para utilizar GONAL-f durante el embarazo. No se han descrito riesgos
teratog茅nicos, tras la hiperestimulaci贸n ov谩rica controlada, durante el uso cl铆nico de las
gonadotropinas. En caso de exposici贸n durante el embarazo, los datos cl铆nicos no son suficientes para
excluir un efecto teratog茅nico de la hFSH recombinante. Sin embargo, hasta la fecha no se ha descrito
ning煤n efecto concreto sobre la aparici贸n de malformaciones. No se han observado efectos
teratog茅nicos en los estudios en animales.
Uso durante la lactancia
GONAL-f no est谩 indicado durante la lactancia. Durante la lactancia, la secreci贸n de prolactina puede
comportar un mal pron贸stico para la estimulaci贸n de la ovulaci贸n.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar m谩quinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar m谩quinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.
Tratamiento en mujeres
Trastornos del sistema Muy raras (<1/10.000) Reacciones al茅rgicas sist茅micas
inmunol贸gico
Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes (>1/10) Cefalea
Trastornos vasculares Muy raras (<1/10.000) Tromboembolismo,
Trastornos respiratorios, Muy raras (<1/10.000) Exacerbaci贸n o empeoramiento
tor谩cicos y mediast铆nicos del asma
Trastornos gastrointestinales Frecuentes (>1/100, <1/10) Dolor abdominal y s铆ntomas
Trastornos del aparato Quistes ov谩ricos
reproductor y de la mama
Trastornos generales y Muy frecuentes (>1/10) Reacciones entre leves e
alteraciones en el lugar de intensas en el lugar de inyecci贸n
administraci贸n
Tratamiento en varones
Trastornos de la piel y del tejido Frecuentes (>1/100, <1/10) Acn茅
subcut谩neo
Trastornos del aparato Frecuentes (>1/100, <1/10) Ginecomastia
reproductor y de la mama Varicocele
Trastornos generales y Muy frecuentes (>1/10) Reacciones entre leves e
alteraciones en el lugar de intensas en el lugar de inyecci贸n
administraci贸n
Exploraciones complementarias Frecuentes (>1/100, <1/10) Aumento de peso
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4.9 Sobredosis
Los efectos de una sobredosis de GONAL-f son desconocidos; sin embargo, puede esperarse que se
produzca un s铆ndrome de hiperestimulaci贸n ov谩rica, que se describe m谩s ampliamente en la secci贸n
4.4.
5. PROPIEDADES FARMACOL脫GICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodin谩micas
Grupo Farmacoterap茅utico: gonadotrofinas, c贸digo ATC: G03GA05
GONAL-f es un preparado de hormona foliculoestimulante producida en c茅lulas de ovario de h谩mster
chino (CHO), modificadas por ingenier铆a gen茅tica.
En mujeres, el efecto m谩s importante que se produce tras la administraci贸n parenteral de FSH es el
desarrollo de fol铆culos de Graaf maduros.
En los ensayos cl铆nicos, las pacientes con d茅ficit severo de FSH y LH se definieron por un nivel s茅rico
de LH end贸gena de <1,2 UI/l, medido en un laboratorio central. Sin embargo, debe tenerse en cuenta
que existen variaciones entre las determinaciones de LH realizadas en diferentes laboratorios.
En varones con d茅ficit de FSH, GONAL-f administrado concomitantemente con hCG durante al
menos 4 meses induce la espermatog茅nesis.
5.2 Propiedades farmacocin茅ticas
Tras la administraci贸n intravenosa, GONAL-f se distribuye en el espacio extracelular. La semivida de
distribuci贸n es de unas 2 horas y la semivida de eliminaci贸n, de alrededor de 1 d铆a. En equilibrio
estacionario, el volumen de distribuci贸n es de 10 l y el aclaramiento total, de 0,6 l/h. La octava parte
de la dosis de GONAL-f administrada se excreta en la orina.
Tras la administraci贸n subcut谩nea, la biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 70%. Tras la
administraci贸n de dosis repetidas de GONAL-f, se produce una acumulaci贸n de 3 veces, alcanzando
un equilibrio estacionario en un periodo de 3-4 d铆as. En mujeres con supresi贸n de la secreci贸n
end贸gena de gonadotrofinas, GONAL-f estimula adecuadamente el desarrollo folicular y la
esteroidog茅nesis, a pesar de unos niveles indetectables de LH.
5.3 Datos precl铆nicos sobre seguridad
Los datos en los estudios precl铆nicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seg煤n los
estudios convencionales sobre toxicidad de dosis 煤nica y dosis repetidas y genotoxicidad, adicionales
a los ya descritos en otras secciones de este Resumen de las Caracter铆sticas del Producto.
Se han observado trastornos de la fertilidad en ratas expuestas a dosis farmacol贸gicas de folitropina
alfa (40 UI/kg/d铆a) durante largos per铆odos de tiempo, debido a una disminuci贸n de la fecundidad.
La administraci贸n de dosis altas (5 UI/kg/d铆a) de folitropina alfa produjo un descenso en el n煤mero
de fetos viables, aunque no tuvo efectos terat贸genos, as铆 como distocia similar a la observada con
hMG urinaria. Sin embargo, puesto que GONAL-f no est谩 indicado en el embarazo, estos datos tienen
escasa relevancia cl铆nica.
6. DATOS FARMAC脡UTICOS
6.1 Lista de excipientes
Polvo:
Sacarosa
Fosfato monos贸dico monohidrato
Fosfato dis贸dico dihidrato
脕cido fosf贸rico, concentrado
Hidr贸xido s贸dico
Disolvente:
Agua para inyecci贸n
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto los mencionados en la secci贸n 6.6.
6.3 Per铆odo de validez
2 a帽os.
Para uso 煤nico e inmediato tras la primera apertura y reconstituci贸n.
6.4 Precauciones especiales de conservaci贸n
No conservar a temperatura superior a 25潞 C.
Conservar en el embalaje original.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
El polvo se envasa en ampollas de vidrio neutro, incoloro (tipo I) de 3 ml. El disolvente se envasa en
ampollas de vidrio neutro incoloro, de tipo I, de 3 ml.
El producto se presenta en cajas que contienen 1, 5 贸 10 ampollas, con el n煤mero correspondiente de
ampollas de disolvente. Posible comercializaci贸n solamente de algunos tama帽os de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminaci贸n
Para uso 煤nico.
GONAL-f debe reconstituirse con el disolvente antes de su utilizaci贸n.
GONAL-f puede reconstituirse conjuntamente con lutropina alfa y co-administrarse en una misma
inyecci贸n. En este caso, la lutropina alfa debe reconstituirse primero y luego utilizarse para
reconstituir el polvo de GONAL-f.
La soluci贸n reconstituida no debe administrarse si contiene part铆culas o no es l铆mpida.
La eliminaci贸n de los productos no utilizados o de los envases se establecer谩 de acuerdo con las
exigencias locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACI脫N DE COMERCIALIZACI脫N
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall
London E14 9TP
Reino Unido
8. N脷MERO DE AUTORIZACI脫N DE COMERCIALIZACI脫N
EU/1/95/001/001
EU/1/95/001/003
EU/1/95/001/004
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACI脫N/RENOVACI脫N DE LA
AUTORIZACI脫N
Fecha de la primera autorizaci贸n: 20 de Octubre de 1995.
Fecha de la 煤ltima renovaci贸n: 19 de Octubre de 2005.
10. FECHA DE LA REVISI脫N DEL TEXTO
1. DENOMINACI脫N DEL MEDICAMENTO
GONAL-f 150 UI polvo y disolvente para soluci贸n inyectable.
2. COMPOSICI脫N CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Una ampolla contiene 150 UI de folitropina alfa, hormona foliculoestimulante humana recombinante
(FSH). La soluci贸n reconstituida contiene 150 UI/ml. La folitropina alfa se produce en c茅lulas de
ovario de h谩mster chino (CHO), modificadas por ingenier铆a gen茅tica.
Excipientes: 30 mg de sacarosa, 1,11 mg de fosfato dis贸dico dihidrato, 0,45 mg de fosfato monos贸dico
monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver secci贸n 6.1.
3. FORMA FARMAC脡UTICA
Polvo y disolvente para soluci贸n inyectable.
Aspecto del polvo: pastilla liofilizada blanca.
Aspecto del disolvente: soluci贸n l铆mpida, incolora.
El pH de la soluci贸n reconstituida es 6,5 颅 7,5.
4. DATOS CL脥NICOS
4.1 Indicaciones terap茅uticas
路 Anovulaci贸n (incluyendo la enfermedad del ovario poliqu铆stico, PCOD) en mujeres que no han
respondido al tratamiento con citrato de clomifeno.
路 Estimulaci贸n del desarrollo folicular m煤ltiple en mujeres sometidas a superovulaci贸n para
practicar t茅cnicas de reproducci贸n asistida (ART), tales como la fertilizaci贸n in vitro (FIV),
transferencia intratub谩rica de gametos (GIFT) y transferencia intratub谩rica de zigotos (ZIFT).
路 GONAL-f, asociado a un preparado de hormona luteinizante (LH), se recomienda para la
estimulaci贸n del desarrollo folicular en mujeres con d茅ficit severo de LH y FSH. En los ensayos
cl铆nicos, estas pacientes se definieron por un nivel s茅rico de LH end贸gena de <1,2 UI/l.
路 GONAL-f est谩 indicado para estimular la espermatog茅nesis en varones con hipogonadismo
hipogonadotropo cong茅nito o adquirido, admininistrado de forma concomitante con
gonadotropina cori贸nica humana (hCG).
4.2 Posolog铆a y forma de administraci贸n
El tratamiento con GONAL-f debe iniciarse bajo la supervisi贸n de un m茅dico con experiencia en el
tratamiento de los problemas de la fertilidad.
GONAL-f se administra por v铆a subcut谩nea. El polvo debe reconstituirse inmediatamente antes de su
uso, con el disolvente suministrado. Para evitar la inyecci贸n de grandes vol煤menes pueden disolverse
hasta 3 envases de producto en 1 ml de disolvente.
Las recomendaciones posol贸gicas para GONAL-f son las mismas que se utilizan para la FSH urinaria.
La evaluaci贸n cl铆nica de GONAL-f indica que sus dosis diarias, pautas de administraci贸n y
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procedimientos para monitorizar el tratamiento no deben ser distintos de los que se utilizan
actualmente para los preparados de FSH urinaria. No obstante, cuando se utilizaron dichas dosis en un
estudio cl铆nico comparativo entre GONAL-f y la FSH urinaria, GONAL-f fue m谩s eficaz que la FSH
urinaria, en cuanto a que se requiri贸 una dosis total menor y un periodo de tratamiento m谩s corto para
lograr unas condiciones pre-ovulatorias. Se aconseja adherirse a las dosis de partida recomendadas,
que se indican a continuaci贸n.
Mujeres con anovulaci贸n (incluyendo la PCOD):
El objetivo del tratamiento con GONAL-f es desarrollar un 煤nico fol铆culo de Graaf maduro a partir del
cual se liberar谩 el 贸vulo tras la administraci贸n de hCG.
GONAL-f puede administrarse mediante un ciclo de inyecciones diarias. En pacientes que menstr煤an
el tratamiento deber铆a comenzar dentro de los primeros 7 d铆as del ciclo menstrual.
El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tama帽o
folicular determinado por ecograf铆a y/o la secreci贸n de estr贸genos. Una pauta com煤nmente utilizada
comienza con 75-150 UI de FSH diarias y se incrementa en 37,5 UI 贸 75 UI, a intervalos de 7 d铆as o,
preferentemente, 14 d铆as, si fuera necesario, para obtener una respuesta adecuada, pero no excesiva.
La dosis m谩xima diaria no suele ser superior a 225 UI de FSH. Si una paciente no responde
adecuadamente despu茅s de 4 semanas de tratamiento, ese ciclo debe interrumpirse y la paciente deber谩
reiniciar el tratamiento con una dosis inicial m谩s alta que la del ciclo cancelado.
Cuando se obtiene una respuesta 贸ptima, debe administrarse una inyecci贸n 煤nica de 5000 UI, hasta
10.000 UI de hCG, 24-48 horas despu茅s de la 煤ltima inyecci贸n de GONAL-f. Se recomienda a la
paciente que realice el coito el mismo d铆a de la administraci贸n de hCG, as铆 como al d铆a siguiente.
Alternativamente, puede practicarse inseminaci贸n intrauterina (IIU).
Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG (ver la
secci贸n 4.4). El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis m谩s baja que la del
ciclo previo.
Mujeres sometidas a estimulaci贸n ov谩rica para el desarrollo folicular m煤ltiple previo a la fertilizaci贸n
in vitro u otras t茅cnicas de reproducci贸n asistida:
Una pauta frecuente de tratamiento para inducir superovulaci贸n consiste en la administraci贸n de 150-
225 UI de GONAL-f por d铆a, comenzando el d铆a 2 贸 3 del ciclo. El tratamiento debe continuar hasta
que se alcance un desarrollo folicular adecuado (seg煤n los niveles s茅ricos de estr贸genos y/o la
ecograf铆a); las dosis deben ajustarse en funci贸n de la respuesta de la paciente, sin que se rebasen
habitualmente las 450 UI diarias. En general, se alcanza un desarrollo folicular adecuado como media
antes del d茅cimo d铆a de tratamiento (entre 5 y 20 d铆as).
Al cabo de 24-48 horas de la 煤ltima inyecci贸n de GONAL-f, debe administrarse una dosis 煤nica de
hCG (hasta 10.000 UI), para inducir la maduraci贸n folicular final.
En la actualidad, se realiza frecuentemente un bloqueo hipofisario con un an谩logo de la hormona
liberadora de gonadotropinas (GnRH), para suprimir el pico end贸geno de LH y controlar su secreci贸n
t贸nica. En un protocolo habitual, la administraci贸n de GONAL-f se inicia aproximadamente 2
semanas despu茅s de iniciar el tratamiento con el an谩logo, continuando ambos tratamientos hasta lograr
un desarrollo folicular adecuado. Por ejemplo, tras 2 semanas de tratamiento con el an谩logo, se
administran 150-225 UI de GONAL-f durante los primeros 7 d铆as y, a continuaci贸n, se ajusta la dosis
seg煤n la respuesta ov谩rica.
La experiencia global con t茅cnicas de FIV indica que, en general, la tasa de 茅xitos del tratamiento
permanece estable durante los primeros cuatro intentos, disminuyendo posteriormente de forma
gradual.
Mujeres con anovulaci贸n debida a un d茅ficit severo de LH y FSH
En mujeres con d茅ficit de LH y FSH (hipogonadismo hipogonadotropo), el objetivo del tratamiento
con GONAL-f asociado a lutropina alfa es desarrollar un 煤nico fol铆culo de Graaf maduro, a partir del
cual se liberar谩 el ovocito tras la administraci贸n de gonadotropina cori贸nica humana (hCG). GONAL-f
debe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con lutropina alfa. Puesto que
estas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreci贸n end贸gena de estr贸genos, el tratamiento
puede comenzar en cualquier momento.
El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tama帽o
folicular determinado por ecograf铆a y la respuesta estrog茅nica. Una pauta recomendada comienza con
75 UI de lutropina alfa por d铆a y 75-150 UI de FSH.
Si se considera apropriado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el ajuste de dosis deber铆a
realizarse a intervalos de 7-14 d铆as y preferentemente con incrementos de 37,5-75 UI. Puede ser
aceptable prolongar la duraci贸n de la estimulaci贸n en un ciclo determinado hasta 5 semanas.
Cuando se obtiene una respuesta 贸ptima, debe administrarse una inyecci贸n 煤nica de 5000 UI a 10.000
UI de hCG, 24-48 horas despu茅s de la 煤ltima inyecci贸n de GONAL-f y lutropina alfa. Se recomienda
a la paciente que realice el coito el mismo d铆a de la administraci贸n de hCG, as铆 como al d铆a siguiente.
De forma alternativa, se puede realizar inseminaci贸n intrauterina (IIU).
Puede considerarse la necesidad de apoyo de fase l煤tea, ya que la falta de sustancias con actividad
luteotropa (LH/hCG) despu茅s de la ovulaci贸n puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo l煤teo.
Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG. El
tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis de FSH m谩s baja que la del ciclo
previo.
Varones con hipogonadismo hipogonadotropo
GONAL-f debe administrarse a dosis de 150 UI tres veces por semana, concomitantemente con hCG,
durante un m铆nimo de 4 meses. Si despu茅s de este periodo el paciente no ha respondido, puede
continuarse el tratamiento combinado; la experiencia cl铆nica actual indica que puede requerirse un
tratamiento de al menos 18 meses para lograr la espermatog茅nesis.
4.3 Contraindicaciones
GONAL-f no debe utilizarse en caso de:
路 hipersensibilidad al principio activo folitropina alfa, a la FSH o a cualquiera de los excipientes
路 tumores del hipot谩lamo o de la hip贸fisis
y en mujeres:
路 aumento del tama帽o de los ovarios o quistes no debidos a enfermedad del ovario poliqu铆stico
路 hemorragias ginecol贸gicas de etiolog铆a desconocida
路 carcinoma ov谩rico, uterino o mamario.
GONAL-f no debe utilizarse cuando no puede obtenerse una respuesta eficaz, en casos tales como:
En mujeres:
路 fallo ov谩rico primario
路 malformaciones de los 贸rganos sexuales incompatibles con el embarazo
路 tumores fibroides del 煤tero incompatibles con el embarazo.
En varones:
路 Fallo testicular primario.
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4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
GONAL-f es una gonadotropina potente capaz de causar reacciones adversas leves o graves, y s贸lo
debe utilizarse por m茅dicos que est茅n muy familiarizados con los problemas de la infertilidad y su
tratamiento.
El tratamiento con gonadotropinas requiere una cierta dedicaci贸n de tiempo por parte de los m茅dicos y
profesionales sanitarios, adem谩s de disponer de las instalaciones de monitorizaci贸n apropiadas. En
mujeres, el uso seguro y eficaz de GONAL-f requiere monitorizar la respuesta ov谩rica mediante
ecograf铆as, solas o preferentemente combinadas con la determinaci贸n de los niveles s茅ricos de
estradiol, de manera regular. Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a la
administraci贸n de FSH entre unas pacientes y otras, con una respuesta escasa a la FSH en algunas
pacientes. Tanto en varones como en mujeres, se deber铆a utilizar la m铆nima dosis efectiva para lograr
el objetivo del tratamiento.
La autoadministraci贸n de GONAL-f s贸lo debe realizarse por pacientes adecuadamente motivados y
entrenados para ello, con acceso al consejo de un profesional.
La primera inyecci贸n de GONAL-f debe administrarse bajo supervisi贸n m茅dica directa.
Los pacientes con porfiria o con historia familiar de porfiria deben controlarse estrechamente durante
el tratamiento con GONAL-f. El deterioro de dicha enfermedad o su aparici贸n por primera vez puede
requerir la interrupci贸n del tratamiento.
GONAL-f contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, est谩 pr谩cticamente 芦libre
de sodio禄.
Tratamiento en mujeres
Antes de iniciar el tratamiento, debe valorarse adecuadamente el tipo de infertilidad de la pareja y la
posible existencia de contraindicaciones para el embarazo. En particular, debe descartarse la presencia
de hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hiperprolactinemia y tumores hipofisarios o
hipotal谩micos, instaurando el tratamiento espec铆fico apropiado.
Las pacientes sometidas a estimulaci贸n del desarrollo folicular, ya sea como tratamiento de la
infertilidad por anovulaci贸n o bien para practicar ART, pueden presentar aumento del tama帽o de los
ovarios o hiperestimulaci贸n. La incidencia de estos eventos puede minimizarse aplicando las dosis y
pautas de administraci贸n de GONAL-f recomendadas y monitorizando cuidadosamente el tratamiento.
Para evaluar correctamente los 铆ndices de desarrollo y maduraci贸n folicular se requiere un m茅dico con
experiencia en la interpretaci贸n de las pruebas correspondientes.
En los ensayos cl铆nicos se ha demostrado un aumento de la sensibilidad ov谩rica a GONAL-f cuando se
administra con lutropina alfa. Si se considera apropiado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el
ajuste de dosis deber铆a realizarse a intervalos de 7-14 d铆as y con incrementos de 37,5-75 UI.
No se ha efectuado una comparaci贸n directa de GONAL-f/LH frente a la gonadotropina menop谩usica
humana (hMG). La comparaci贸n con datos hist贸ricos sugiere que la tasa de ovulaci贸n obtenida con
GONAL-f/LH es similar a la que puede obtenerse con hMG.
S铆ndrome de Hiperestimulaci贸n Ov谩rica (SHO)
El SHO es un cuadro cl铆nico distinto del aumento de tama帽o ov谩rico no complicado. El SHO es un
s铆ndrome que puede manifestarse con grados crecientes de gravedad. Incluye un aumento ov谩rico
marcado, niveles elevados de esteroides sexuales y un aumento de la permeabilidad vascular que
puede dar lugar a un ac煤mulo de l铆quidos en la cavidad peritoneal, pleural y, raramente, peric谩rdica.
En los casos de SHO grave puede observarse la siguiente sintomatolog铆a: dolor abdominal, distensi贸n
abdominal, aumento importante de los ovarios, aumento de peso, disnea, oliguria y s铆ntomas
gastrointestinales incluyendo n谩useas, v贸mitos y diarrea. La evaluaci贸n cl铆nica puede revelar
hipovolemia, hemoconcentraci贸n, alteraciones del equilibrio electrol铆tico, ascitis, hemoperitoneo,
derrames pleurales, hidrot贸rax, distr茅s respiratorio agudo y fen贸menos tromboemb贸licos. Muy
raramente, el SHO grave puede complicarse con embolia pulmonar, accidente cerebrovascular
isqu茅mico o infarto de miocardio.
La respuesta ov谩rica excesiva al tratamiento con gonadotropinas raramente da lugar a un SHO, a no
ser que se administre hCG para inducir la ovulaci贸n. Por tanto, en caso de hiperestimulaci贸n ov谩rica
es prudente no administrar hCG, advirtiendo a la paciente que no realice el coito o que utilice m茅todos
anticonceptivos de barrera durante al menos 4 d铆as. El SHO puede progresar r谩pidamente (en menos
de 24 horas o en varios d铆as) hasta convertirse en un cuadro cl铆nico grave, por lo que debe seguirse a
las pacientes durante al menos dos semanas tras la administraci贸n de hCG.
Para minimizar el riesgo de SHO o de embarazo m煤ltiple se recomienda practicar ecograf铆as, as铆 como
determinaciones de estradiol. En caso de anovulaci贸n, el riesgo de SHO y de embarazo m煤ltiple
aumenta si existe un nivel s茅rico de estradiol > 900 pg/ml (3300 pmol/l) y m谩s de 3 fol铆culos con un
di谩metro igual o superior a 14 mm. En caso de ART, aumenta el riesgo de SHO con unos niveles
s茅ricos de estradiol > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) y 20 fol铆culos o m谩s con un di谩metro igual o superior
a 12 mm. Si el nivel de estradiol es > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) y si existe un total de 40 fol铆culos o
m谩s, puede ser necesario abstenerse de administrar hCG.
La incidencia del s铆ndrome de hiperestimulaci贸n ov谩rica y de embarazo m煤ltiple puede minimizarse
utilizando la dosis y el esquema posol贸gico de GONAL-f recomendados y monitorizando
cuidadosamente el tratamiento (ver las secciones 4.2 y 4.8 .
En las t茅cnicas de reproducci贸n asistida, la aspiraci贸n de todos los fol铆culos, antes de la ovulaci贸n,
puede reducir la incidencia de hiperestimulaci贸n.
El SHO puede ser m谩s grave y m谩s prolongado si se produce embarazo. Muy a menudo el SHO se
produce despu茅s de interrumpir el tratamiento hormonal y alcanza su m谩xima intensidad al cabo de
siete a diez d铆as despu茅s del tratamiento. Habitualmente, el SHO se resuelve espont谩neamente al
comenzar la menstruaci贸n.
Si se produce SHO grave, debe interrumpirse el tratamiento con gonadotropinas si es que todav铆a
contin煤a, hospitalizar a la paciente e iniciar el tratamiento espec铆fico del SHO.
La incidencia de este s铆ndrome es mayor en pacientes con enfermedad del ovario poliqu铆stico.
Embarazo m煤ltiple
El embarazo m煤ltiple, especialmente si el n煤mero de fetos es alto, conlleva un mayor riesgo de
complicaciones maternas y perinatales.
En pacientes sometidas a la inducci贸n de la ovulaci贸n con Gonal-f, la incidencia de embarazos
m煤ltiples es m谩s elevada que en el caso de concepci贸n natural. La mayor铆a de embarazos m煤ltiples
son gemelares. Para minimizar el riesgo de embarazo m煤ltiple, se recomienda una monitorizaci贸n
cuidadosa de la respuesta ov谩rica.
El riesgo de embarazos m煤ltiples en pacientes sometidas a ART se relaciona principalmente con el
n煤mero de embriones implantados, con la calidad de los mismos y con la edad de la paciente.
Antes de empezar el tratamiento se debe informar a las pacientes del riesgo potencial de partos
m煤ltiples.
Fracaso del embarazo
La incidencia de fracaso del embarazo debido a aborto en pacientes sometidas a estimulaci贸n del
desarrollo folicular para inducir la ovulaci贸n o practicar ART es superior a la observada en la
poblaci贸n normal.
Embarazo ect贸pico
Las mujeres con historia de enfermedad tub谩rica presentan riesgo de embarazo ect贸pico, tanto si el
embarazo es por concepci贸n espont谩nea como si se logra mediante tratamientos de fertilidad. Se ha
descrito que la prevalencia del embarazo ect贸pico tras practicar FIV es del 2 % – 5 %, por
comparaci贸n con un 1 % – 1,5 % en la poblaci贸n general.
Neoplasias del aparato reproductor
Se han descrito neoplasias de ovario y de otros 贸rganos del aparato reproductor, tanto benignas como
malignas, en mujeres sometidas a m煤ltiples tratamientos para la infertilidad. Todav铆a no est谩
establecido si el tratamiento con gonadotropinas aumenta o no el riesgo habitual de estos tumores en
mujeres inf茅rtiles.
Malformaciones cong茅nitas
La prevalencia de malformaciones cong茅nitas tras ART puede ser ligeramente superior a la observada
tras la concepci贸n natural. Esto se considera debido a diferencias en las caracter铆sticas de los
progenitores (por ejemplo, la edad de la madre o las caracter铆sticas del semen) y a los embarazos
m煤ltiples.
Fen贸menos tromboemb贸licos
En mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos para presentar problemas
tromboemb贸licos, tales como historia familiar o personal, el tratamiento con gonadotropinas puede
aumentar m谩s dicho riesgo. En estas mujeres, los beneficios de la administraci贸n de gonadotropinas
deben sopesarse frente a los riesgos. No obstante, hay que tener en cuenta que el embarazo por s铆
mismo tambi茅n comporta un aumento del riesgo de fen贸menos tromboemb贸licos.
Tratamiento en varones
Unos niveles elevados de FSH end贸gena indican fallo testicular primario. Dichos pacientes no
responden al tratamiento con GONAL-f/hCG.
Se recomienda practicar espermiogramas 4 a 6 meses despu茅s de iniciar el tratamiento para evaluar la
respuesta al mismo.
4.5 Interacci贸n con con otros medicamentos y otras formas de interacci贸n
La utilizaci贸n concomitante de GONAL-f con otros f谩rmacos utilizados para estimular la ovulaci贸n
(por ejemplo, hCG, citrato de clomifeno) puede potenciar la respuesta folicular, mientras que la
utilizaci贸n concomitante de un agonista de GnRH para provocar desensibilizaci贸n hipofisaria puede
incrementar la dosis de GONAL-f necesaria para lograr una respuesta ov谩rica adecuada. No se han
descrito otras interacciones con medicamentos cl铆nicamente significativas durante el tratamiento con
GONAL-f.
GONAL-f no debe mezclarse con con otros medicamentos en la misma jeringa, excepto con lutropina alfa,
ya que los estudios correspondientes han demostrado que la co-administraci贸n de ambos f谩rmacos no
altera significativamente la actividad, estabilidad, ni las propiedades farmacocin茅ticas o
farmacodin谩micas de los principios activos.
4.6 Embarazo y lactancia
Uso durante el embarazo
No existe ninguna indicaci贸n para utilizar GONAL-f durante el embarazo. No se han descrito riesgos
teratog茅nicos, tras la hiperestimulaci贸n ov谩rica controlada, durante el uso cl铆nico de las
gonadotropinas. En caso de exposici贸n durante el embarazo, los datos cl铆nicos no son suficientes para
excluir un efecto teratog茅nico de la hFSH recombinante. Sin embargo, hasta la fecha no se ha descrito
ning煤n efecto concreto sobre la aparici贸n de malformaciones. No se han observado efectos
teratog茅nicos en los estudios en animales.
Uso durante la lactancia
GONAL-f no est谩 indicado durante la lactancia. Durante la lactancia, la secreci贸n de prolactina puede
comportar un mal pron贸stico para la estimulaci贸n de la ovulaci贸n.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar m谩quinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar m谩quinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.
Tratamiento en mujeres
Trastornos del sistema Muy raras (<1/10.000) Reacciones al茅rgicas sist茅micas
inmunol贸gico
Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes (>1/10) Cefalea
Trastornos vasculares Muy raras (<1/10.000) Tromboembolismo,
Trastornos respiratorios, Muy raras (<1/10.000) Exacerbaci贸n o empeoramiento
tor谩cicos y mediast铆nicos del asma
Trastornos gastrointestinales Frecuentes (>1/100, <1/10) Dolor abdominal y s铆ntomas
Trastornos del aparato Quistes ov谩ricos
reproductor y de la mama
Trastornos generales y Muy frecuentes (>1/10) Reacciones entre leves e
alteraciones en el lugar de intensas en el lugar de inyecci贸n
administraci贸n
Tratamiento en varones
Trastornos de la piel y del tejido Frecuentes (>1/100, <1/10) Acn茅
subcut谩neo
Trastornos del aparato Frecuentes (>1/100, <1/10) Ginecomastia
reproductor y de la mama Varicocele
Trastornos generales y Muy frecuentes (>1/10) Reacciones entre leves e
alteraciones en el lugar de intensas en el lugar de inyecci贸n
administraci贸n
Exploraciones complementarias Frecuentes (>1/100, <1/10) Aumento de peso
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4.9 Sobredosis
Los efectos de una sobredosis de GONAL-f son desconocidos; sin embargo, puede esperarse que se
produzca un s铆ndrome de hiperestimulaci贸n ov谩rica, que se describe m谩s ampliamente en la secci贸n
4.4.
5. PROPIEDADES FARMACOL脫GICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodin谩micas
Grupo Farmacoterap茅utico: gonadotrofinas, c贸digo ATC: G03GA05
GONAL-f es un preparado de hormona foliculoestimulante producida en c茅lulas de ovario de h谩mster
chino (CHO), modificadas por ingenier铆a gen茅tica.
En mujeres, el efecto m谩s importante que se produce tras la administraci贸n parenteral de FSH es el
desarrollo de fol铆culos de Graaf maduros.
En los ensayos cl铆nicos, las pacientes con d茅ficit severo de FSH y LH se definieron por un nivel s茅rico
de LH end贸gena de <1,2 UI/l, medido en un laboratorio central. Sin embargo, debe tenerse en cuenta
que existen variaciones entre las determinaciones de LH realizadas en diferentes laboratorios.
En varones con d茅ficit de FSH, GONAL-f administrado concomitantemente con hCG durante al
menos 4 meses induce la espermatog茅nesis.
5.2 Propiedades farmacocin茅ticas
Tras la administraci贸n intravenosa, GONAL-f se distribuye en el espacio extracelular. La semivida de
distribuci贸n es de unas 2 horas y la semivida de eliminaci贸n, de alrededor de 1 d铆a. En equilibrio
estacionario, el volumen de distribuci贸n es de 10 l y el aclaramiento total, de 0,6 l/h. La octava parte
de la dosis de GONAL-f administrada se excreta en la orina.
Tras la administraci贸n subcut谩nea, la biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 70%. Tras la
administraci贸n de dosis repetidas de GONAL-f, se produce una acumulaci贸n de 3 veces, alcanzando
un equilibrio estacionario en un periodo de 3-4 d铆as. En mujeres con supresi贸n de la secreci贸n
end贸gena de gonadotrofinas, GONAL-f estimula adecuadamente el desarrollo folicular y la
esteroidog茅nesis, a pesar de unos niveles indetectables de LH.
5.3 Datos precl铆nicos sobre seguridad
Los datos en los estudios precl铆nicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos seg煤n los
estudios convencionales sobre toxicidad de dosis 煤nica y dosis repetidas y genotoxicidad, adicionales
a los ya descritos en otras secciones de este Resumen de las Caracter铆sticas del Producto.
Se han observado trastornos de la fertilidad en ratas expuestas a dosis farmacol贸gicas de folitropina
alfa (40 UI/kg/d铆a) durante largos per铆odos de tiempo, debido a una disminuci贸n de la fecundidad.
La administraci贸n de dosis altas (5 UI/kg/d铆a) de folitropina alfa produjo un descenso en el n煤mero
de fetos viables, aunque no tuvo efectos terat贸genos, as铆 como distocia similar a la observada con
hMG urinaria. Sin embargo, puesto que GONAL-f no est谩 indicado en el embarazo, estos datos tienen
escasa relevancia cl铆nica.
6. DATOS FARMAC脡UTICOS
6.1 Lista de excipientes
Polvo:
Sacarosa
Fosfato monos贸dico monohidrato
Fosfato dis贸dico dihidrato
脕cido fosf贸rico, concentrado
Hidr贸xido s贸dico
Disolvente:
Agua para inyecci贸n
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto los mencionados en la secci贸n 6.6.
6.3 Per铆odo de validez
2 a帽os.
Para uso 煤nico e inmediato tras la primera apertura y reconstituci贸n.
6.4 Precauciones especiales de conservaci贸n
No conservar a temperatura superior a 25潞 C.
Conservar en el embalaje original.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
El polvo se envasa en ampollas de vidrio neutro, incoloro (tipo I) de 3 ml. El disolvente se envasa en
ampollas de vidrio neutro incoloro, de tipo I, de 3 ml.
El producto se presenta en cajas que contienen 1 贸 10 ampollas, con el n煤mero correspondiente de
ampollas de disolvente. Posible comercializaci贸n solamente de algunos tama帽os de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminaci贸n
Para uso 煤nico.
GONAL-f debe reconstituirse con el disolvente antes de su utilizaci贸n.
GONAL-f puede reconstituirse conjuntamente con lutropina alfa y co-administrarse en una misma
inyecci贸n. En este caso, la lutropina alfa debe reconstituirse primero y luego utilizarse para
reconstituir el polvo de GONAL-f.
La soluci贸n reconstituida no debe administrarse si contiene part铆culas o no es l铆mpida.
La eliminaci贸n de los productos no utilizados o de los envases se establecer谩 de acuerdo con las
exigencias locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACI脫N DE COMERCIALIZACI脫N
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall
London E14 9TP
Reino Unido
8. N脷MERO DE AUTORIZACI脫N DE COMERCIALIZACI脫N
EU/1/95/001/009
EU/1/95/001/012
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACI脫N/RENOVACI脫N DE LA
AUTORIZACI脫N
Fecha de la primera autorizaci贸n: 20 de Octubre de 1995.
Fecha de la 煤ltima renovaci贸n: 19 de Octubre de 2005.
10. FECHA DE LA REVISI脫N DEL TEXTO
1. DENOMINACI脫N DEL MEDICAMENTO
GONAL-f 75 UI (5,5 microgramos) polvo y disolvente para soluci贸n inyectable.
2. COMPOSICI脫N CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un vial contiene 6 microgramos de folitropina alfa, hormona foliculoestimulante humana
recombinante (FSH), para proporcionar 5,5 microgramos, equivalente a 75 UI. La soluci贸n
reconstituida contiene 75 UI/ml. La folitropina alfa se produce en c茅lulas de ovario de h谩mster chino
(CHO), modificadas por ingenier铆a gen茅tica.
Excipientes: 30 mg de sacarosa, 1,11 mg de fosfato dis贸dico dihidrato, 0,45 mg de fosfato
monos贸dico monohidrato, 0,1 mg de metionina, 0,05 mg de polisorbato 20.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver secci贸n 6.1.
3. FORMA FARMAC脡UTICA
Polvo y disolvente para soluci贸n inyectable.
Aspecto del polvo: pastilla liofilizada blanca.
Aspecto del disolvente: soluci贸n l铆mpida, incolora.
El pH de la soluci贸n reconstituida es 6,5 颅 7,5.
4. DATOS CL脥NICOS
4.1 Indicaciones terap茅uticas
路 Anovulaci贸n (incluyendo la enfermedad del ovario poliqu铆stico, PCOD) en mujeres que no han
respondido al tratamiento con citrato de clomifeno.
路 Estimulaci贸n del desarrollo folicular m煤ltiple en mujeres sometidas a superovulaci贸n para
practicar t茅cnicas de reproducci贸n asistida (ART), tales como la fertilizaci贸n in vitro (FIV),
transferencia intratub谩rica de gametos (GIFT) y transferencia intratub谩rica de zigotos (ZIFT).
路 GONAL-f, asociado a un preparado de hormona luteinizante (LH), se recomienda para la
estimulaci贸n del desarrollo folicular en mujeres con d茅ficit severo de LH y FSH. En los ensayos
cl铆nicos, estas pacientes se definieron por un nivel s茅rico de LH end贸gena de <1,2 UI/l.
路 GONAL-f est谩 indicado para estimular la espermatog茅nesis en varones con hipogonadismo
hipogonadotropo cong茅nito o adquirido, admininistrado de forma concomitante con
gonadotropina cori贸nica humana (hCG).
4.2 Posolog铆a y forma de administraci贸n
El tratamiento con GONAL-f debe iniciarse bajo la supervisi贸n de un m茅dico con experiencia en el
tratamiento de los problemas de la fertilidad.
GONAL-f se administra por v铆a subcut谩nea. El polvo debe reconstituirse inmediatamente antes de su
uso, con el disolvente suministrado. Para evitar la inyecci贸n de grandes vol煤menes, pueden disolverse
hasta 3 viales de produto en 1 ml de disolvente.
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Las recomendaciones posol贸gicas para GONAL-f son las mismas que se utilizan para la FSH urinaria.
La evaluaci贸n cl铆nica de GONAL-f indica que sus dosis diarias, pautas de administraci贸n y
procedimientos para monitorizar el tratamiento no deben ser distintos de los que se utilizan
actualmente para los preparados de FSH urinaria. No obstante, cuando se utilizaron dichas dosis en un
estudio cl铆nico comparativo entre GONAL-f y la FSH urinaria, GONAL-f fue m谩s eficaz que la FSH
urinaria, en cuanto a que se requiri贸 una dosis total menor y un periodo de tratamiento m谩s corto para
lograr unas condiciones pre-ovulatorias. Se aconseja adherirse a las dosis de partida recomendadas,
que se indican a continuaci贸n.
Mujeres con anovulaci贸n (incluyendo la PCOD):
El objetivo del tratamiento con GONAL-f es desarrollar un 煤nico fol铆culo de Graaf maduro a partir del
cual se liberar谩 el 贸vulo tras la administraci贸n de hCG.
GONAL-f puede administrarse mediante un ciclo de inyecciones diarias. En pacientes que menstr煤an
el tratamiento deber铆a comenzar dentro de los primeros 7 d铆as del ciclo menstrual.
El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tama帽o
folicular determinado por ecograf铆a y/o la secreci贸n de estr贸genos. Una pauta com煤nmente utilizada
comienza con 75-150 UI de FSH diarias y se incrementa en 37,5 贸 75 UI, a intervalos de 7 d铆as o,
preferentemente, 14 d铆as, si fuera necesario, para obtener una respuesta adecuada, pero no excesiva.
La dosis m谩xima diaria no suele ser superior a 225 UI de FSH. Si una paciente no responde
adecuadamente despu茅s de 4 semanas de tratamiento, ese ciclo debe interrumpirse y la paciente deber谩
reiniciar el tratamiento con una dosis inicial m谩s alta que la del ciclo cancelado.
Cuando se obtiene una respuesta 贸ptima, debe administrarse una inyecci贸n 煤nica de 5000 UI, hasta
10.000 UI de hCG, 24-48 horas despu茅s de la 煤ltima inyecci贸n de GONAL-f. Se recomienda a la
paciente que realice el coito el mismo d铆a de la administraci贸n de hCG, as铆 como al d铆a siguiente.
Alternativamente, puede practicarse inseminaci贸n intrauterina (IIU).
Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG (ver la
secci贸n 4.4). El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis m谩s baja que la del
ciclo previo.
Mujeres sometidas a estimulaci贸n ov谩rica para el desarrollo folicular m煤ltiple previo a la fertilizaci贸n
in vitro u otras t茅cnicas de reproducci贸n asistida:
Una pauta frecuente de tratamiento para inducir superovulaci贸n consiste en la administraci贸n de 150-
225 UI de GONAL-f por d铆a, comenzando el d铆a 2 贸 3 del ciclo. El tratamiento debe continuar hasta
que se alcance un desarrollo folicular adecuado (seg煤n los niveles s茅ricos de estr贸genos y/o la
ecograf铆a); las dosis deben ajustarse en funci贸n de la respuesta de la paciente, sin que se rebasen
habitualmente las 450 UI diarias. En general, se alcanza un desarrollo folicular adecuado como media
antes del d茅cimo d铆a de tratamiento (entre 5 y 20 d铆as).
Al cabo de 24-48 horas de la 煤ltima inyecci贸n de GONAL-f, debe administrarse una dosis 煤nica de
hCG (hasta 10.000 UI), para inducir la maduraci贸n folicular final.
En la actualidad, se realiza frecuentemente un bloqueo hipofisario con un an谩logo de la hormona
liberadora de gonadotropinas (GnRH), para suprimir el pico end贸geno de LH y controlar su secreci贸n
t贸nica. En un protocolo habitual, la administraci贸n de GONAL-f se inicia aproximadamente 2
semanas despu茅s de iniciar el tratamiento con el an谩logo, continuando ambos tratamientos hasta lograr
un desarrollo folicular adecuado. Por ejemplo, tras 2 semanas de tratamiento con el an谩logo, se
administran 150-225 UI de GONAL-f durante los primeros 7 d铆as y, a continuaci贸n, se ajusta la dosis
seg煤n la respuesta ov谩rica.
La experiencia global con t茅cnicas de FIV indica que, en general, la tasa de 茅xitos del tratamiento
permanece estable durante los primeros cuatro intentos, disminuyendo posteriormente de forma
gradual.
Mujeres con anovulaci贸n debida a un d茅ficit severo de LH y FSH
En mujeres con d茅ficit de LH y FSH (hipogonadismo hipogonadotropo), el objetivo del tratamiento
con GONAL-f asociado a lutropina alfa es desarrollar un 煤nico fol铆culo de Graaf maduro, a partir del
cual se liberar谩 el ovocito tras la administraci贸n de gonadotropina cori贸nica humana (hCG). GONAL-f
debe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con lutropina alfa. Puesto que
estas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreci贸n end贸gena de estr贸genos, el tratamiento
puede comenzar en cualquier momento.
El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tama帽o
folicular determinado por ecograf铆a y la respuesta estrog茅nica. Una pauta recomendada comienza con
75 UI de lutropina alfa por d铆a y 75-150 UI de FSH.
Si se considera apropriado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el ajuste de dosis deber铆a
realizarse a intervalos de 7-14 d铆as y preferentemente con incrementos de 37,5-75 UI. Puede ser
aceptable prolongar la duraci贸n de la estimulaci贸n en un ciclo determinado hasta 5 semanas.
Cuando se obtiene una respuesta 贸ptima, debe administrarse una inyecci贸n 煤nica de 5000 UI a 10.000
UI de hCG, 24-48 horas despu茅s de la 煤ltima inyecci贸n de GONAL-f y lutropina alfa. Se recomienda
a la paciente que realice el coito el mismo d铆a de la administraci贸n de hCG, as铆 como al d铆a siguiente.
De forma alternativa, se puede realizar inseminaci贸n intrauterina (IIU).
Puede considerarse la necesidad de apoyo de fase l煤tea, ya que la falta de sustancias con actividad
luteotropa (LH/hCG) despu茅s de la ovulaci贸n puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo l煤teo.
Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG. El
tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis de FSH m谩s baja que la del ciclo
previo.
Varones con hipogonadismo hipogonadotropo
GONAL-f debe administrarse a dosis de 150 UI tres veces por semana, concomitantemente con hCG,
durante un m铆nimo de 4 meses. Si despu茅s de este periodo el paciente no ha respondido, puede
continuarse el tratamiento combinado; la experiencia cl铆nica actual indica que puede requerirse un
tratamiento de al menos 18 meses para lograr la espermatog茅nesis.
4.3 Contraindicaciones
GONAL-f no debe utilizarse en caso de:
路 hipersensibilidad al principio activo folitropina alfa, a la FSH o a cualquiera de los excipientes
路 tumores del hipot谩lamo o de la hip贸fisis
y en mujeres:
路 aumento del tama帽o de los ovarios o quistes no debidos a enfermedad del ovario poliqu铆stico
路 hemorragias ginecol贸gicas de etiolog铆a desconocida
路 carcinoma ov谩rico, uterino o mamario.
GONAL-f no debe utilizarse cuando no puede obtenerse una respuesta eficaz, en casos tales como:
En mujeres:
路 fallo ov谩rico primario
路 malformaciones de los 贸rganos sexuales incompatibles con el embarazo
路 tumores fibroides del 煤tero incompatibles con el embarazo.
En varones:
路 Fallo testicular primario.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
GONAL-f es una gonadotropina potente capaz de causar reacciones adversas leves o graves, y s贸lo
debe utilizarse por m茅dicos que est茅n muy familiarizados con los problemas de la infertilidad y su
tratamiento.
El tratamiento con gonadotropinas requiere una cierta dedicaci贸n de tiempo por parte de los m茅dicos y
profesionales sanitarios, adem谩s de disponer de las instalaciones de monitorizaci贸n apropiadas. En
mujeres, el uso seguro y eficaz de GONAL-f requiere monitorizar la respuesta ov谩rica mediante
ecograf铆as, solas o preferentemente combinadas con la determinaci贸n de los niveles s茅ricos de
estradiol, de manera regular. Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a la
administraci贸n de FSH entre unas pacientes y otras, con una re
Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)
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